La rétinite pigmentaire (RP) résulte en une dégénération progressive de la rétine et représente une cause importante de cécité. La transmission de cette maladie se fait selon différents processus d'hérédité dont une forme liée au chromosome X pour la protéine retinitis pigmentosa 2 (RP2) et une forme autosomique récessive dans le cas de la phosphodiesterase 6 (PDE6). RP2 est une protéine qui stimule la réaction d'hydrolyse du GTP et est probablement impliquée dans le transport des protéines. C'est une protéine de 350 acides aminés qui possède deux sites d'acylation et est localisée principalement à la membrane plasmique. Il existe quelques mutations perturbant cette localisation dont la deletion de la serine 6 qui résulte en une RP. Dans la cascade signalétique visuelle, l'activation de la rhodopsine par un photon mène à l'activation de la (PDE6). La PDE6 activée hydrolyse ensuite le GMPc, ce qui mène à la fermeture des canaux GMPc dépendants et à l'hyperpolarisation de la membrane du photorécepteur. La PDE6 est un tétramère d'environ 220 kDa et est acylée, ce qui permet sa liaison à la membrane. On la retrouve, tout comme la RP2, en partie dans les microdomaines résistant aux détergents. Ces microdomaines, aussi appelés radeaux lipidiques, sont riches en phospholipides saturés et en cholestérol. Toutefois, la liaison préférentielle de la PDE6 et de la RP2 à des phospholipides saturés n'a jamais été démontrée. L'objectif de cette thèse est de caractériser les propriétés de liaison membranaire de ces protéines en utilisant des monocouches de Langmuir. Pour ce faire, une RP2 recombinante a été produite et la PDE6 fut extraite de photorécepteur bovin. L'analyse de l'interaction de RP2 avec le modèle membranaire met en évidence l'affinité particulière de RP2 pour les lipides saturés et une liaison préférentielle au domaine liquide condensé. La PDE6 montre aussi une discrimination face aux phospholipides. De plus, les résultats obtenus en spectroscopie infrarouge montrent différentes orientations de sa structure secondaire en fonction de l'environnement lipidique. En somme, les résultats présentés dans cette thèse permettent de postuler de nouvelles hypothèses concernant l'importance de l'interaction membranaire de la RP2 et la PDE6 en ce qui concerne leur implication dans les différents processus impliqués dans les mécanismes de la vision.

L'objectif de cette thèse est de déterminer et d'analyser les gènes les plus exprimés, les gènes domestiques ainsi que les gènes spécifiques dans 15 tissus différents à l'aide de la méthode SAGE. La méthode d'analyse sérielle d'expression génique (SAGE) est une nouvelle technique qui permet de caractériser globalement tous les transcrits qui s'expriment dans une cellule ou dans un organe, et ce, de manière quantitative.

Depuis ces vingt dernières années et la démocratisation des technologies de séquençage haut débit de l'ADN, l'accessibilité des données génomiques a permis le développement de nouveaux outils analytiques, notamment dans l'étude des maladies complexes. Au-delà de la simple perspective descriptive, il y a un intérêt croissant des chercheurs à étudier les phénomènes biologiques menant à l'émergence ou au développement de maladies chez l'humain. En effet, la vaste majorité des troubles complexes sont la résultante de la combinaison de variations rares et communes situées dans des régions non codantes du génome, rendant l'interprétation des mécanismes biologiques en jeu difficile. Ce dernier point a été l'occasion pour les chercheurs de caractériser, à travers de nouvelles technologies, certaines régions du génome selon leur profil épigénétique et d'intégrer cette information dans de nouveaux outils statistiques dans une optique de détection de variants impliqués dans les maladies. Premièrement, à l'heure actuelle les modèles existant pour caractériser les régions non codantes et les lier à leur(s) gènes cibles n'intègrent pas la notion de réseaux d'interaction. Ainsi il devient critique de proposer un modèle computationnel, valide biologiquement, capable de capturer les contacts entre gènes et éléments de régulation à travers des réseaux, afin de mettre en lumière les mécanismes biologiques impliqués dans les maladies complexes. D'un autre côté, bien que des modèles permettant de tenir compte de la rareté des variants et de leur implication fonctionnelle dans les maladies ont déjà été proposés, ces derniers ne se limitent qu'aux devis cas-témoins d'individus non apparentés, pouvant nécessiter des tailles d'échantillon souvent élevées pour détecter des associations. Il y a alors un réel besoin méthodologique d'étendre ces approches aux études familiales, lorsque ces dernières sont plus performantes pour identifier des variants rares impliqués dans les maladies. Ainsi, dans cette perspective, nous proposons un nouveau modèle de réseaux intégrant l'information épigénétique au travers des contacts physiques entre gènes et enhancers, appelé pôles de régulation cis. Aussi, parce que cette information peut être exploiter afin de mettre en lumière de nouvelles régions associées avec des maladies, nous proposons un nouveau test d'association de variants rares, appelé RetroFun-RVS, exploitant la structure familiale et permettant l'intégration des annotations fonctionnelles sous forme de réseaux. Enfin, nous avons démontré que notre modèle de pôles de régulation cis en plus d'être biologiquement valide est capable de mieux cerner les mécanismes épigénétiques impliqués dans l'étiologie de maladies complexes. Par ailleurs, RetroFun-RVS en incorporant les pôles de régulation cis, en tant qu'annotations fonctionnelles et l'information familiale, a été démontré une approche puissante pour détecter de nouveaux variants causaux. Dans une perspective mécanistique, proposer des modèles unifiant approches familiales et information fonctionnelle ouvre alors de nouvelles voies dans l'étude des maladies complexes, notamment en permettant de cibler plus précisément les phénomènes de régulation impliqués. / Over the past few years, with the development of whole-genome sequencing technologies, improvements have been made in the understanding of complex diseases. Indeed, most phenotypes are characterized by a combination of common and rare variants, mainly located within noncoding regions, making the underlying biological mechanisms difficult to interpret. The increased availability of genomics data has provided opportunities for researchers to characterize noncoding regions and assess their roles in diseases, by incorporating this information in analytical tools to detect new causal variants involved in diseases. On the one side, to date, methods to detect enhancers and link to their target genes do not integrate complex networks of interactions. Indeed, no network-based model integrating physical contacts between genes and enhancers has been proposed. Thus, it remains crucial to provide a computational model which is biologically relevant and able to capture complex regulatory interactions, in order to gain insights in epigenetics mechanisms involved in the etiology of complex diseases. On the other side, although rare-variant association tests integrating functional information have already been proposed, models currently available suffer from two major limitations. Firstly, they are restricted to case-control designs of unrelated people, where tens or hundreds thousand of individuals are often required to reach sufficient power, limiting their applicability in practice. Secondly, these approaches have been mainly evaluated using continuous scores. Indeed, no functional annotations corresponding to regions with regulatory impacts have been assessed. To overcome these limitations, there is an important need to provide family-based rare-variant association tests, incorporating functional annotations through active noncoding regions. Hence, in this thesis, we are firstly proposing Cis-Regulatory Hubs (CRHs), a new 3D-based model integrating contacts between genes and enhancers within networks of complex interactions. Also, we argue that this information can be used to highlight new risk variants involved in complex diseases. Thus, we have developed a new family-based rare variant association test, called RetroFun-RVS, integrating 3D-based functional annotations, such as CRHs. We have demonstrated that CRHs represent biological relevant structures to gain insights into complex disease etiology, such as schizophrenia. Moreover, RetroFun-RVS incorporating CRHs as functional annotations has been shown to be powerful in detecting new risk variants. We argue that these aspects are crucial to highlighting epigenetics mechanisms involved in complex traits. Finally, by proposing an unified framework combining both family-based studies and functional annotations, progress is made in the understanding of the etiology of complex diseases.

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est une maladie complexe caractérisée par une obstruction non complètement réversible des voies aériennes. Actuellement, aucun remède n’existe pour soigner cette maladie qui deviendra la 3e cause de mortalité d’ici 2030. Bien que des progrès importants furent réalisés dans les dernières décennies, la pathogenèse de la maladie demeure largement mal comprise. Cette thèse a pour objectif général l’étude des composantes génétiques de la MPOC, plus précisément 1) l’identification de gènes impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire, 2) l’identification d’eQTL pulmonaires dans le complexe majeur d’histocompatibilité et de leurs liens avec certains phénotypes pulmonaires, 3) l’identification de nouveaux gènes de susceptibilité au développement de la MPOC et 4) la caractérisation des variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et l’évaluation du séquençage de l’ADN comme nouveau test diagnostique pour détecter le déficit en alpha-1 antitrypsine. Dans une première étude, nous avons identifié des gènes (CST3, CD22) et des voies biologiques (métabolisme des xénobiotiques, apoptose, balance protéase-antiprotéase et balance oxydant-antioxydant) impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Pour ce faire, nous avons combiné les génotypes, les valeurs d’expression et les caractéristiques cliniques de 1,111 sujets. En combinant ces trois types de données, nous avons trouvé des variations génétiques influençant l’expression de gènes qui sont impliqués dans la perte de fonctions respiratoires. Ce projet a permis d’identifier des mécanismes précis impliqués dans le développement de l’obstruction respiratoire. Par la suite, nous avons étudié une région clé du génome humain pour le système immunitaire, soit le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC). Des études antérieures ont associé des variations génétiques présentes dans ce locus à plusieurs phénotypes pulmonaires (asthme, cancer du poumon, fibrose kystique, maladie pulmonaire interstitielle, MPOC). Les résultats obtenus nous ont permis d’identifier des gènes d’intérêts pour l’asthme (AGPAT1, CDSN), le cancer du poumon (BTN3A2, ZFP57), les fonctions respiratoires (MICB) et la maladie pulmonaire interstitielle (AGPAT1). Les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre et d’interpréter les résultats obtenus précédemment. Nous avons également participé à la plus grande étude pangénomique (GWAS) sur la MPOC. Cette étude, réalisée par l’International COPD Genetics Consortium (ICGC), ai dentifié 22 régions chromosomiques impliquées dans le développement de la MPOC. Pour ce projet, les génotypes de 63,192 sujets (47,936 cas et 15,256 témoins) provenant de 26 cohortes différentes ont été combinés dans une méta-analyse. Par la suite, les résultats ont été répliqués dans 9,498 cas et 9,748 témoins supplémentaires provenant de la UK Biobank. Parmi les 22 loci identifiés, 15 ont été précédemment associés avec les fonctions respiratoires et quatre n’avaient jamais été observés (EEFSEC, DSP, MTCL1, et SFTPD). Cette étude a permis de mieux comprendre l’architecture génétique de la maladie et de confirmer le lien existant entre les gènes associés aux fonctions respiratoires et la MPOC. Finalement, nous avons caractérisé les variations génétiques du gène SERPINA1 dans la population canadienne et testé le séquençage de l’ADN comme outil potentiel de diagnostic du déficit en alpha-1 antitrypsine. Pour ce faire, tous les exons codants du gène ont été séquencés dans 400 individus du projet pancanadien CanCOLD (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nous avons identifié 19 variations génétiques dans le gène, dont 15 mutations faux sens et une nouvelle mutation. Une fois l’extraction d’ADN complété, le séquençage s’est effectuéet a permis de déterminer de façon définitive la nature de l’anomalie génétique sous-jacente. Ce projet a démontré que cette technique permettrait d'accélérer le diagnostic et de diminuer les coûts pour ainsi faciliter la prise en charge et le traitement des patients souffrant d’un déficit en alpha-1 antitrypsine. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent de mieux comprendre les gènes et les voies biologiques impliqués dans le développement de la MPOC. / Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a complex disease characterized by airflow obstruction that is not fully reversible. Currently, no treatment existsto reverse COPD, which is predicted to be the third leading cause of mortality in the world by the year 2030. Important discoveries were made in the last decade, but the pathophysiology of the disease remains largely unknown. The aim of this thesis is to study the genetic component of COPD and more specifically 1) identify genes involved in the development of airflow obstruction, 2) identify lung eQTL in the major histocompatibility complex and find causal genes for lung function and respiratory diseases in this region, 3) find new susceptibility loci for COPD, and 4) evaluate the feasibility and effectiveness of DNA sequencing of the SERPINA1 gene as a single test to diagnose alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) and test the frequencies of AATD alleles in a Canadian COPD population. In the first study, we identified genes (CST3 and CD22) and signalling pathways (xenobiotic metabolism, apoptosis, protease–antiprotease and oxidant–antioxidant balance) involved in the development of airflow obstruction. We combined lung gene expression, whole genotyping data and clinical information’s from 1,111 subjects to identify potential causal genesand pathways. This study has identified underlying mechanisms implicated in the development of airflow obstruction. In the second study, westudied a critical genomic region for the immune system, the major histocompatibility complex (MHC). Previous studies have associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) located inside this locus with lung diseases and phenotypes (asthma, cystic fibrosis, idiopathic interstitial pneumonia, lung cancer and lung function). We have identified new susceptibility genes for lung cancer (BTN3A2 and ZFP57), asthma (AGPAT1 and CDSN), lung function (MICB) and idiopathic interstitial pneumonia (AGPAT1). Results from this study provide important biological insights about previously associated SNPsin the MHC. We were also involved in the largest genome-wide association study (GWAS) on COPD. This GWAS was performed by the International COPD Genetics Consortium (ICGC) and identified 22 loci associated at genome-wide significance. Genotypes of 63,192 subjects (15,256 cases and 47,936 controls) from 26 studies were used in the meta-analysis. Results were further replicated in 9,498 cases and 9,748 controls from the UK Biobank. Among the 22 associated loci, 9 were previously associated with COPD, 15 with lung function and 4 (EEFSEC, DSP, MTCL1and SFTPD) werenovel loci. Our findings highlight new loci associated with COPD and demonstrate the genetic overlap between lung function and COPD. Finally, the frequencies of deficient SERPINA1 alleles were evaluated in Canadian patients with COPD and DNA sequencing was evaluated as a single test strategy to detect AATD. DNA sequencing of the coding regions of SERPINA1 was performed in 400 individuals from the CanCOLD study (Canadian Cohort of Obstructive Lung Disease). Nineteen genetic variants were identified, including 15 missense mutations and one new mutation. DNA sequencing of SERPINA1 revealed the true genetic nature of AATD and was demonstrated has an effective, fast, and inexpensive single test strategy to detect AATD. Studies presented in this thesis have identified genes and pathways involved in the development of COPD, which are new targetsfor future studies.

L'asthme est une maladie respiratoire chronique qui affecte plus de 340 millions d'individus dans le monde. Cette condition réduit considérablement la qualité de vie et est une cause importante de décès prématurés. Identifier les individus plus à risque permettrait un meilleur contrôle de la situation. Des études d'association pangénomique ont confirmé la contribution de plusieurs variants génétiques comme facteurs de risque de l'asthme et ont démontré que sa composante héréditaire est davantage expliquée par leur effet cumulatif. En ce sens, le scores de risque polygénique laisse paraître une lueur d'espoir. Ce score est défini par la somme pondérée d'allèles associés à un trait et peut servir à estimer la prédisposition génétique d'un individu pour celui-ci. Cet outil permettrait donc d'aider les cliniciens à prédire le risque d'asthme d'un individu. Plusieurs méthodes existent pour les calculer. Ce projet consiste à comparer dix méthodes populaires en déterminant l'association du score de risque polygénique qui en résulte avec la présence d'asthme au travers de différents sous-ensembles de variants. Pour y parvenir, les statistiques sommaires rapportées par la méta-analyse Trans-National Asthma Genetic Consortium sont utilisées pour calculer le PRS des 407 399 participants caucasiens de la cohorte de la biobanque du Royaume-Uni. Cinq seuils de valeur-p fixés à 1, 5e - 2, 5e - 4, 5e - 5 et 5e - 8 sont appliqués pour utiliser les méthodes sur différents sous-ensembles significatifs de variants. Les dix méthodes étudiées sont la méthode de base, la méthode de base avec agglutination, Stacked clumping + thresholding (SCT), les versions grid-sparse, grid-nosparse, inf et auto de LDpred2, EBPRS et PRS-CS-auto. Une forêt aléatoire et une analyse discriminante par moindres carrés partiels sont alors mises sur pied en tirant profit du PRS de SCT, la méthode présentant le meilleur pouvoir prédictif et de plusieurs marqueurs cliniques de la biobanque du Royaume-Uni. / Asthma is a chronic respiratory disease that affects more than 340 million people worldwide. It is a complex disease caused by both genetics and environmental factors. This condition drastically reduces the quality of life and is a major cause of premature death. Identifying those most at risk would allow a better control of the situation. Genome-wide association studies have confirmed the contribution of several genetic variants as risk factors for asthma and have shown that its hereditary component is further explained by their cumulative effect. The Polygenic Risk Scores (PRS) suggests a glimmer of hope. The PRS is defined as the weighted sum of alleles associated with a trait and can be used to estimate an individual's genetic predisposition for the trait. PRS could therefore help clinicians predict an individual's risk of asthma. Several methods exist to compute PRS. The aim of this project is to compare ten popular methods by determining the association of their resulting PRS with the presence of asthma through different subsets of variants. To do so, summary statistics reported by the Trans-National Asthma Genetic Consortium meta-analysis and the genotypic data of 407 399 Caucasian participants in the United Kingdom biobank cohort are employed. Five p-value thresholds fixed at 1, 5e - 2, 5e - 4, 5e - 5 and 5e - 8 are applied to use the methods on different significant subsets of variants. The ten methods studied are the standard method, the standard method with clumping, Stacked clumping + thresholding (SCT), the grid-sparse, grid-nosparse, inf and auto versions of LDpred2, EBPRS and PRS-CS-auto. A random forest and a partial least-squares discriminant analysis are then trained by leveraging the PRS of SCT, the method with the best predictive power, and several clinical markers from the UK biobank.

L'ovule est la seule cellule capable de remodeler l'information génétique de deux parents en celle d'un nouvel embryon, et ce potentiel s'est hautement conservé au cours de l'évolution. La reprogrammation d'un noyau se produit, pour la majorité des espèces, en absence de transcription. Ainsi. l'ARN et les protéines présentes dans l'ovule au moment de la fécondation constituent tout le matériel nécessaire pour soutenir le développement embryonnaire précoce. Les mécanismes tels que l'arrêt méiotique, la méthylation/déméthylation de l'ADN et les réarrangements épigénétiques sont communs à la majorité des vertébrés. Par contre, certaines différences peuvent être observées dans des processus tels la fécondation et la reconnaissance des gamètes. Ce projet vise à identifier des gènes conservés chez les vertébrés et impliqués dans les mécanismes de reprogrammation, puis d'évaluer l'impact de la surexpression de gènes sélectionnés sur la configuration de la chromatine de cellules humaines. La première étape du projet était d'établir un profil fonctionnel des différences et similitudes observables dans le transcriptome de l'ovule des vertébrés. Pour ce faire, nous avons comparé le transcriptome de l'ovule humain aux transcriptomes spécifiques à l'ovule de souris, de bovin et de xénope via une analyse par biopuce développée au sein de notre laboratoire. Pour la seconde partie de la thèse, nous avons sélectionné des candidats qui ont été surexprimés dans des cellules humaines en culture, et avons évalué leur impact à plusieurs niveaux sur la chromatine. Suite aux résultats obtenus, nous nous sommes concentrés sur l'analyse de gènes pouvant être impliqués dans la déméthylation de l'ADN et avons vérifié si leur coexpression pouvait induire la déméthylation d'ADN dans des fibroblastes humains. Une approche d'immunoprécipitation de chromatine et de séquençage au bisulfite nous a permis d'observer une déméthylation modérée à certains sites spécifiques, confirmant un rôle de ces gènes dans la déméthylation de l'ADN humain. Les travaux présentés dans cette thèse permettent de souligner le potentiel de gènes ovocytaires à reconfigurer la chromatine dans d'autres types cellulaires. Leur caractérisation plus poussée pourrait notamment contribuer à des avancements dans la compréhension et la maîtrise des mécanismes de reprogrammation pour la recherche en reproduction ou en médecine regenerative.

Les membres de la famille des GAT A sont des facteurs de transcription à doigt de zinc exprimés dans une grande variété de tissus. Les facteurs GAT A jouent des rôles essentiels dans l 'hématopoïèse, le développement cardiaque et la formation de l'endoderme et des gonades. La régulation de ces divers processus biologiques par les facteurs GA T A dans différents tissus, incluant le testicule, ne peut se faire sans l'aide d' autres partenaires. Mes travaux de thèse avaient donc pour but d' étudier l'expression et l' implication de partenaires transcriptionnels qui pourraient moduler l'activité des facteurs GA TA et conséquemment l'expression de gènes testiculaires. Des analyses de types hybridation in situ et d'immunohistochimie ont permis de mettre en évidence la présence du messager et de la protéine des cofacteurs Friend of GAT A (FOG) 1 et FOG2 tout au long du développement testiculaire .. Des transfections transitoires in vitro ont ensuite permis de constater que l'interaction physique entre les protéines FOG et les facteurs de transcription GA TA résulte en une inhibition de l'activité de promoteurs testiculaires régulés par les facteurs GA TA. Ainsi, les partenaires FOG seraient des répresseurs de l'activité des facteurs GA TA dans le testicule. Un nouveau partenaire pour les facteurs GATA, le récepteur nucléaire LRH-I/NR5A2, a aussi été identifié. J' ai montré qu'il interagit directement avec les facteurs GAT A4 et GAT A6 et que cette interaction se traduit par une synergie transcriptionnelle sur les gènes lnha et Cyp19al codant pour la sous-unité a de l'inhibine et l'enzyme stéroïdogénique aromatase respectivement. Les modifications posttraductionnelles sont d'autres moyens utilisés par la cellule pour moduler l'activité d'un facteur de transcription sur un gène. Notre laboratoire a montré que la phosphorylation du facteur GAT A4 par la protéine kinase A (PKA), en réponse à l' activation de la voie de signalisation de l' AMPc, augmente son activité transcriptionnelle sur le promoteur Star. Mes travaux ont révélé que la phosphorylation de GAT A4 et GATA6 par PKA permet aussi une stimulation accrue des promoteurs lnha et Cyp19al. 111 En somme, la présence des partenaires FOG 1, FOG2 et LRHl/NR5A2 dans le testicule de même que des modifications posttraductionnelles de type phosphorylation modulent le potentiel de transactivation des facteurs GA TA sur des promoteurs testiculaires. Ceci suggère que les facteurs de transcription GATA et leurs partenaires sont d'importants régulateurs du développement et de la fonction testiculaire.

GATA4 est un facteur de transcription essentiel pour le développement et la fonction de plusieurs tissus, incluant les gonades. GATA4 est exprimé sous forme de deux transcrits majeurs présentant des premiers exons distincts non codants, soient l’exon 1a et l’exon 1b. J’ai proposé que l’utilisation de différents promoteurs soit un mécanisme important dans la régulation spatiotemporelle de l’expression de GATA4. Des expériences d’hybridation in situ ont révélé que les transcrits Gata4 1a et 1b sont bien présents au niveau des cellules somatiques du testicule et de l’ovaire au cours du développement. Les résultats in vitro nous ont suggéré que le promoteur 1b est régulé positivement par GATA4. Toutefois, les résultats in vivo ont révélé que le promoteur Gata4 1b est assujetti à une autorégulation négative. Les expériences de co-transfection ont démontré que GATA4 régule sa propre expression en réprimant l’activité transcriptionnelle du promoteur Gata4 1b en interagissant avec FOG2.

L' étiologie du cancer de l'endomètre est méconnue. Pourtant, la LH et les prostaglandines activent via- leurs récepteurs spécifiques exprimés dans le cancer de l'endomètre, un second messager commun, soit l'AMPc impliquée dans la prolifération et l'invasion du cancer de l'endomètre. Les gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 sont surexprimés dans le cancer de l'endomètre et leur expression est connue pour répondre à la voie de l'AMPc via une stimulation par la LH et les prostaglandines. Les facteurs de transcription NUR 77 et C/EBPβ sont impliqués dans différents cancers et sont activés par la voie AMPc/PK.A, d'où notre hypothèse qu' ils pourraient activer la transcription des gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 dans le cancer de l'endomètre. L'objectif de l 'étude est de déterminer si les facteurs NUR77 et C/EBPβ sont présents dans des lignées cellulaires du cancer de l'endomètre et s' ils pourraient être impliqués dans l'expression des gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 dans ces cellules. J' ai pu démontrer la présence des deux facteurs dans différentes lignées cellulaires du cancer de l'endomètre. Cependant, mes résultats de transfections transitoires démontrent que NUR 77 et C/EBPβ activent faiblement les trois promoteurs à l'étude d'où l'intérêt de chercher d'autres collaborateurs impliqués dans l'expression des gènes STAR, HSD3β32 et COX-2 ou encore d' autres gènes régulés cibles par NUR77 et C/EBPβ dans le cancer de l'endomètre.

L'objectif principal du projet de recherche dont fait l'objet ce mémoire était d'étudier les effets du polymorphisme P73T de la neuromédine-B sur les habitudes et comportements alimentaires. Des femmes pré-ménopausées (N=153) ont été recrutées afin de trouver des homozygotes pour ce variant (N=7) et de les pairer avec des homozygotes sauvages. Notre hypothèse principale était que les sujets T73T ajusteraient moins adéquatement leur apport calorique suivant différentes pré-charges caloriques que les sujets P73P. Nous n'avons pas observé d'effet du polymorphisme sur l'indice de masse corporelle ni les comportements alimentaires. De plus, la compensation calorique des deux groupes n' était pas différente, peut-être en raison du faible nombre de sujets sur lesquels l'étude est basée. D'un autre côté, les sujets T73T avaient des apports habituels en énergie et en glucides (g) plus faibles que les sujets P73P. L'association avec l'apport en glucides disparaissait lorsqu'exprimé en pourcentage de l'apport calorique. Ces résultats suggèrent que le polymorphisme P73T de la neuromédine-β module l'apport calorique sans induire de préférence pour les macronutriments