Aquesta tesi proporciona un marc per l'anàlisi dels experiments d'indentació. En primer lloc, s'estén el concepte dels règims de deformació al contacte a materials metàl·lics que presenten efectes d'enduriment per deformació. El principal resultat d'aquests estudis es el desenvolupament d'un mapa de modes de deformació en indentació que permet predir el règim de deformació actiu per donada una combinació de propietats mecàniques del material indentat. El mapa està construït a base de simulacions per elements finits en un gran nombre de sòlids, fonamentant-nos en les característiques del flux plàstic i la forma de la zona plàstica que presenten diferents metalls deformats segons un mode elasto-plàstic o un de completament plàstic. S'han obtingut dues correlacions generals entre els valors de duresa i la magnitud d'apilament o enfonsament que s'ha desenvolupat al voltant de l'empremta d'indentació, i les propietats mecàniques uniaxials. Aquestes correlacions són el centre d'una nova metodologia per extreure les propietats mecàniques a partir de mesures directes de la topografia de l'empremta i la corba de càrrega (P) - profunditat de penetració (hs) d'un assaig d'indentació instrumentada. A la part final de la tesi es presenta un marc general per a l'anàlisi de la influencia de la fricció que existeix entre material i indentador. Aquest coneixement ens permetrà estendre la metodologia a contactes amb fricció. Finalment, s'analitza detalladament l'analogia entre els experiments d'indentació i el problema de l'expansió d'una cavitat esfèrica. Primer es solucionen les equacions del problema de l'inflat d'una cavitat esfèrica en un sòlid que presenta enduriment per deformació. Les simulacions per elements finits permeten elaborar una analogia entre els paràmetres que regeixen el contacte i els de l'expansió de la cavitat esfèrica. Un dels resultats més immediats és el desenvolupament d'una nova formulació que permet avaluar la mida de la zona plàstica en experiments d'indentació punxeguda en materials metàl·lics. / This thesis provides a sound physical rationale to the analysis of indentation experiments. First, it extends the concept of the contact deformation regimes to metallic materials exhibiting strain hardening effects. The main outcome along these lines is the development of a contact deformation map, which predicts the active contact regime for a given combination of mechanical properties of the indented material. The map is based upon extensive finite element simulations elucidating the fundamental features of the plastic flow patterns and plastic zone shape in metals deforming within the elasto-plastic and the fully plastic contact regimes. General relations are then found between hardness and the amount of material pileup and sinking-in developing at the contact boundary with uniaxial mechanical properties. These relations are central in devising a novel methodology for mechanical property extraction based on direct assessments of the imprint's topography and instrumented indentation applied load (P) penetration depth (hs) curves. The final part of the thesis presents a general framework to the analysis of frictional effects between indenter and material. This knowledge allows one to extend the aforementioned methodology in dealing with frictional contacts. Finally, a detailed analysis is made on the analogy between indentation experiments and the problem of the expansion of a spherical cavity. Closed-form solutions for the expansion of the cavity in strain hardening solids are first derived. The finite element simulations provide a strict parametrical analogy between contact variables and those from expanding cavity formulations. The main outcome of this analysis is the development of new formulations which evaluate the plastic zone size in sharp indentation experiments of strain hardening metallic materials.

Aquest treball s'estructura a partir d'una sèrie de reflexions que es contextualitza a partir de la voluntat de sistematitzar l'estudi de l'acció del vent sobre un edifici o una estructura. Després de diferents períodes de temps i de fer un primer anàlisi bibliogràfic, es van centrar les hipòtesis d'aquesta tesi, que d'una manera amplia versa sobre la determinació teòrica i experimental en un túnel aerodinàmic tancat, de les accions estàtiques i dinàmiques provocades pel vent sobre estructures esveltes, concretament sobre un edifici prismàtic de base octogonal.La part experimental s'ha realitzat en el túnel de vent de cambra d'assaig I vena tancada que posseeix el Departament de Mecànica de Fluids en la seva Secció Departamental de Barcelona (laboratori d'aerodinàmica de l'ETSEIB), I la parta de simulació numèrica en el departament, però a la secció de l'EUETIB.Sempre he tractat d'establir les millors condicions, per tal de realitzar aquest estudi, dins de les possibilitats de què disposava, en definitiva, ha estat la meva intenció que aquesta tesi doctoral ajudi a un gran nombre d'estudiosos, en quant a la millora sistemàtica d'estudi d'aquest fenomen.El contingut d'aquest treball es mostra tot seguit:· Introducció· Estudi teòric règim estacionari· Estudi experimental règim estacionari· Resultats règim estacionari· Estudi teòric I experimental règim no estacionari· Conclusions· Referències bibliogràfiques.

La tesis está dirigida a ingenieros y a investigadores, ambos relacionados con el problema de fatiga. En ella, se desarrolla un modelo general de fatiga para el análisis estadístico del campo de Wöhler, aplicable a cualquier tipo de historia de cargas. El modelo permite además la evaluación del daño acumulado para posterior predicción probabilística de la vida a fatiga de elementos mecánicos y estructurales. En la tesis se presenta la deducción del modelo basada en la consideración de una condición necesaria de compatibilidad en el campo S-N y consiguiente aplicación de la teoría de ecuaciones funcionales. A continuación, se discute el sentido físico de los parámetros resultantes así como sus restricciones y propiedades. Por último, se procede a una validación del modelo mediante un extenso programa experimental con amplitud constante para diferentes combinaciones de tensiones máxima y mínima. Asimismo se incluye una sinopsis de la tesis en español y un estado del arte relativo a los modelos relacionados con la fatiga de materiales. / This doctoral thesis is addressed to practical engineers and researchers, both related to fatigue materials problems. In it, doctoral thesis, a general fatigue model is developed for the statistical analysis of the Wöhler field for any type of loading histories. Additionally, the model allows a damage accumulation assessment to be performed for ulterior probabilistic prediction of the fatigue life of mechanical and structural elements. First of all, the derivation of the model is presented based on the consideration of the necessary condition of the compatibility condition in the S.N field followed by the application of the functional equations theory. The physical meaning of the resulting model parameters, the model restrictions and the model properties are also analyzed. Finally, a model validation is performed based on a large experimental program with constant amplitude tests. Furthermore, a synopsis in Spanish and a complete state of the art about fatigue of materials are presented

Bone injury is a major health problem nowadays. Bone tissue engineering is a promising strategy to solve it. In this field many reports pointed out the role of scaffolds containing a calcium phosphate glass, such as G5, in the promotion of bone regeneration. These kinds of biomaterials release Ca2+ during degradation. Moreover, extracellular calcium (Ca2+0) is able to activate a special extracellular receptor called Calcium Sensing Receptor (CaSR), which can modulate migration, chemotaxis and differentiation. In that sense, present work aims to evaluate the role of extracellular calcium and CaSR as key factor in the induction of bone regeneration. We isolated endothelial progenitor cells (EPCs) and Mesenchymal Stromal cells (MSCs) from young rat’s bone marrow and they were stimulated with 10 mM Ca2+0. Results provided strong evidences about the role of Ca2+0 and CaSR in the modulation of chemotaxis, and angiogenic differentiation on EPCs, whilst on MSCs calcium exerted osteoinduction and proliferation through the CaSR. Furthermore, using biodegradable releasing calcium composite (PLA/G5) was measured the ability of that kind of biomaterials in the induction of bone and blood vessels formation in vivo. Finally, using a shell-less chick embryo model was compared the effect of the Ca2+0 and the ionic compound released by PLA/G5, demonstrating that the released Ca2+0 is the key factor in the promotion of angiogenesis and bone formation in vivo. The knowledge developed during this project will be a valuable tool to enhance the efficiency of biomaterials used in bone tissue engineering

The present project is aimed to analyze the steel structure from an evolutionary point of view. The study¿s context has been the 20th century on the Catalan capital city in order to see how the historical, normative and methodological changes have set a new expression for the city. Once a division of the century in specific periods has been made, we have started to analyze the historical context. A civil infrastructure, a set of regulations or even a calculation methodology have to be perfectly set in a context; in fact, it would be pointless to talk about the previous issues if we had not previously taken into consideration the characteristics of the time when they were created. Actually, it would be difficult to conceive them in other situations than the ones they were created under. Once the historical field has been referenced, the calculation methods as well as the different sets of regulations that have been relevant in that period have been analyzed. In addition, we have also taken into consideration the technological procedures and their subsequent transformation. Provided that the majority of the teaching was done in architecture and engineering schools, the present study incorporates teaching material as well as several examples that were considered at that time in order to complete the information of the project. Moreover, all the items presented for each period can be observed in the different structures we have presented, especially the details regarding the methodology and the official set of regulations that was used. In some cases, we have already pointed out that a great part of the material has been either lost or its present state is clearly deficient. Indeed, in addition to raise further difficulties to the project, this has clearly highlighted the fact that these sources have been often disregarded, despite having directly or indirectly configured the present situation. / El present treball ha volgut analitzar l'estructura metàl·lica des d'un punt de vista evolutiu. L'estudi s'ha emmarcat al segle XX i a la capital catalana per veure-hi com els canvis històrics, normatius i metodològics han configurat una nova expressió a la mateixa. Dividit el segle en períodes específics, es comença a estudiar el context històric pròpiament dit. Una obra civil, una normativa, fins i tot un mètode de càlcul han d'estar perfectament contextualitzats. No tindria sentir parlar de cap dels ítems anteriors si prèviament no s'ha caracteritzat l'època on veuen la llum. Fóra difícil entendre'ls en realitats diferents de les què foren concebudes. Un cop l'àmbit històric ha estat referenciat, s'analitza amb detall els distints mètodes de càlcul així com les diverses normatives que s'han produït durant aquest període sense oblidar la pròpia tecnologia dels processos amb la seva consegüent transformació. Degut a què gran part dels ensenyaments es duien a terme a les escoles d'enginyeria i arquitectura, l'estudi incorpora bibliografia docent així com exemples d'època que s'han aconseguit recopilar per fer més fefaent el treball. De la mateixa manera s'intenta globalitzar tots el ítems estudiats amb la concreció en alguna obra del període estudiat on es poden verificar els diferents ítems tractats, especialment el referent a la metodologia de càlcul així com a la normativa oficial emprada. En alguns casos, també s'ha posat de manifest que gran part del material s'ha extraviat o els seu estat de conservació és molt deficient fet que, a part de dificultar l'estudi, ha posat de manifest que sovint no s'ha donat la importància deguda a aquestes fonts que per tant directament o indirecta han configurat la nostra realitat actual.

Objetivos de la Tesis:El objetivo principal de la presente Tesis, Cinética de Tintura de Tencel ,se centra en dos objetivos parciales: la sensibilidad a la temperatura y el efecto de la variación de la concentración de electrolito en la misma.La evaluación cinética del sistema fibra-colorante, se ha realizado mediante la evolución de la expresión Ct/Cinf, relación entre colorante absorbido por la fibra en un tiempo t y la concentración del mismo en el equilibrio, en función de los distintos parámetros estudiados a través del análisis de varios modelos.Metodología empleadaLa aproximación a dicha evaluación puede realizarse mediante: Modelos cinéticos semi-empíricos y Modelos matemáticos provenientes de la segunda ley de Fick. En los primeros, es la constante cinética k el parámetro definitorio del proceso, mientras que, en los modelos matemáticos es el adimensional Dt/r2. Ambos enfoques describen la evolución del mismo fenómeno y, por lo que debería existir algún tipo de relación entre k y Dt/r2. El estudio del proceso desde ambos puntos de vista y, cuando sea posible, establecer la relación mencionada, es otro de los objetivos de la Tesis. Con ello, se podrá comparar la incidencia estructural del sustrato respecto al comportamiento cinético.Fases del trabajoSiendo Tencel una fibra celulósica, se ha realizado un análisis comparativo con Viscosa , mediante un estudio experimental en celda de tintura en flujo continuo con medición espectrofotométrica on line . Las condiciones experimentales escogidas han sido: Temperaturas de 30, 40, 50, 60, 70 y 80ºC y [NaCl] de 0.5, 1.0 y 1.5 g/L, valorando la cantidad de colorante que la fibra absorbe, en función del tiempo. Conclusiones y valoración de los resultados obtenidosLa comparación de D/r2 entre ambas fibras indica que:Exceptuando el modelo de Chrastil, los valores de D/r2 obtenidos, disminuyen con el aumento de la concentración de electrolito .Los valores obtenidos a partir de la aproximación de Crank y de la de Rais-Militky presentan gran similitud. Hay un estrecho paralelismo entre los valores obtenidos a partir de la ecuación de Cegarra-Puente-Valldeperas y los de las aproximaciones matemáticas de Crank y Rais-Militky. Para algunos modelos matemáticos, a la concentración máxima de electrolito, los valores de D/r2 son muy similares en Viscosa y prácticamente coincidentes en Tencel. El orden de magnitud de los Dap para Tencel pueden apreciarse en la Tabla siguiente.Dap (cm2/s) Modelo10-11-10-14 Cegarra-Puente-Valleperas10-12-10-14 Chrastil10-11-10-16 Urbanik10-11-10-14 Crank10-11-10-14 Rais-Militky10-13-10-16 KilbyA pesar de las diferencias según la ecuación considerada, existe en Tencel una variación del Dap en función de los tres niveles de agotamiento en los que se ha estructurado el estudio cinético.A través de la cinética de tintura se ha podido demostrar la existencia de varias capas de distinto nivel de ordenación microestructural que implicará, la necesidad de reconsiderar los procesos de tintura a fin de obtener unos niveles de penetración del colorante en la fibra similares a los de otras fibras celulósicas, al existir en Tencel velocidades de difusión diferenciadas en sus distintas capas.

Esta tesis queda enmarcada en el ámbito de los biomateriales metálicos, concretamente en superficies de titanio desarrolladas para la regeneración ósea. Las aplicaciones más habituales del titanio como biomaterial son los implantes dentales y las prótesis de cadera y rodilla. Estos componentes requieren, en servicio, buena estabilidad y fijación al hueso a largo plazo. El titanio es un material idóneo para el cumplimiento de estos requisitos gracias a su alta resistencia mecánica, tenacidad, resistencia a la corrosión y, sobre todo, por su alta capacidad de osteointegración. En general, el titanio es un biomaterial bioinerte donde, una vez implantado, el tejido vivo genera una fina capa de tejido fibroso alrededor del implante la cual separa el hueso del implante. Un espesor excesivo de esta capa de tejido fibroso puede comprometer la estabilidad e integración del implante y conllevar el fracaso del tratamiento. El objetivo principal de esta tesis es el desarrollo de una nueva superficie de titanio que sea capaz de controlar e inhibir la generación de tejido fibroso en la superficie del implante. De esta manera, tratamos de mejorar la osteointegración de implantes y prótesis mediante la mejora de la respuesta celular sobre la superficie del implante. Para el control del crecimiento de tejido fibroso en la superficie se han desarrollado nuevas superficies de titanio donde se han inmovilizado dos tipos de péptidos cortos capaces de inhibir la interacción de la citoquina TGF-β, la cual incrementa la producción de este tipo de tejido por parte de las células fibroblásticas. Estos péptidos, llamados P17 y P144 han sido desarrollados por el equipo de nuestro colaborador el Dr. Francisco Borrás-Cuesta, en el Centro de Investigación Médica aplicada de la Universidad de Navarra. Esta tesis está dividida en 6 capítulos donde se describe el desarrollo y caracterización de las superficies de titanio funcionalizadas con péptidos inhibidores del TGF-β: • Capítulo 1: Introducción a los ámbitos y conceptos importantes de la tesis. • Capítulo 2: Diseño y desarrollo de un método de inmovilización covalente de péptidos cortos sobre superficies de titanio. • Capítulo 3: Estudio de los factores que intervienen en la inmovilización de péptidos cortos sobre las superficies de titanio. • Capítulo 4: Caracterización físico-química de las superficies de titanio funcionalizadas con el péptido P17. • Capítulo 5: Caracterización físico-química de las superficies de titanio funcionalizadas con el péptido P144. • Capítulo 6: Respuesta biológica in vitro de las superficies de titanio funcionalizadas con P17 y P144. Los resultados más relevantes en el desarrollo de esta tesis han sido: • El desarrollo de un nuevo método de inmovilización covalente de péptidos sobre superficies de titanio obteniendo una alta densidad de péptido en superficie con una buena estabilidad mecánica y termoquímica. • La consecución de superficies de titanio capaces de inhibir la acción del TGF-β. • Las nuevas superficies desarrolladas son capaces de incrementar la diferenciación osteoblástica y así, potencialmente mejorando la capacidad de osteointegración de implantes y prótesis de titanio. Este trabajo de investigación contribuye a aumentar el conocimiento sobre la inmovilización covalente y no covalente de péptidos cortos en superficies de titanio. También contribuye en aumentar el conocimiento de la acción e inhibición del TGF-β en células fibroblasticas y osteoblásticas, estas últimas sembradas sobre superficies de titanio. El material desarrollado es un excelente candidato para su aplicación en implantología y traumatología ósea. / This thesis is framed in the field of metallic biomaterials, specifically on titanium surfaces developed for bone regeneration. The most common applications of titanium as a biomaterial are dental implants and hip and knee prostheses. These components clinically require good stability and fixation to the bone in the long term. Titanium is an ideal material for these applications as it has high mechanical strength, toughness, corrosion resistance and, above all, a high capacity for osseointegration. In general, titanium is a bioinert material where, once implanted, the living tissue generates a thin layer of fibrous tissue around the implant which separates the bone to the implant. An excessive thickness of this layer of fibrous tissue can compromise the stability and integration of the implant leading to the failure of the biomedical treatment. The main objective of this thesis is the development of a new titanium surface with control and inhibition of the generation of fibrous tissue on the surface of the implant. We aim improving the osseointegration of implants and prostheses by benefiting cellular responses on the surface of the implant. For the control of the formation of fibrous tissue on the surface we have developed new biofunctional titanium surfaces by covalently immobilizing two different short peptides on the metallic substrate. These two peptides are inhibitors of the effect of the cytokine TGF-β1, which increases the production of fibrous tissue by the activity of fibroblastic cells. These peptides, P17 and P144, have been developed by the team of our collaborators at the Dr. Francisco Borrás-Cuesta’s lab, in the Centro de Investigación Médica Aplicada of the Universidad de Navarra This thesis is divided into 6 chapters describing the development and characterization of titanium surfaces functionalized with TGF-β inhibitor peptides: * Chapter 1: Introduction to the areas and important concepts of the thesis. • Chapter 2: Design and development of a method of covalent immobilization of short peptides on titanium surfaces. • Chapter 3: Study of the factors involved in the immobilization of short peptides on the titanium surfaces. • Chapter 4: Physical-chemical characterization of titanium surfaces functionalized with the P17 peptide. • Chapter 5: Physical-chemical characterization of titanium surfaces functionalized with the P144 peptide. • Chapter 6: In vitro biological response of titanium surfaces functionalized with P17 and P144. The most relevant results in the development of this thesis are: • The development of a new method of covalent immobilization of peptides on titanium surfaces with a high density of peptide on the surface and with a good mechanical and thermal-chemical stability. • The development of titanium surfaces with inhibitory action of TGF-β activity. • The developed new surfaces are able to increase osteoblast differentiation, thereby potentially enhancing osseointegration of the biofunctionalized titanium implants and prostheses. This research work contributes to increase the knowledge on covalent and noncovalent immobilization of short peptides on titanium surfaces. It also helps in increasing the knowledge of the action and inhibition of TGF-β on fibroblastic and osteoblastic cells; the later seeded on titanium surfaces. The developed material is an excellent candidate for its application in implantology and orthopedics.

Tesi per compendi de publicacions. La consulta íntegra de la tesi, inclosos els articles no comunicats públicament per drets d'autor, es pot realitzar prèvia petició a l'Arxiu de la UPC / Analytical disciplines are an important field for the progress of healthcare and medicine. In fact the technologies related to analytical disciplines may reveal important information for early diagnosis, treatment of diseases, food safety and environmental monitoring. In this regard, novel advances in analytical disciplines are highly desired. As a promising tool, biosensors are useful systems that enable the detection of agents with diagnostic interest. Since nanotechnology enables the manipulation and control at the nanoscale, biosensors based on nanotechnology offer powerful capabilities to diagnostic technology. In this dissertation, the advantages of the integration of nanomaterials into microarray technology are widely studied, generally in terms of sensitivity. Particularly, the performance of cadmium-selenide/zinc-sulfide (CdSe@ZnS) quantum dots (QDs) and the fluorescent dye Alexa 647 as reporter in an assay designed to detect apolipoprotein E (ApoE) has been compared. The assay is a sandwich immunocomplex microarray that functions via excitation by visible light. ApoE was chosen for its potential as a biomarker for Alzheimer's disease. The two versions of the microarray (QD or Alexa 647) were assessed under the same experimental conditions. The QDs proved to be highly e¿ective reporters in the microarrays, although their performance strongly varied in function of the excitation wavelength. At 633 nm, the QD microarray, at an excitation wavelength of 532 nm, provided a limit of detection (LOD) of ~62 pg mL-1, ¿ve times more sensitive than that of the Alexa microarray (~307 pg mL-1). Finally, serial dilutions from a human serum sample were assayed with high sensitivity and acceptable precision and accuracy (Anal. Chem. 2012, 84:6821). Since graphene oxide (GO) is a recently discovered nanomaterial and microarray technology relies on optical signals, the photonic properties of GO are discussed and the state-of-the-art of GO in optical biosensing has been widely documented (Adv. Mater. 2012, 24:3298). Furthermore, GO has been studied as a highly efficient quencher of QDs, reporting a quenching efficiency of nearly 100%. Finally, such interaction between GO and QDs has been proposed as a highly sensitive transduction system for microarray-based biodetection (Carbon 2012, 50:2987). This research aims at demonstrating how the endeavour of the fusion between nanomaterials and microarray technology exhibits enormous possibilities towards biomarker screening, food safety and environmental monitoring. / Las tecnologías relacionadas con el diagnóstico son un campo importante para el progreso de la medicina y el cuidado de las salud. Por ejemplo, estas tecnologías pueden aportar valiosa información para el tratamiento y diagnóstico temprano de enfermedades, seguridad en alimentos y monitoreo del medio ambiente. En este contexto, los sistemas de biosensado son una herramienta muy prometedora que permite la detección de agentes con interés diagnostico. Dado que la nanotecnología facilita la manipulación y control a la nanoescala, los sistemas de biodetección basados en nanotecnología poseen poderosas capacidades que pueden ser explotadas en las tecnologías relacionadas con el diagnóstico. En esta tesisis se han estudiado las ventajas que aporta la integración de nanomateriales a la tecnología de microarrays, generalmente en términos de sensibilidad. Particularmente, se ha estudiado el desempeño de la integración de nanocristales semiconductores (NS) para la detección de un biomarcador relacionado con Alzheimer en formato microarray. En dicho microarray se ha observado un importante rendimiento, mostrando un excelente limite de detección de 62 pg mL-1, el cual supera a otros metodos convencionales de detección como el ELISA (470 pg mL-1). También se ha analizado un banco de diluciones de una muestra de suero humano con precisión y exactitud aceptables (Anal. Chem. 2012, 84:6821). Por otra parte, ya que el óxido de grafeno (OG) es un material muy novedoso y la tecnología de microarrays depende de señales ópticas, se ha documentado ampliamente el estado del arte sobre el uso de (OG) en en el campo del biosensado óptico (Adv. Mater. 2012, 24:3298). Adicionalmente, se ha estudiado al OG como un desactivador de fluorescencia de NS altamente eficiente, presentando una eficiencia en la desactivación de NS de casi el 100%. Finalmente se ha aplicado dicha interacción entre NS y OG para diseñar un sistema de transducción altamente sensible (Carbon 2012, 50:2987 ). Esta investigación tiene por objetivo demostrar las ventajas y el potencial que posee la fusión entre los nanomateriales y la tecnología de microarrays como un sistema aplicado al campo del diagnóstico

The probabilistic seismic risk assessment in terms of economic losses for building portfolios aims at the estimation of the probability distribution functions of losses. This can be done for a specific seismic event (deterministic ) or for a set of stochastic events which represent the seismic hazard of a particular geographic zone (probabilistic). For this, it is required the seismic hazard assessment, the definition and characterization of the building portfolio and the estimation of the expected economic losses for specific seismic intensities. Losses are then integrated for the different hazard scenarios and finally for the complete set of stochastic events. A consistent and rigorous methodological approach to evaluate economic losses in typical building constructions is proposed as a function of the seismic hazard intensity. The following features are included in order to adequately control all relevant variables: the selection of a set of seismic records which represent the seismological and geotechnical characteristics in the zone of analysis; the use of prototype building models integrally characterized; the evaluation of the seismic response of building structures through detailed non-linear dynamic analysis; the definition of a component based model potentially susceptible to damage with its corresponding fragility specification in terms of cost and time of repair; independent consideration of structural, non-structural and building content components; an integration methodological approach which adequately considers uncertainties for each one of the variables; and the possibility to consider practical aspects such as geographical variations, scale economy, special commercial conditions, minimum or total intervention costs and the consideration of the business interruption costs due to the time required to repair expected damages under different stochastic scenarios. The results of the proposed methodological approach are represented through specific vulnerability functions for each one of the building typologies. Those relate the expected economic losses and the corresponding uncertainty measure with the seismic intensity level. The integration of losses considers the uncertainties associated with the hazard assessment, the dynamic response of the model, the expected damage level for each one of the components and the corresponding repair cost and time. The proposed vulnerability functions are compared with similar results from other methodologies and are used in the probabilistic seismic risk assessment of hypothetical building portfolios. In order to illustrate the potential and type of results of the proposed methodological approach, vulnerability functions are evaluated for a series of building prototypes. Reinforced concrete moment resisting frames 2, 5 and 10 story high, for two seismic design levels (low and high) and different non-structural type of components (ductile and fragile) are simulated. Seismic risk parametric assessments in terms of economic losses are performed for hypothetical building portfolios and different geotechnical profile characterization (firm and soft soils) in Bogotá. A sensibility analysis of the risk results is performed for each one of the parameters that control the economic loss assessment model proposed. Final conclusions and recommendations for further research related to rigorous seismic risk assessment are summarized. / La evaluación probabilista del riesgo sísmico en términos de pérdidas económicas para portafolios de edificaciones pretende estimar la distribución de probabilidad de las pérdidas ante la ocurrencia de un evento sísmico específico (análisis determinista) o a un conjunto de eventos estocásticos que representen de manera adecuada la amenaza sísmica de una zona geográfica determinada (análisis probabilista). Para esto se requiere la evaluación de la amenaza sísmica, la definición del portafolio de edificaciones debidamente caracterizadas y la estimación de las eventuales pérdidas económicas ante intensidades sísmicas específicas para integrar las pérdidas para los diferentes escenarios. Este trabajo plantea una metodología consistente y rigurosa para evaluar tales pérdidas como función de la intensidad de la amenaza sísmica. Para garantizar un control rigurosos en las variables relevantes se incluye: la selección de un conjunto de señales sísmicas que representen las características sismológicas y geotécnicas del sitio de estudio; el uso de modelos prototipos de edificaciones integralmente caracterizados; la evaluación de la respuesta dinámica de las estructuras usando análisis dinámico no lineal detallados; la conformación de un modelo de componentes susceptibles a daño con sus respectivas especificaciones de fragilidad en términos de costos y tiempos de reparación; la consideración de elementos estructurales, no estructurales y contenidos de manera independiente; una metodología de integración de las pérdidas económicas que considere las incertidumbres de cada una de las variables; la posibilidad de considerar aspectos prácticos tales como variaciones en la ubicación geográfica, economías de escala, condiciones específicas del mercado, costos mínimos de intervención o costo de reposición total; y la consideración de los costos asociados a la interrupción del funcionamiento por el tiempo que requiere la reparación de los eventuales daños y afectaciones. Los resultados de la aplicación de esta metodología se representan mediante funciones de vulnerabilidad específicas para cada uno de las tipologías constructivas, las cuales relacionan las pérdidas económicas esperadas y su respectiva incertidumbre con el nivel de intensidad sísmica. La metodología incluye la incertidumbre en la evaluación de la amenaza sísmica, en el análisis de respuesta dinámica de la estructura y en la estimación de los niveles de daño de los componentes y sus respectivos costos y tiempos de reparación. Las funciones de vulnerabilidad obtenidas se comparan con las propuestas por otras metodologías y se utilizan directamente para la evaluación del riesgo sísmico de portafolios hipotéticos de edificaciones. Con el fin de ilustrar la metodología se evalúan las funciones de vulnerabilidad para una serie de edificaciones prototipo. Se estudian estructuras en pórticos resistentes a momento de concreto reforzado, para tres alturas diferentes (2, 5 y 10 pisos), dos niveles de diseño sísmico (alto y bajo) y diferentes tipos de acabados (dúctiles y frágiles). Las funciones de vulnerabilidad encontradas se utilizan para realizar análisis paramétricos del riesgo en términos de pérdidas económicas para portafolios hipotéticos de edificaciones de diferente tipo y con diferentes estratigrafías de suelo, características de la ciudad de Bogotá. Los análisis permiten establecer el grado de sensibilidad en los resultados del riesgo de cada uno de los parámetros relevantes del modelo de evaluación de pérdidas económicas propuesto. Finalmente se planten una serie de conclusiones y recomendaciones para trabajos de investigación futuros relacionados con la temática de la evaluación del riesgo sísmico con métodos rigurosos.

Los ensayos clínicos son a menudo muy costosos y pueden tener una duración considerable. Un error en el diseño de un ensayo clínico puede implicar la imposibilidad de verificar la hipótesis que se pretendía probar por falta de significación estadística de los resultados, lo que supondrá una pérdida de recursos y un retraso en el proceso de introducción del nuevo producto farmacéutico en el mercado.En esta tesis se plantea el diseño de un ensayo clínico de medicamentos como un problema económico de optimización. El criterio de optimización concreto puede variar según la perspectiva y el marco de decisión. Desde una perspectiva empresarial de maximización del beneficio, el ensayo clínico puede verse como una inversión con unos costes relativamente predecibles y unos beneficios futuros mucho más inciertos. Objetivos e hipótesis de la tesis El objetivo principal de este trabajo es el análisis y desarrollo de modelos de simulación para la optimización del diseño de los ensayos clínicos. Con este fin se desarrollan diferentes estructuras de modelos estocásticos asistidos por ordenador que permiten representar adecuadamente el ensayo clínico y simular los resultados con diseños e hipótesis alternativas antes de su realización. Con ello se pretende determinar el diseño que optimiza el coste y el tiempo de desarrollo de un ensayo clínico, analizando los resultados hipotéticos antes de su realización real.La hipótesis que se pretende probar es que el desarrollo y la aplicación de los modelos de simulación propuestos permiten alcanzar de forma más eficiente los objetivos de los ensayos clínicos, es decir, obtener con una determinada probabilidad de éxito los resultados buscados -lo que en el caso de nuevos productos es una condición necesaria para su comercialización- en un periodo de tiempo y con un coste óptimos. Metodología El modelo conceptual general para la optimización de un ensayo clínico que proponemos en esta tesis consiste en dos sub-modelos: un sub-modelo de reclutamiento de pacientes y de asignación del tratamiento y un sub-modelo de seguimiento que describe la evolución de la variable o variables de proceso del ensayo clínico y las variables finales de respuesta. La validación del modelo conceptual es interdisciplinaria y es necesaria para comprobar que los objetivos y las hipótesis se corresponden con los establecidos en el protocolo. Resultados de la investigación Los resultados de esta tesis se han aplicado a un ensayo clínico de lipodistrofia en el tratamiento con antiretrovirales (ARV). Por ello, se ha construido, validado y seleccionado un modelo estadístico cuyos resultados se ajustan lo mejor posible a los resultados del ensayo clínico de lipodistrofia. Posteriormente, se aplica este modelo para la optimización del diseño de un ensayo clínico futuro. Comentarios e investigaciones futuras La revisión realizada de la literatura ha permitido constatar que la mayoría de los enfoques que se aplican en la actualidad al diseño de ensayos clínicos, incluyendo los que utilizan modelos de simulación, no tienen en cuenta todos los aspectos relevantes para la optimización del diseño conjuntamente. Lo que propone precisamente esta tesis como principal aportación es integrar todos estos aspectos en un modelo general de simulación para la optimización del diseño de un ensayo clínico según criterios y supuestos explícitos. Este enfoque permite desarrollar el modelo general de optimización en el que se plantee el diseño óptimo en términos de maximización del beneficio neto esperado. Según el promotor, los beneficios serían: o bien el beneficio económico, o bien los beneficios en salud, que podrían, eventualmente, expresarse en unidades monetarias mediante el método de la disponibilidad a pagar u otros enfoques habituales en evaluación económica. / Clinical trials are frequently very expensive and can last quite long. An error in the design of a clinical trial can imply the impossibility of confirming the hypothesis because of the fact results are lacking in statistical significance. This will mean to incur losses in resources and a delay in the introduction of the new pharmaceutical product into the market.In this thesis the clinical trial design is conceived as an economic optimisation problem. The concrete optimisation criterion might depend on the approach and the decision context. From the market point of view that seeks maximising benefits, clinical trials can be seen as an investment with relatively predictable costs but a much more uncertain future benefits. Objectives and hypothesis of this thesis The main objective of this work is analysing and developing simulation models for the optimisation of clinical trial design. We have thus developed different computer-assisted stochastic models structures which allow conveniently to represent the clinical trial and simulate the results with alternative designs and hypothesis before carrying it out. The ultimate goal is determining which design optimises cost and clinical trial duration, by analysing hypothetical results before they are actually put into practice.The hypothesis wanted to be proved is that the development and application of the proposed simulation models allow more efficiently achieve the objectives formulated in a clinical trial, i.e. to obtain the sought results with a given success probability -what, as far as new pharmaceutical products is concerned, is a necessary condition before their commercialisation- with optimal cost and time span. Methods The general conceptual model to optimise a clinical trial we proposes in this thesis consists in two sub-models: a recruitment of patients and treatment assignment sub-model and a follow-up sub-model, which describes the evolution of the clinical trial process and end-point variable or variables. The validation of the conceptual model is interdisciplinary and it is necessary to verify that the objectives and the hypothesis to correspond closely to those established in the protocol. Research results The results of this thesis have been applied to a clinical trial of lipodystrophy in the antrretroviral treatment (ARV). It has been build up, validated and selected a statistic model which results adjust as good as possible to the results of clinical trial of lipodystrophy. Afterwards, this same model is applied for the design optimisation of a future clinical trial. Discussion and future research The review of literature has allowed us to realise that most of the approaches applied nowadays to the design of clinical trials, including those that use simulation models, do not take into account the relevant aspects for the optimisation of the design altogether. What this thesis suggests precisely as main contribution is integrating all these aspects in a general simulation model for the design optimisation of a clinical trial according to explicit criteria and assumptions. This approach allows developing a general model of optimisation where the optimal design is seen in terms of maximisation of the expected net benefit. According to the sponsor, the benefits would be: the economic benefit, or the benefits to health, which could, eventually, be expressed in monetary units based on the willingness to pay method or other usual economic evaluation methods.