Les hallucinations auditives (HA) sont présentes chez 70% à 80% des patients atteints de schizophrénie et sont résistantes aux traitements pharmacologiques dans environs 25% cas. Ces symptômes induisent une détresse importante chez les sujets et grèvent le pronostic. Dans ce travail, nous avons mis en avant des altérations cérébrales spécifiques aux HA chez des patients atteints de schizophrénie. Dans une première étude, en utilisant la méthode de DTI, nous avons montré que les patients atteints de schizophrénie avec HA ont une intégrité du faisceau arqué, supérieure à celle mesurée chez des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans une seconde étude, en utilisant la méthode de SRM, nous avons montré une augmentation de NAA, reflet du métabolisme neuronal, dans le cortex préfrontal dorsolatéral de l'hémisphère droit chez les patients atteints de schizophrénie avec HA comparé au CPFDL gauche et à des patients atteints de schizophrénie sans HA. Dans ces deux études, le taux de NAA du CPFDL droit et l'intégrité du faisceau arqué ont été associés à la sévérité des HA présentes chez les patients. Dans notre dernière étude, nous avons montré une association entre le taux de BDNF périphérique, marqueur de la plasticité neuronale, et le taux de NAA mesuré dans le CPFDL droit, chez les patients atteints de schizophrénie résistante. Ces résultats montrent qu'il existe une pathophysiologie spécifique des HA chez les patients atteints de schizophrénie et mettent en avant l'importance de stratifier les patients sur la base de leurs symptômes prédominants dans les futures études pathophysiologiques de la schizophrénie / Auditory hallucinations (AH) are present in 70% to 80% of patients with schizophrenia and are resistant to pharmacological treatments in 25% of cases. These symptoms induce significant distress in patients and predict a bad prognosis. In this work we have highlighted cerebral alterations specific to AH in patients suffer from schizophrenia. In a first study, using DTI method, we showed that patients with schizophrenia and AH have an arcuate fasciculus integrity, reflected by the measurement of fractional anisotropy (FA) greater than the one measured in patients with schizophrenia without AH. In a second study, using MRS method, we showed an increase of NAA level measured in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) in the right hemisphere in patients with schizophrenia and AH compared to the DLPFC in the left hemisphere and compared to patients with schizophrenia and without AH. Moreover, in these two studies we showed an association between AH severity and the arcuate fasciculus integrity in the left hemisphere and an association between AH severity and NAA levels in the right DLPFC. Finally, in our last study, we quantified BDNF levels using ELISA method and showed an association between peripheral BDNF level, a marker of neuronal plasticity, and NAA levels in the right DLPFC, marker of neuronal metabolism, in patients with treatment-resistant schizophrenia. These results show that there is a specific pathophysiology of AH in patients with schizophrenia and highlight the importance of stratifying patients on the basis of their predominant symptoms in future pathophysiological studies of schizophrenia

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Les hallucinations auditives sont un symptôme fréquent et invalidant de la schizophrénie. Bien qu'habituellement jugulés par des traitements antipsychotiques, ces symptômes sont résistants dans 25 % des cas et leur physiopathologie reste méconnue. Dans ce travail de thèse, nous proposons d'utiliser la stimulation transcrânienne en courant continu (tDCS) dans une série d'études afin de traiter et de caractériser les hallucinations auditives résistantes de la schizophrénie. Dans une première série d'études cliniques, nous avons rapporté que la tDCS fronto-temporale diminuait les hallucinations auditives de la schizophrénie. Dans une autre étude, nous avons montré que la diminution des hallucinations auditives était corrélée à l'amélioration des processus cognitifs de source- monitoring chez les patients. Dans une étude chez des sujets sains, nous avons montré que ces processus cognitifs étaient liés à l'activité de la jonction temporo-pariétale gauche. Enfin, dans une étude d'imagerie, nous avons montré que la tDCS fronto-temporale modulait la connectivité fonctionnelle de la jonction temporo-pariétale gauche avec un large réseau cérébral impliqué dans les hallucinations et le traitement du langage. L'étude des effets cliniques, cognitifs et neurophysiologiques de la tDCS nous a permis de mieux comprendre la physiopathologie des hallucinations auditives et notamment le rôle central de la jonction temporo-pariétale gauche. Ces travaux seront mis en relation et confrontés à la littérature existante, afin de proposer des perspectives de prise en charge des hallucinations auditives / Auditory hallucinations are prominent and disabling features of schizophrenia. For 25%-30% of patients with schizophrenia, such hallucinations are refractory to drug treatment and their physiopathology remains unknown. This thesis aims at using transcranial direct current stimulation (tDCS) in several studies to alleviate and characterize refractory auditory hallucinations in schizophrenia. First, we conducted a clinical study in patients with schizophrenia and we reported that fronto-temporal tDCS reduced auditory hallucinations. ln another study, we reported that the reduced severity of auditory hallucinations was correlated with improved source monitoring performances. ln a study in healthy volunteers, we reported that source-monitoring processes were associated with activity of the left temporo-parietal junction. Finally, using functional magnetic resonance imaging, we observed that tDCS modulates the functional connectivity of the left temporo-parietal junction with a distributed network involved in auditory hallucinations and language processing. The study of clinical, cognitive and neural effects of tDCS allows a better understanding of brain mechanisms involved in auditory hallucinations and of the central role of the left temporo-parietal junction. These works were discussed together in light of available literature to pave the way for valuable alternative approaches to alleviate auditoryhallucinations in schizophrenia

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L’hypothèse de ce travail est que les sujets schizophrènes souffrant d’hallucinations auditives verbales perçoivent leur propre voix comme une voix étrangère. L'objectif de notre travail est donc d'étudier les réponses électrophysiologiques évoquées par la voix des participants et celle d’une personne inconnue. Nos résultats chez les sujets sains montrent que nous allouons moins de ressources attentionnelles automatiques à notre propre voix que par rapport à une voix inconnue. Cet effet d’atténuation de l’orientation automatique de l’attention pour sa propre voix n’est pas observé chez les patients schizophrènes. De plus, conformément à notre hypothèse initiale, cet effet est d’autant plus faible que la sévérité des hallucinations est forte. / The hypothesis of this study was that schizophrenic patients with auditory verbal hallucinations perceive their own voices as alien voices. The aim of the study was to investigate the electrophysiological responses evoked by participants’own voices and those of unknown individuals. Our results in healthy subjects showed that they allocated fever automatic attentional resources to their own voices than to unfamiliar voices. This attenuation effect of the automatic orientation of attention to own voice was not observed in schizophrenic patients. In addition, in agreement with our initial hypothesis, the attenuation decreased even further as the hallucinations became more severe.

Les technologies issues du domaine du jeu vidéo intègrent de nouveaux traitements en santé mentale. La complexité de ces innovations connectées bouleverse le rôle des patients et des thérapeutes et induit la mise en place de nouveaux processus dans les épisodes de soin. Le conflit opposant les notions de protection et de contrôle au concept du développement du pouvoir d’agir des patients situe la problématique au cœur de la thérapie par avatar (TA). Sous le prisme de l’approche systémique et plus spécifiquement de l’approche du design participatif, ce mémoire pose la question des effets du design de la TA sur ses deux catégories d’utilisateurs; les patients et les cliniciens. Les difficultés d’accès au terrain ont limité la cueillette au seul point de vue des cliniciens, et non pas à celui des designers impliqués dans la TA. L’étude de cas de la recherche du Dr Dumais (2018) a mis en lumière la différence de perception épistémologique des cliniciens à propos du concept d’une approche de design autre que technologique. L’analyse des données résultant de la revue de littérature et la comparaison entre les impacts du design technologique et l’approche de design participatif ont montré le niveau d’efficacité de la réalité virtuelle comme moyen thérapeutique. La modélisation du fonctionnement de la TA a fait émerger la dynamique du levier qui module favorablement le pouvoir d’agir du patient participant, ce processus s’apparentant au design participatif. Les propriétés actuelles de la TA ouvrent à des recherches futures où l’intégration d’une approche participative à toutes les étapes du processus de la TA en vérifieraient la pertinence à plus grande échelle. D’autant plus que les directives institutionnelles, dont le plan d’action en santé mentale, demandent la reconnaissance du patient comme partenaire des soignants et acteur de son rétablissement. / Technologies from the video game field are integrating new mental health treatments. The complexity of these connected innovations changes the role of patients and therapists and induces the implementation of new processes in episodes of care. The conflict between the concepts of protection and control and the concept of the development of patients' power to act places the problem at the heart of AT. Under the prism of the systemic approach and more specifically of the participative design approach, this dissertation raises the question of the effects of avatar therapy (AT) design on its two categories of users; patients and clinicians. Difficulties in accessing the field limited the collection to the clinicians' point of view only, and not to that of the designers involved in AT. Dr Dumais' research case study (2018) highlighted the difference in epistemological perception by clinicians about the concept of a design approach other than technological. The analysis of the data resulting from the literature review and the comparison between the impacts of technological design and the participatory design approach showed the level of effectiveness of virtual reality as a therapeutic means. Modeling the functioning of AT has brought to light the dynamic of the lever which favorably modulates the acting power of the participating patient, this process being akin to participatory design. The current properties of AT open to future research where the integration of a participatory approach at all stages of the AT process would verify its relevance on a larger scale. Especially since the institutional guidelines, including the mental health action plan, require recognition of the patient as a partner of caregivers and actor of his recovery.

La schizophrénie est considérée comme l'un des troubles psychiatriques les plus invalidants. L'une des principales raisons de ce fardeau élevé est qu'une grande partie des patients atteints de schizophrénie ne répondent pas adéquatement aux traitements pharmacologiques de première ligne et continueront de souffrir d’hallucinations auditives. La présence de celles-ci peut avoir un effet dévastateur sur le bien-être émotionnel des patients ainsi que sur leur qualité de vie. Les alternatives non-pharmacologiques (ex., Thérapie cognitivo-comportementale (TCC)) demeurent aussi limitées. Ainsi, pour plusieurs patients, les traitements actuellement recommandés ne sont pas suffisants. À cet égard, le traitement de la schizophrénie peut être perfectionné si, en plus du traitement des symptômes, l'accent thérapeutique est mis sur d’autres sphères importantes pour les patients (ex., améliorer l’estime de soi, réguler les émotions). Les efforts visant à accroître l'efficacité et les bénéfices des psychothérapies fondées sur des preuves ont mené à l'émergence d'interventions basées sur la réalité virtuelle (RV). Avec ces progrès technologiques, AVATAR Therapy et l’adaptation faite par notre équipe, la Thérapie assistée par la Réalité Virtuelle (TRV) (ou communément nommé la Thérapie Avatar (TA)), permettent aux patients d’entrer en dialogue en temps réel avec un avatar, animé entièrement par le thérapeute, qui représente leur voix la plus persécutrice. Cette approche, à la fois relationnelle et expérientielle, offre une occasion unique d’aider les patients à prendre le contrôle de leur voix. Cette thèse a pour objectif principal d’évaluer l’efficacité de cette psychothérapie basée sur la RV ainsi que les thèmes abordés durant et après la thérapie. Pour arriver à cette fin, divers objectifs ont été mis à l’avant : (i) résumer l'état des preuves sur l'efficacité des interventions basées sur la RV pour les troubles psychiatriques, (ii) évaluer l'efficacité de la TA/TRV par rapport à la TCC, (iii) illustrer l’efficacité de la thérapie à travers la perspective de patients ayant montré des effets bénéfiques, et (iv) explorer les thèmes émergeants ainsi que les processus thérapeutiques de la TA/TRV. Dans la première section, deux recensions des écritsdans diverses bases de données ont été effectuées pour examiner l’efficacité des psychothérapies basées sur la RV. Notre méta-revue (c’est-à-dire revue de méta-analyse) incluant 11 méta-analyses et 41 tailles d'effet a montré des résultats positifs de la RV dans le traitement des troubles psychiatriques, principalement des troubles anxieux. Les interventions basées sur la RV sont meilleures que le traitement usuel et montrent généralement des effets similaires par rapport aux approches fondées sur des preuves. Les résultats préliminaires suggèrent également que les effets de la RV se maintiennent dans le temps. Par contre, de nombreux symptômes et troubles psychiatriques qui peuvent être traités par des interventions utilisant RV n'ont pu être examinés par une analyse méta-analytique, en particulier les symptômes psychotiques (ex., hallucinations auditives) et les comportements liés à l'agressivité (ex., régulation émotionnelle). Ainsi, notre seconde revue a montré qu’il existe un nombre limité de paradigmes basés sur la RV pour traiter les individus atteints de troubles psychotiques et autres troubles mentaux à risque de comportements agressifs. Les études préliminaires dans des populations autres que la schizophrénie ont montré des réductions de la colère et de l'impulsivité, des améliorations des capacités de résolution des conflits ainsi que des niveaux d'empathie et des diminutions de l'agressivité. En ce qui a trait aux interventions basées sur la RV pour la schizophrénie, des réductions par rapport aux délires et aux hallucinations auditives ont été trouvées. Dans la seconde section, deux essais cliniques ont été menés pour évaluer l’efficacité de la TA/TRV seule en comparaison avec la TCC et en combinaison avec la TCC (TCC+TA/TRV). Notre essai randomisé comparant la TA/TRV à la TCC a compris 37 participants de plus de 18 ans entendant des voix persécutives et souffrant de schizophrénie résistante aux traitements dans chacun des groupes. Les résultats principaux ont montré que les deux interventions ont produit des améliorations significatives sur la sévérité des symptômes hallucinatoires avec des effets plus prononcés pour la TA/TRV. De plus, les résultats suggèrent une supériorité de la TA/TRV par rapport à la TCC sur les symptômes affectifs. La TA/TRV a également montré des effets positifs sur la qualité de vie. Les effets ont été maintenus à long terme, soit jusqu'à un an de suivi. Notre preuve de concept sur 10 patients ayant suivi la TCC de notre essai clinique comparatif qui souhaitaient continuer à obtenir des améliorations avec la TA/TRV a montré que les effets de la TCC+TA/TRV sur les symptômes dépressifs et les symptômes de la schizophrénie étaient plus larges que ceux trouvés pour l'une ou l'autre des interventions uniques. La troisième section a pour but de détailler les cas de 2 patients ayant suivi la TA/TRV. D’abord, nous avons décrit un partenariat entre un utilisateur de services en santé mentale et des chercheurs cliniciens en mettant en vedette M. X, le premier patient à suivre la thérapie. Nous avons ainsi montré l’apport de monsieur X quant à ses suggestions d’amélioration de la thérapie et ensuite en tant que notre pair aidant pour les futurs patients, dans son cheminement vers le rétablissement. Ensuite, nous avions rapporté le cas d'un patient atteint d’une schizophrénie ultra-résistante, soit M. Smith, qui n'a pas répondu à plusieurs traitements antipsychotiques, à la stimulation magnétique transcrânienne répétitive et à la thérapie par électrochocs avant de participer à notre essai. De plus, le patient a terminé notre TCC avant de se voir proposer notre TA/TRV. Cette dernière intervention a montré les effets les plus positifs. Or, ces deux cas ont montré que la thérapie a aidé non seulement à diminuer leurs symptômes, mais aussi à améliorer leur qualité de vie. La quatrième section a pour objectif d’explorer les thèmes émergents de la TA/TRV suite à des analyses de contenu. Ainsi, suite à une analyse qualitative découlant du discours spontané de 10 patients ayant bien répondu à la TA/TRV, quatre thèmes généraux ont émergé : impact de la thérapie sur les voix, relations interpersonnelles, bien-être psychologique et mode de vie. Cette analyse de contenu a permis d’identifier plusieurs sphères de vie qui sont davantage améliorées chez les patients ayant une schizophrénie résistante aux traitements à l’aide de la TA/TRV. Deux autres analyses qualitatives ont été conduites pour approfondir nos connaissances sur les processus thérapeutiques de la TA/TRV. Celles-ci ont permis de montrer que les patients répondent au propos de l’avatar en utilisant des mécanismes d'adaptation ou en exprimant des émotions, des croyances, des perceptions de soi ou des aspirations. Le discours de l'avatar a pu être catégorisé en techniques de confrontation (ex., provocation) et en techniques positives (ex., renforcement). Grâce à l'identification de changements mutuels dans l'interaction entre le patient et son avatar, un changement a été observé au fil des séances de la confrontation vers un dialogue constructif. L'affirmation de soi, les réponses émotionnelles et les stratégies de prévention semblaient être au cœur du processus thérapeutique, et celles-ci se produisent généralement en réponse à des techniques positives. Cette thèse contribue à la validation d’une nouvelle approche thérapeutique répondant à un besoin clinique fondamental. Ainsi, la TA/TRV met en lumière l'avenir des approches adaptées aux patients qui peuvent présenter des avantages par rapport aux traitements conventionnels. Ces types d’interventions holistiques utilisant la RV pourraient aussi présenter des avenues prometteuses dans plusieurs autres troubles psychiatriques. / Schizophrenia is considered one of the most debilitating psychiatric disorders. One of the main reasons for this high burden is that a large proportion of patients with schizophrenia do not respond adequately to first-line pharmacological treatments and will continue to suffer from auditory hallucinations. The presence of these symptoms can have a devastating effect on the emotional well-being of patients as well as their quality of life. Non-pharmacological alternatives (e.g., Cognitive Behavioral Therapy (CBT)) also remain limited. Thus, for many patients, the treatments currently recommended are not sufficient. In this regard, the treatment of schizophrenia may be improved if, in addition to the treatment of symptoms, therapeutic emphasis is placed on other areas of importance to patients (e.g., improving self-esteem, emotion regulation). Efforts to increase the effectiveness and benefits of evidence-based psychotherapies have led to the emergence of virtual reality (VR)-based interventions. With these technological advances, AVATAR Therapy and its related innovative form from our team, Virtual Reality Assisted Therapy (VRT) (or commonly Avatar Therapy (AT)), allow patients to enter a real-time dialogue with an avatar, animated entirely by the therapist, who represents their most persecutory voice. This approach, both relational and experiential, offers a unique opportunity to help patients take control of their voice. The main objective of this thesis is to evaluate the effectiveness of this psychotherapy based on VR as well as the themes addressed during and after the therapy. To achieve this end, various objectives have been put forward: (i) summarize the state of the evidence on the effectiveness of VR-based interventions for psychiatric disorders, (ii) assess the effectiveness of AT/VRT versus CBT, (iii) obtain the perspective of patients who have undergone AT/TRV, (iv) explore the therapeutic processes of AT/VRT. In the first section, two literature reviews in various databases were performed to examine the effectiveness of VR-based psychotherapies. Our meta-review including 11 meta-analyzes and 41 effect sizes showed positive results of VR in the treatment of psychiatric disorders, mainly anxiety disorders. VR-based interventions appear better than inactive controls and generally show similar effects compared to evidence-based approaches. Preliminary results also suggest that the effects of VR are sustained over time. On the other hand, many psychiatric symptoms and disorders that can be treated with interventions using VR have not been examined by a meta-analytical analysis, including psychotic symptoms (e.g., auditory hallucinations) and related behaviors. aggression (e.g., emotional regulation). Thus, our second review showed that there are a limited number of VR-based paradigms for treating individuals with psychotic disorders and other mental disorders at risk for aggressive behavior. Preliminary studies in populations other than schizophrenia have shown reductions in anger and impulsivity, improvements in conflict resolution skills as well as levels of empathy and decreases in aggression. Particularly related to VR interventions for schizophrenia, reductions in delusions and auditory hallucinations were found. In the second section, two clinical trials were conducted to evaluate the efficacy of AT/VRT alone in comparison with CBT and in combination with CBT (CBT+TA/VRT). Our randomized trial comparing AT/VRT to CBT included 37 participants over 18 years of age hearing persecutory voices and suffering from treatment-resistant schizophrenia in each group. The main results showed that the two interventions produced significant improvements in the severity of hallucinatory symptoms with more pronounced effects for AT/VRT. In addition, the results suggest that AT/VRT is superior to CBT on affective symptoms. AT/VRT has also shown positive effects on quality of life. The effects were maintained for up to one year of follow-up. Our proof of concept on 10 patients having followed CBT from our comparative clinical trial who wanted to continue to achieve improvements with AT/VRT showed that the effects of CBT+AT/VRT on depressive symptoms and symptoms of schizophrenia were broader than those found for either intervention alone. The third section details the cases of 2 patients who had followed AT/VRT. First, we described a partnership between a mental health service user and clinical researchers by featuring Mr. X, the first to follow therapy for his suggestions and our peer helper for future patients, on his journey to the recovery. Next, we reported the case of a patient with ultra-resistant schizophrenia, Mr. Smith, who failed to respond to multiple antipsychotic treatments, repetitive transcranial magnetic stimulation, and electroconvulsive therapy before participating in our trial. In addition, this patient completed our CBT before being offered AT/VRT. The latter intervention showed the most positive effects. These two cases showed that AT/VRT not only helped to decrease their symptoms, but also to improve their quality of life. The fourth section aimed to explore emerging themes of AT/VRT following content analyses. Thus, following a qualitative analysis resulting from the spontaneous speech of 10 patients who responded well to AT/VRT, four general themes emerged: impact of therapy on voices, interpersonal relationships, psychological well-being and lifestyle. This content analysis identified several areas of life that are further improved in patients with treatment resistant schizophrenia after having followed AT/VRT. Two other qualitative analyses were carried out to deepen our knowledge of the therapeutic processes of AT/VRT. These have shown that patients respond to the avatar's words by using a coping mechanism or by expressing emotions, beliefs, self-perceptions or aspirations. The avatar's discourse could be categorized into confrontational techniques (e.g., provocation) and positive techniques (e.g., reinforcement). With the identification of mutual changes in the interaction between the patient and their avatar, a shift was observed over therapy sessions from confrontation towards a constructive dialogue. Assertiveness, emotional responses, and prevention strategies seemed to be central to the therapeutic process, and these usually occurred in response to positive techniques. This thesis contributes to the validation of a new therapeutic approach responding to a fundamental clinical need. Thus, AT/VRT shines a light on the future of patient-oriented approaches that may have advantages over conventional treatments. These types of holistic interventions using VR may have notable applications in several other psychiatric disorders.