Orientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Abstract: Introduction: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease that affects not only joints, but also other organs, such as the heart. Systemic inflammation plays a fundamental role in the development of joint and extraarticular involvement. Thus, there is an increased risk for coronary disease in patients with RA. Direct heart involvement can be triggered by the process of cardiac remodeling, such as hypertrophy and changes in cardiac geometry, which can go years without causing symptoms. Another particular feature of AR and also related to chronic inflammation is the fact that they present a body composition with a phenotype more focused on being overweight, but with the possibility of having reduced muscle mass. Obesity, by itself, already raises the risk for cardiac involvement, however, little is known about the participation of body composition variables and some inflammatory markers in the cardiac remodeling of RA patients. Objectives: To evaluate whether body composition and inflammation variables, evaluated by metalloptreteaases (MMP-2 and MMP-9), are associated with remodeling and cardiac function. Methodology: A total of 71 patients with RA underwent clinical, anthropometric evaluation of the body composition by bioimpedance and dual emission X-ray densitometry, cardiac evaluation by transthoracic echocardiography, evaluation of inflammatory activity by DAS-28 and dosage of metalloprotease activity. Logistic and linear regression were performed to evalua... (Complete abstract click electronic access below) / Resumo: Introdução: A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica que acomete não apenas articulações, mas também outros órgãos, como por exemplo, o coração. A inflamação sistêmica exerce papel fundamental no desenvolvimento do acometimento articular e extra-articular. Dessa forma, existe risco aumentado para doença coronariana em pacientes com AR. É possível acometimento direto do coração desencadeando o processo de remodelação cardíaca, como a hipertrofia e alterações de geometria cardíaca, que podem passar anos sem causar sintomas. Outra característica particular da AR e também relacionada com a inflamação crônica é o fato de apresentarem composição corporal com fenótipo mais voltado para o sobrepeso, mas com a possibilidade de terem massa muscular reduzida. A obesidade, por si, já eleva o risco para acometimento cardíaco, entretanto, pouco se sabe sobre a participação de variáveis da composição corporal e de alguns marcadores inflamatórios na remodelação cardíaca de pacientes com AR. Objetivos: Avaliar se variáveis da composição corporal e inflamação, avaliada por metalopreteaases (MMP-2 e MMP-9), associam-se à remodelação e função cardíaca. Metodologia: Foram estudados 71 pacientes com AR, submetidos a avaliação clínica, antropométrica, da composição corporal por bioimpedância e densitometria de dupla emissão de radiação X, avaliação cardiológica por ecocardiografia transtorácica, avaliação da atividade inflamatória por DAS-28 e dosagem da atividade das metaloprote... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Orientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Resumo: A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica com envolvimento inflamatório sistêmico e que pode levar a manifestações extra-articulares. A AR pode afetar diretamente o miocárdio sem manifestação clínica típica e os mecanismos subjacentes de dano cardíaco permanecem incertos. Portanto, o objetivo deste estudo é avaliar se a concentração de vitamina D, a atividade da doença, o uso de agentes biológicos e a duração da doença estão associados à remodelação cardíaca em pacientes com AR. Avaliamos 93 pacientes com AR, seguidos pelo Serviço de Reumatologia da Faculdade de Medicina de Botucatu, de 2014 a 2016. Foram registrados dados clínicos, incluindo informações demográficas, comorbidades, duração da doença e tipo de tratamento. As concentrações séricas de vitamina D e proteína C reativa (PCR) foram medidas, o índice de atividade da doença (DAS28) foi calculado e o estudo ecocardiográfico transtorácico foi realizado. Os dados foram apresentados em média ± DP ou mediana (P25-P75). A regressão logística uni e multivariada foi realizada para avaliar fatores (concentração de vitamina D, atividade da doença e tipo de tratamento) associados à remodelação cardíaca avaliada por alteração da geometria cardíaca, aumento do espessura relativa da parede, do índice de massa do ventrículo esquerdo, do átrio esquerdo e disfunção diastólica e sistólica. A regressão multivariada foi ajustada por fatores que poderiam potencialmente influenciar a remodelação cardíaca, como hipe... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Doutor

Introdução: O polimorfismo de inserção/deleção de 14 pb no éxon 8 do gene HLA-G é uma variante funcional com propriedades anti-inflamatórias, que tem sido associada a melhores respostas à monoterapia ou ao tratamento combinado com metrotexato (MTX) em pacientes com artrite reumatóide (AR). Objetivo: Determinar se o polimorfismo de 14 pb do gene HLA-G está associado com maior suscetibilidade à doença, com características clínicas e como fator preditivo da resposta à terapia em pacientes portadores de AR tratados com uma estratégia de tratamento intensivo com MTX. Métodos: Uma coorte prospectiva composta de 309 pacientes consecutivos foi estabelecida entre Junho de 2007 e Dezembro de 2009. Controles caucasianos saudáveis da mesma área geográfica e antecedentes étnicos foram selecionados. Um subgrupo de 188 pacientes com AR anteriormente não submetidos a decisões terapêuticas baseadas em escores de atividade da doença e sem critérios de doença em remissão pelo CDAI (>2.8) foram incluídos na análise de resposta clínica ao MTX (baseada em estratégia intensiva) e seguidos por um período de 14 meses (±5.29). Pacientes e controles foram genotipados para o polimorfismo de 14 pb por PCR com primers específicos para o éxon 8 do gene HLA-G. Uma análise multivariada foi realizada para investigar o efeito da homozigose para a deleção no polimorfismo 14bp do HLA-G sobre as mudanças no DAS28. Resultados: Entre os 309 pacientes com AR (média de idade 60.6 ±12.4 anos), não foram observadas diferenças nas freqüências alélicas em relação às características clínicas, incluindo escores de atividade e funcionais. Também não foram observadas diferenças significativas nas freqüências genotípicas e alélicas entre pacientes com AR e controles. Na análise de resposta clínica do subgrupo de 188 pacientes, medianas e médias dos escores de atividade da doença melhoraram ao final do estudo (DAS28: 5.0 vs. 4.2, p<0.001; respectivamente). A média de incremento da dose de MTX comparado ao baseline foi respectivamente 14.7 mg ±4.8 vs. 17.4 mg ± 4.7 (p<0.001). Em análise multivariada, o modelo foi significativamente associado às mudanças no DAS28 (R2ajustado=0.353; p<0.001) ou seja os fatores clínicos incluídos na análise explicaram 35% da variação do DAS28. O modelo apontou os fatores estatisticamente significativos na predição de resposta: valor do DAS28 basal (R2 semi parcial =0.261; p<0.001), gênero (R2 semi parcial = 0.034; p=0.003) e a interação entre a homozigose da deleção para 14 pb e o uso do MTX (R2semi-parcial = 0.017; p=0.031) como fatores preditivos independentes de resposta. Na análise estratificada pela presença de homozigose para a deleção ou outros genótipos, houve uma tendência para maior variação no DAS28 nos pacientes que utilizaram MTX no subgrupo -/-14-bp HLA-G (-1.4±0.3 vs. -0.4±0.5; p=0,071), o que não foi observado entre outros genótipos (-1,1 ±0,2 vs. -1,3 ±0,4; p=0,496). Conclusão: A ocorrência de homozigose para deleção de 14 pb no gene HLA-G foi independentemente associada com melhor resposta ao MTX em uma coorte prospectiva de pacientes com AR. Os achados trazem à luz um promissor marcador genético que precisa ser replicado em coortes independentes maiores. Maior número de estudos são necessários para que se possa identificar perfis genéticos capazes de selecionar individualmente os pacientes mais propensos a respostas ótimas ao MTX. / Background: 14-bp insertion/deletion in exon 8 of the HLA-G gene is a potentially functional polymorphism that has been implicated in the response to MTX monotherapy or combination in rheumatoid arthritis (RA) patients. Objectives: We sought to determine whether the 14-bp insertion/deletion polymorphism in exon 8 of the HLA-G gene is associated with susceptibility to RA, clinical features, or response to MTX therapy. Methods: We determined the HLA-G 14-bp insertion/deletion polymorphism genotypes in a prospective cohort of 309 consecutive RA patients and 294 healthy controls, and looked for associations between genotype and clinical features of RA. Multivariate analyses were performed to investigate the effect of homozygosity for the -14/-14 bp genotype on changes in DAS28 in response to MTX therapy in a subgroup of 188 RA patients. Results: Among the 309 RA patients, no correlations were observed between allele or genotype frequencies of the HLA-G gene polymorphism and clinical features, including disease activity scores and functional scores. No significant differences were observed in the genotype and allele frequencies between RA patients and controls. In the subgroup evaluated for clinical response to MTX, we observed a decrease in mean DAS28 over the course of the study. Furthermore, a better response to MTX treatment, measured by adjusted mean of DAS28 change, was observed in those patients with the HLA-G -14/-14-bp genotype, which was not observed among other genotypes. Conclusion: Homozygosity for the 14 bp deletion polymorphism within exon 8 of the HLA-G gene was associated with a better response to MTX in a prospective cohort of patients with RA. This is a promising genetic marker for predicting response to MTX therapy in RA.

O peptídeo liberador da gastrina (GRP) é o homologo mamífero da bombesina (BN). Ambos GRP e seus receptores têm sido encontrados na sinóvia de pacientes com artríte reumatoide. O receptor do peptídeo liberador da gastrina (GRPR) pode ser considerado como um alvo terapêutico para doenças inflamatórias. RC-3095 é um antagonista do receptor de GRP. Este estudo avaliou os efeitos anti-inflamatórios do RC-3095, um antagonista específico do receptor do peptídeo liberador da gastrina, em dois modelos experimentais de artrite: induzida por colágeno do tipo II e induzida por adjuvante (CIA e AIA, respectivamente) e os mecanismos envolvidos. O RC-3095 foi administrado aos camundongos com CIA ou com AIA provocado por albumina bovina metilada (mBSA), diariamente. A incidência e severidade da doença foram avalidos por escore clínico e achados histológicos. A imunohistoquímica para o receptor do peptídeo liberador da gastrina (GRPR) na CIA. Migração de neutrófilos, determinação de glicosaminoglicanos (GAGs) e ensaio de linfoproliferação usando MTT em AIA. As citocinas: IL-17, IL-1 e TNF sobre os joelhos em AIA e CIA foram avaliados usando o ensaio imunoenzimático (ELISA). Analise da população de células T regulatórias por citometria de fluxo em AIA. Os resultados demonstraram que o RC-3095 reduziu a migração de neutrófilos, a hipernocicepção mecânica e a perda de proteoglicanos nos camundongos com AIA. Estes resultados estão associados com a inibição das citocinas pró-inflamatórias (IL-17, IL-1 e TNF-) e os níveis de proliferação de linfócitos e aumento do número de células T reguladoras (Treg). No modelo da CIA, o RC-3095 apresentou uma redução significativa nos escores da artrite e gravidade da doença, determinada histologicamente. A Inflamação sinovial, hiperplasia sinovial, formação de pannus e alterações erosivas foram drasticamente reduzidas nos camundongos artríticos tratados com RC-3095. Além disso, o RC-3095 demonstrou redução significativa no conteúdo das citocinas próinflamatórias, como IL-17, IL-1 e TNF-, e reduziu a expressão de receptores GRP nos animais doentes. Estes achados sugerem que via GRP tem um papel significativo na artrite crônica, e sua inibição pode ser explorado como uma estratégia terapêutica. / Background: The gastrin-releasing peptide (GRP) is the mammalian homolog of bombesin (BN). Both GRP and their receptors have been found in synovium of patients with rheumatoid arthritis. GRPR may be considered as a therapeutic target for inflammatory diseases. RC-3095 is a GRP receptor antagonist. Objective: To evaluate the anti-inflammatory effects of RC-3095 in two experimental models of arthritis, collagen and antigen-induced arthritis (CIA and AIA, respectively) and the mechanism involved. Methods: RC-3095 was administered daily to mice with CIA or with AIA provoked by methylated bovine serum albumin (mBSA). Disease incidence and severity were assessed by a clinical index and histologic features. Immunohistochemistry for GRPR in CIA. Migration of neutrophils, determination of glycosaminoglycans (GAG's) and Lymphoproliferation assay using MTT in AIA. The cytokines: IL-17, IL-1β, TNF on his knees in AIA and CIA were evaluated using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Analysis of regulatory T cells by flow cytometry in AIA. Results: The RC-3095 reduced neutrophil migration, mechanical hypernociception and the proteoglycan loss in mice with AIA. These findings are associated with the inhibition of proinflammatory cytokines (IL-17, IL-1β and TNF-α) levels and lymphocyte proliferation and increase of T regulatory cell number. In the CIA model, RC-3095 exhibited significant reduction in arthritic scores and the severity of disease determined histologically. Synovial inflammation, synovial hyperplasia, pannus formation and extensive erosive changes were all dramatically reduced in the arthritic mice treated with RC-3095. Furthermore, the mice treated with RC-3095 showed significant reduction in contents of proinflammatory cytokines, such as IL-17, IL-1β and TNF-α. Conclusion: Moreover RC-3095 diminished the GRP receptor expression in arthritic mice. These findings suggest that GRP pathway has a significant role in chronic arthritis, and its inhibition can be explored as a therapeutic strategy.

Introdução: Artrite reumatoide é uma doença inflamatória crônica associada a alterações no metabolismo proteico e energético. Objetivos: Investigar a preferência alimentar durante o desenvolvimento da inflamação crônica em ratas com artrite induzida por colágeno. Métodos: Ratas Wistar fêmeas foram alocadas em dois grupos: controle (CO, n=10) e artrite induzida por colágeno (CIA; n=11) e expostas simultaneamente a quatro diferentes dietas (padrão, hipercalórica, hiperlipidica e hiperproteica). Durante o período experimental foi observado dados clínicos da doença, consumo alimentar, peso corporal e parâmetros bioquímicos, bem como, peso muscular esquelético ao final do experimento. Os testes estatísticos realizados foram ANOVA de duas vias e test-t e nível de significância estabelecido para estes testes foi de 95%. Resultados: Os animais com artrite induzida demostram redução voluntária da ingestão total de alimento, redução do peso corporal e redução da relação sarcossomática quando comparados aos animais controles. Ainda, o grupo artrite aumentou o relativo consumo de dieta hiperproteíca, diminuiu as concentrações séricas de creatinina, triglicerídeos e glicose. Conclusão: Condições inflamatórias crônicas como a artrite reumatoide causam alterações no metabolismo energético e proteíco e estas alterações fisiológicas podem induzir a uma mudança na escolha alimentar. / Background: Rheumatoid arthritis is a chronic inflammatory disease associated with changes in energy and protein metabolism. Objective: To investigate food preferences during the development of chronic inflammation in rats with collagen-induced arthritis (CIA). Methods: Female Wistar rats were separated into two groups, control (CO, n=10) and CIA (n=11), and were simultaneously exposed to four different diets (standard, hypercaloric, hyperlipidic and hyperproteic). During the experimental period was observed clinical evidence of disease, food intake, body weight and biochemical parameters, as well as skeletal muscle weight at the end of the experiment. Statistical tests were two-away ANOVA and t-test and significance level for these tests was 95%. Results: CIA animals demonstrate voluntary reduction in total food intake, reduced body weight and reduced relative muscle weight compared to CO animals. In addition, CIA animals increased relative comsuption of high protein diet, decreased serum concentrations creatinine, triglycerides and glucose. Conclusion: Chronic inflammatory conditions such as rheumatoid arthritis cause changes in protein and energy metabolism, and these physiological alterations may induce a change in food choice.

A artrite reumatoide (AR) é uma doença crônica, inflamatória, sistêmica, com manifestações autoimunes articulares e extra-articulares, como fraqueza e atrofia muscular. Apesar de terem profundo impacto funcional, os mecanismos envolvidos nesses processos em músculo esquelético têm sido pouco estudados. O objetivo desse trabalho foi descrever o envolvimento muscular e vias moleculares em um modelo experimental de artrite e em um modelo de atrofia por desuso. Ratas Wistar, 8-12 semanas foram separadas em três grupos: controle (CO), imobilizado com bota de cobre (IM) e artrite induzida por colágeno bovino tipo II (CIA). A locomoção espontânea e o peso dos animais foram avaliados semanalmente. As articulações tíbio-társicas e os músculos gastrocnêmicos foram processados e corados com hematoxilina-eosina (HE). Imunoblot foi realizado para quantificar MuRF- 1, miogenina e anti-LC3. O nível de significância foi considerado quando p<0,05. A análise histológica das articulações confirmou a severidade da doença. Na locomoção espontânea houve uma diferença significativa na distância, velocidade, número de vezes em pé e número de descanso com redução no grupo CIA, quando comparado ao grupo controle, de 90%, 90%, 75% e aumento de 70%, respectivamente. O peso corporal total, o peso do músculo gastrocnêmio, e o peso relativo do músculo reduziram 20%, 30% e 20% nos animais CIA, quando comparado ao grupo controle. A análise histopatológica identificou no músculo de CIA: atrofia de fibras perifasciculares, infiltrado inflamatório, fibras atróficas do tipo 2 e edema. A área seccional da miofibra estava reduzida em torno de 30% no grupo CIA e 60% no IM. Na quantificação proteína demonstrou aumento da expressão em 70% das proteínas MuRF-1 e miogenina no grupo CIA quando comparado ao grupo controle, resultado não observado em IM. Na quantificação da proteína LC3 não houve diferença entre os grupos. Esse estudo demonstrou que o desenvolvimento da artrite experimental está associado com perda de peso e da mobilidade, atrofia muscular e degradação muscular nesses animais. Pela primeira vez foi demonstrado que a atrofia muscular na artrite está associada com a própria doença e não com a imobilidade, visto que o grupo IM, apesar de atrofia mais muscular mais marcada, não apresentou ativação das vias de atrofia (MuRF-1 e miogenina) que foram observadas no grupo CIA. / Objective: Although causing great functional impact, the mechanisms of muscle wasting in RA have been poorly studied. The objective of this study is to describe the muscular involvement in an experimental model of arthritis and its pathways and compare with disuse atrophy. Methods: Female Wistar rats were separated in three groups: control (CO), collageninduced arthritis (CIA) and immobilized (IM). Spontaneous locomotion and weight were evaluated weekly. Gastrocnemius muscle was evaluated by histology and immunoblotting to measure LC3, MuRF-1 and myogenin expression. Significance was considered at p<0.05 level. Results: Histological analysis of the joint confirmed the severity of the arthropathy. There was significant difference in spontaneous locomotion (distance, velocity, number of times standing and number of times resting) in CIA group. Animal body weight, gastrocnemius muscle weight and relative muscle weight decreased 20%, 30% and 20% in CIA rats. Inflammatory infiltration, swelling and type 2 fiber atrophy was present in CIA gastrocnemius muscles, with reduced cross-sectional area by 30%, and 60% in IM. Imunoblotting analysis demonstrated increased expression of myogenin and MuRF-1 in CIA muscles by about 70%, while in IM remained similar to control. Conclusions: This study demonstrated that the development of experimental arthritis is associated to decreased mobility, weight loss, muscle atrophy, increased expression of markers of muscle proteolysis and regeneration. For the first time it is demonstrated that muscle atrophy in arthritis is associated with the disease itself, and not simply due to decreased mobility, since immobilized group presented no activation of the same atrophy pathways.

Base teórica: A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune sistêmica onde a inflamação crônica da sinóvia articular e a subsequente erosão óssea e da cartilagem resultam em destruição articular, dor e incapacidade funcional. Apesar dos recentes progressos no tratamento da AR, estes ainda apresentam limitações e significativos efeitos adversos, salientando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. Plantas da família das Amarilidáceas apresentam em seus bulbos um conjunto de alcaloides muito característicos e exclusivos com atividades farmacológicas, tais como atividade antiviral, anti-inflamatória e atividade anticolinérgica. A montanina é um alcaloide isolado da Rhodophiala bífida, uma planta da família das amarilidáceas utilizada na medicina popular, mas nunca antes testada como terapia para doenças inflamatórias. Objetivo: Avaliar o efeito da montanina como uma terapia anti-inflamatória in vivo em dois modelos de artrite e in vitro sobre a proliferação de linfócitos e sobre a invasão de fibroblastos sinoviais (FLS). Métodos: Artrite induzida por antígeno (AIA) foi realizada em camundongos Balb/C com albumina bovina sérica metilada e a nocicepção e a migração de leucócitos para a articulação do joelho foram os parâmetros avaliados. Artrite induzida por colágeno (CIA) foi realizada em camundongos DBA/1J e o desenvolvimento e severidade da artrite foi avaliado através de escore clínico, nocicepção articular e escore histológico. Montanina foi administrada via intraperitoneal, duas vezes ao dia. A proliferação de linfócitos estimulados por concanavalina A (conA) foi realizada pelo método de MTT e invasão de FLS em 24 horas foi avaliada em um sistema de insertos de Matrigel. Resutados: A administração de montanina diminuiu a migração articular de leucócitos (p0,001) e a nocicepção (p0,01) em camundongos com AIA. Em camundongos com CIA, o tratamento com montanina reduziu a severidade da artrite e o dano articular avaliado pelos escores clínico (p0,01) e histológico (p0,05) e melhorou a nocicepção articular (p0,05), sem causar nenhum dano hepático. Além disso, montanina inibiu in vitro a proliferação de linfócitos estimulados com conA (p0,01) e diminuiu a invasão de FLS (p0,05) em 54%, com uma ação independente de citotoxicidade. Conclusão: Esses resultados indicam que a montanina pode ser explorada para se tornar um possível fármaco para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, como a AR. / Background: Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune and systemic disease where the chronic inflammation of articular synovia and the subsequent bone and cartilage erosion results in joint destruction, pain and functional disability. Despite recent progress in RA treatments, its still have limitations and significant side effects, emphasizing the need of new therapeutic strategies. Amaryllidaceae plants presenting at its bulbs a set of very characteristics and exclusives alkaloids with pharmacological activities such as antiviral, anti-inflammatory and anticholinergic activity. Montanine is an alkaloid isolated from the Rhodophiala bifida, an Amaryllidaceae plant used in alternative medicine but never before tested as a therapy for inflammatory diseases. Objective: To evaluate the effect of montanine as an in vivo anti-inflammatory therapy in two arthritis models and in vitro on lymphocytes proliferation and fibroblast-like synoviocytes (FLS) invasion. Methods: Antigen-induced arthritis (AIA) was performed in Balb/C mice with methylated bovine serum albumin and nociception and leukocytes migration into the knee joint were evaluated. Collagen-induced arthritis (CIA) was performed in DBA/1J mice and arthritis development and severity were assessed by clinical scoring, articular nociception and histological scoring. Montanine was administered intraperitoneally twice a day. Lymphocyte proliferation stimulated by concanavalin A in 48 hours was performed with MTT assay and FLS invasion in 24 hours was assayed in a Matrigel-coated transwell system. Results: Administration of montanine decreased leukocyte articular migration (p0.001) and nociception (p0.01) in mice with AIA. In mice with CIA, treatment with montanine reduced severity of arthritis and joint damage assessed by clinical (p0.01) and histological score (p0.05) and ameliorates articular nociception (p0.05), without causing any hepatic damage. Moreover, montanine inhibited in vitro lymphocyte proliferation stimulated with ConA (p0.01) and decreased FLS invasion by 54% (p0.05), with an action independent of cytotoxicity. Conclusion: These findings suggest that montanine can be explored to become a possible medicament to treat inflammatory and autoimmune diseases such as arthritis.

OBJETIVOS: Correlacionar o nível de expressão das proteínas reguladoras do complemento (Cregs) CD55, CD59, CD35 e CD46 nos linfócitos B em uma coorte de pacientes com artrite reumatoide (AR) iniciando terapia com rituximabe (RTX) com a depleção e tempo de repopulação destas células no sangue periférico, associando, ainda, o nível de expressão destas proteínas à resposta clínica conforme os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR). MÉTODOS: Dez pacientes com AR receberam duas infusões de RTX 1g separadas por intervalo de 14 dias. Análises imunofenotípicas para detecção de CD19, CD55, CD59, CD35 e CD46 foram realizadas pré-infusão e após 1, 2, 6, 12, 18 e 24 meses ou até recaída clínica. Depleção de linfócitos B no sangue periférico foi definida como valor de CD19 menor que 0,005x109/l no total de leucócitos. Resposta ACR20 em 6 meses foi considerada positiva e recaída clínica foi definida como perda dessa resposta. A não obtenção de ACR20 em 6 meses foi considerada falha de resposta ao tratamento. RESULTADOS: Dez mulheres com mediana de 49 anos e DAS28 basal de 5,6; nove delas soropositivas para fator reumatoide foram acompanhadas. Repopulação de linfócitos B ocorreu em 2 meses em cinco pacientes e em 6 meses nas demais. Houve correlação entre o nível de expressão basal de CD46 com o tempo de repopulação (coeficiente de correlação de -0,733, p=0,016). Tendência semelhante foi detectada com CD35, porém sem significância estatística (coeficiente de correlação de -0,522, p=0,12). Não houve associação entre resposta clínica e expressão das proteínas regulatórias do complemento. CONCLUSÕES: Expressão aumentada de CD46 foi preditora de repopulação mais precoce de linfócitos B em pacientes com AR tratados com RTX. Estudos com amostras maiores serão necessários para avaliar associação das demais Cregs. / OBJECTIVES: To correlate the level of expression of the complement regulatory proteins (Cregs) CD55, CD59, CD35, and CD46 on B cells from a cohort of 10 patients with rheumatoid arthritis (RA) initiating treatment with rituximab (RTX) with the depletion and time of repopulation of these cells in peripheral blood, additionally correlating the level of expression of these proteins to clinical response according to the criteria of the American College of Rheumatology (ACR). METHODS: Ten patients with RA received two 1g RTX infusions within 14 day intervals. Immunophenotype analyses for CD19, CD55, CD59, CD35 and CD46 were performed before the infusion and at 1, 2, 6, 12, 18 and 24 months or until recurrence. Depletion of B cells on peripheral blood was defined as the CD19 count < 0.005x109/l. ACR20 at 6 months was considered a good clinical response and recurrence was defined as loss of this response. RESULTS: Ten women with median age of 49 years and basal DAS28 of 5.6 were monitored; 9 were seropositive for rheumatoid factor. Repopulation of B cells occurred within 2 months in 5 patients and within 6 months in the remaining women. There was correlation between the basal level of CD46 expression and the time to achieve repopulation (correlation coefficient -0.733, p=0.016). A similar trend was observed with the CD35, but without statistical significance (correlation coefficient - 0.522, p=012). There was no association between clinical response and the complement regulatory proteins. CONCLUSIONS: Increased CD46 expression predicted earlier repopulation of B cells in RA patients treated with RTX. Studies with larger samples are necessary to assess the association with the other Cregs.

Introdução: A artrite reumatoide (AR) é uma doença auto imune e crônica que provoca inflamação articular e sistêmica, afetando cerca de 0,5 a 1% da população adulta. A mesma está associada à alta morbidade e ao aumento da mortalidade principalmente devido à doença cardiovascular. Entende-se por Síndrome Metabólica (SM) um conjunto de distúrbios metabólicos, que se correlaciona com a obesidade e sedentarismo, porém ainda não há uma definição aceita universalmente. Sabe-se que a mesma tem como característica um grupo de aspectos clínicos e laboratoriais, onde estão incluídas a obesidade central, níveis reduzidos de HDL, níveis elevados de triglicerídeos, aumento da pressão arterial e hiperglicemia. Objetivos: Avaliar a prevalência da SM, numa coorte de pacientes com AR e sua relação com fatores específicos da doença. Métodos: Foi estudada uma coorte prospectiva com 283 pacientes portadores de AR, em acompanhamento no Ambulatório de Reumatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 2008 e 2016. Destes, 187 indivíduos, mantiveram acompanhamento neste mesmo ambulatório e concordaram em serem reavaliados no período entre janeiro e novembro de 2016. A SM foi definida de acordo com o National Cholesterol Education Program (NCEP). A atividade da doença foi avaliada através do Disease Activity Score (DAS28). Além disso, foram realizadas avaliação clínica, bioquímica e antropométrica dos pacientes. Para as análises estatísticas foi utilizado o Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versão 21.0, o teste de Kolmogorov-Smirmov, para constatar a normalidade das variáveis quantitativas ,bem como para a definição dos teste paramétricos e não-paramétricos. Foram construídos os deltas das variáveis estudadas, utilizando-se a diferença entre as duas avaliações. A representação das variáveis quantitativas foram analisadas pela média e desvio padrão ou mediana e amplitude interquartílica. O teste de t de Studant foi utilizado para comparar os dois tempos de avaliação para as amostras pareadas. Ocorrendo assimetria o teste de Wilcoxon foi aplicado. As variáveis categóricas foram analisadas pelo teste de Mc Nemar. A Análise de Variância (ANOVA) em conjunto com o teste de Tukey foram utilizados para comparar a média entre os quatro grupos de Síndrome Metabólica. Os testes de Kruskal-Wallis e de Dunn foram usados, respectivamente, em caso de assimetria. Recorremos ao teste do qui-quadrado de Person para a comparação das variáveis categóricas . Para a verificação do grau de relação entre as variáveis aplicamos a Correlação de Pearson. A Regressão de Poisson multivariada foi utilizada para os fatores confundidores, neste estudo, consideramos a idade dos pacientes. Resultados: A prevalência de SM na primeira avaliação era de 43,9% e, e após 8 anos, passou a ser de 59,4%. Diminuição da circunferência da cintura, diminuição das PAs, triglicerídeos elevados e HDL baixo foram os componentes de SM mais freqüentemente.O DAS28 foi significativamente menor na reavaliação (p = 0,006). Conclusão: A prevalência de SM foi maior nos pacientes acompanhados no final de 8 anos, entretanto,a atividade da doença,e os níveis pressórios diminuíram neste período. O uso de corticóide foi menor ao final do acompanhamento e houve aumento do uso de terapia biológica nos pacientes reavaliados. / Background: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, autoimmune, inflammatory disease that causes joint and systemic inflammation, affecting 0.5 to 1% of the world adult population. It is associated with high morbidity and increased mortality, mainly due to cardiovascular disease. Metabolic Syndrome (MS) is understood as a set of metabolic disorders that correlates with obesity and sedentary lifestyle; however, to this moment there is no definition that is universally accepted. It encompasses a group of clinical and laboratory, features that include central obesity, reduced HDL, high triglycerides, increased blood pressure, and hyperglycemia. Objectives: To evaluate the prevalence of MS in a cohort of patients with RA and its correlation to specific factors of the disease. Methods: A prospective cohort study was conducted with 283 patients with RA, followed at the Rheumatology Outpatient Clinic of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre between 2008 and 2016. Of these, 187 continued to be followed in this same clinic and agreed to be reevaluated in the period between January and November 2016. MS was defined according to the National Cholesterol Education Program (NCEP). Disease activity was assessed using the Disease Activity Score (DAS28). Clinical, biochemical, and anthropometric evaluations were conducted. The Statistical Package for Social Sciences (SPSS) version 21.0 was used for the statistical analysis. The Kolmogorov-Smirmov test was used to verify the normality of the quantitative variables, as well as to define the parametric and non-parametric tests. The deltas of the studied variables were constructed using the difference between the two evaluations. The quantitative variables were analyzed by means and standard deviations or medians and interquartile ranges. The Student-t test was used to compare the two evaluation moments for the paired samples. When asymmetry occurred, the Wilcoxon test was applied. Categorical variables were analyzed using the Mc Nemar test. The Analysis of Variance (ANOVA) was used in conjunction with the Tukey test in order to compare the means between the four groups of Metabolic Syndrome. The Kruskal-Wallis and Dunn tests were used, respectively, in case of asymmetry. We used the Person chi-square test in order to compare the categorical variables. For the verification of the degree of relationship between the variables we applied Pearson's correlation. Multivariate Poisson Regression was used for the confounding factors, in this study, we considered the age of the patients. Results: The prevalence of MS in the first evaluation was 43.9% and, after 8 years, 59.4%. Decreased waist circumference, decreased BPs, elevated triglycerides and low HDL were the most frequent features of MS. The DAS28 was significantly lower in the reevaluation (p = 0.006). Conclusion: The prevalence of MS was higher in the patients followed, at the end of 8 years; disease activity, as well as pressure values (SBP and DBP) decreased during this period. Steroid use had decreased at the end of follow-up. There was more use of biological in the patients that were reassessed.

Made available in DSpace on 2016-12-23T13:47:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Wellington Bezerra Prates.pdf: 2688972 bytes, checksum: 7902cafdc7f9638375bbba5ce95b9baa (MD5) Previous issue date: 2012-05-20 / Rheumatoid arthritis is the most common musculoskeletal inflammatory, autoimmune, and progressive disease that along with functional disability over the years can lead to, a decline in quality of life due to labor, social and psychological damages. This study aimed at evaluating patients diagnosed with rheumatoid arthritis in biological therapy, in the State of Espirito Santo considering their quality of life and other intervening factors. This is a cross-sectional study using primary and secondary data from 171 patients treated with biologics in a rheumatology outpatient clinic of a university hospital. Sociodemographic, clinical (disease activity, functional capacity, pain and fatigue assessment) and quality of life variables were evaluated. The instruments used were DAS-28, VAS global, of pain and fatigue, Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) and WHOQOL-bref and biochemical tests for rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP). For data treatment, Spearman correlation coefficient was used for analysis of the WHOQOL-bref with continuous variables, and the Mann-Whitney and Kruskal-Wallis test for categorical variables with significance level of 5%. The results showed that most patients were female (90.1%), they had from 9 to11 years of education (33.3%), retired or on work leave (49.1%), and belonging to economic class C (47.4 %). Clinical variables were consistent presenting moderate averages in disease acitivity (DAS-28: 3,8±1,5), HAQ (1,05±0,74) e EVA Global (42,5±28,3). Averages presented mild pain (37 ± 27,6) and fatigue (37,1 ± 31,2). The WHOQOL-bref domain with the lowest rate was the physical one (49.7±17.5) and the one showing highest rates was the social domain (68.6 ± 21). In the inferential analysis there was significant difference between the four domains of WHOQOL-bref and sex, years of education, employment status, and economic class (p < 0.05). Correlations between HAQ (r: - 0,717, p < 0.05), DAS-28 (r: -0,557, p < 0.05), general VAS (r: -0,551, p < 0.05), pain (r: -0,547, p < 0.05), fatigue (r: -0,463, p < 0.05) and the four domains of WHOQOLbref. We conclude that patients presented altered clinical parameters and impaired quality of life, especially in the physical domain / A artrite reumatóide é a mais comum das doenças inflamatórias músculoesqueléticas, de natureza auto-imune, progressiva e pode levar juntamente com a incapacidade funcional ao longo dos anos, a diminuição da qualidade de vida devido aos danos laborais, sociais e psicológicos. O estudo objetivou avaliar os pacientes com diagnóstico de artrite reumatóide, em terapia biológica, no estado do Espírito Santo quanto à qualidade de vida e os fatores intervenientes. Estudo transversal com dados primários e secundários dos 171 pacientes em tratamento com biológicos em ambulatório de reumatologia de um hospital universitário. As variáveis avaliadas foram as sociodemográficas, as clínicas (atividade da doença, capacidade funcional, avaliação de dor e fadiga) e a qualidade de vida. Utilizado os instrumentos DAS-28, EVA Global, Eva Dor, Eva Fadiga, Stanford Health Assessment Questionnaire (HAQ) e WHOQOL-bref e exames bioquímicos para fator reumatóide e o anticorpo anti-peptídeo citrulinado cíclico (anti-CCP). O tratamento dos dados utilizou o coeficiente de correlação de Spearman para análise do WHOQOL-bref com as variáveis contínuas e os de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis para as variáveis categóricas, com nível de significância de 5%. Os resultados evidenciaram que a maioria era do sexo feminino (90,1%), 9 a 11 anos de estudo (33,3%), aposentados e afastados do serviço (49,1%), e classe econômica C (47,4%). Nas variáveis clínicas as médias foram compatíveis com moderada em atividade da doença (DAS-28: 3,8±1,5), HAQ (1,05±0,74) e EVA Global (42,5±28,3). Dor (37 ± 27,6) e fadiga (37,1 ± 31,2) apresentaram médias compatíveis com quadro leve. O domínio do WHOQOL-bref com menor pontuação foi o físico (49,7 ± 17,5) e o com maior foi o social (68,6 ± 21). Na análise inferencial houve diferença significante (p valor < 0,05) dos quatro domínios do WHOQOL-bref com o sexo, anos de estudo, situação profissional e classe econômica. Foram identificadas correlações do HAQ (r: -0,717, p < 0.05), DAS-28 (r: -0,557, p < 0.05), EVA Global (r: -0,551, p < 0.05), fadiga (r: - 0,463, p < 0.05), dor (r: -0,547, p < 0.05), articulações dolorosas e edemaciadas com os quatro domínios do WHOQOL-bref. Conclui-se que os pacientes estavam com parâmetros clínicos alterados e qualidade de vida comprometida, especialmente no domínio físico