Testing for autoantibodies (AABs) is becoming more and more relevant, not only for diagnosing autoimmune diseases (AIDs) but also for the differentiation of defined AID subtypes with different clinical manifestations, course and prognosis as well as the very early diagnosis for adequate management in the context of personalized medicine. A major challenge to improve diagnostic accuracy is to harmonize or even standardize AAB analyses. This review presents the results of the 12th Dresden Symposium on Autoantibodies that focused on several aspects of improving autoimmune diagnostics. Topics that are addressed include the International Consensus on ANA Patterns (ICAP) and the International Autoantibody Standardization (IAS) initiatives, the optimization of diagnostic algorithms, the description and evaluation of novel disease-specific AABs as well as the development and introduction of novel assays into routine diagnostics. This review also highlights important developments of recent years, most notably the improvement in diagnosing and predicting the course of rheumatoid arthritis, systemic sclerosis, idiopathic inflammatory myopathies, and of autoimmune neurological, gastrointestinal and liver diseases; the potential diagnostic role of anti-DFS70 antibodies and tumor-associated AABs. Furthermore, some hot topics in autoimmunity regarding disease pathogenesis and management are described.

Die myotone Dystrophie ist eine Multisystemerkrankung, die sich hauptsächlich durch Myotonie, Muskelschwäche, sowie einen früh beginnenden Katarakt und kardiale Erregungsleitungsstörungen auszeichnet. Im Laufe der Zeit wurden zwei Typen dieser Erkrankung definiert, welche auf unterschiedlichen genetischen Defekten basieren. Dem Typ 1 der myotonen Dystrophie (DM1) liegt eine Expansion der CTG-Wiederholungssequenz im 3‘-untranslatierten Bereich des myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) Gens auf dem Chromosom 19q13.3 zugrunde. Der myotone Dystrophie Typ 2 (DM2) wird hingegen durch eine Expansion der CCTG-Wiederholungssequenz im Intron 1 des CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein (CNBP) Gens auf Chromosom 3q21 verursacht. Trotz ähnlicher klinischer Symptome und pathologischer Mechanismen konnten wichtige Unterschiede zwischen den beiden Typen aufgedeckt werden. Daher müssen beide Formen der myotonen Dystrophie als eigenständige Erkrankungen betrachtet werden. Vorarbeiten der Günther-Arbeitsgruppe sowie zwei unabhängige Studien konnten ein erhöhtes Vorkommen von Autoimmunerkrankungen bei DM2 Patienten im Vergleich zur gesunden Population und zu DM1 Patienten feststellen. In dieser Arbeit wurde zudem eine erhöhte Expression von Interferon stimulierten Genen (ISGs) in Fibroblasten von DM2 Patienten nachgewiesen. Eine chronische Interferon Produktion kann zu der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen führen, bei denen das körpereigene Immunsystem nicht nur pathogene, sondern auch endogene Strukturen angreift. Warum Autoimmunerkrankungen bei DM2 Patienten häufiger auftreten, war bisher nicht bekannt. Daher war das Ziel dieser Arbeit den zugrundeliegenden Mechanismus für dieses Phänomen zu untersuchen. Rezeptoren des Immunsystems können modifizierte Nukleinsäuren erkennen, wenn diese in hoher Konzentration in der Umgebung des Rezeptors vorliegen. Daher wurde zunächst die Lokalisation der in DM2 Patienten Fibroblasten zahlreich vorkommenden CCTG Wiederholungssequenzen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die DM2 spezifischen RNA Wiederholungssequenzen nicht nur im Nukleus, sondern auch im Zytoplasma auftraten. Eine direkte Erkennung dieser zytosolischen RNA Wiederholungssequenzen durch die im Zytoplasma lokalisierten RNA Rezeptoren konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Allerdings konnte die Translation dieser RNA Wiederholungssequenzen durch den Prozess der Repeat assoziierten non-ATG (RAN) Translation mittels Nachweis der RAN Proteine LPAC und QAGR festgestellt werden. Diese RAN Proteine, sowie die Akkumulation der RNA Wiederholungssequenzen können einen zellulären Stress in den DM2 Patienten Fibroblasten auslösen, der sich in einem chronischen endoplasmatischen Retikulum (ER) Stress manifestierte. Der chronische ER Stress in den Fibroblasten von DM2 Patienten zeichnet sich vor allem durch eine Aktivierung des ATF6 Signalweges aus, um die Anpassung der Zellen an langanhaltenden Stress zu unterstützen. Interessanterweise zeigte sich eine Verbindung zwischen der erhöhten ISG Expression und der Aktivierung des ATF6 Signalweges, da eine Herunterregulierung von ATF6 in DM2 Patienten Fibroblasten zu einer Verringerung der erhöhten ISG Expression führte. Der chronische Stress innerhalb der Patienten Fibroblasten erfasste auch die Mitochondrien, was durch eine erhöhte Menge von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), sowie eine Herunterregulierung von wichtigen mitochondrialen Genen gezeigt wurde. Bemerkenswerterweise war ein erhöhtes Vorkommen mitochondrialer DNA (mtDNA) im Zytoplasma der DM2 Patienten detektierbar, wobei eine erhöhte Apoptose Rate als Auslöser für die mtDNA Freilassung ausgeschlossen werden konnte. Durch eine Depletierung der mtDNA wurde ebenfalls eine Verringerung der ISG Expression in DM2 Patienten Fibroblasten erreicht. Dies wies nicht nur daraufhin, dass die mtDNA in die erhöhte Interferon Produktion in den Patientenzellen beteiligt ist, sondern auch auf eine Verbindung zwischen dem ER und den Mitochondrien. Um zu verstehen, wie mtDNA zu einer erhöhten Interferon Produktion führen kann, wurde der zytosolische DNA Rezeptor cGAS sowie das nachfolgende Adapterprotein STING herunterreguliert. Erstaunlicherweise führten diese Herunterregulierungen zu einer Verringerung der ISG Expression in Fibroblasten von DM2 Patienten. Dies deutet daraufhin, dass die erhöhte Produktion von Interferon in den Zellen der DM2 Patienten durch die Aktivierung des cGAS-STING Signalweges ausgelöst wird. In dieser Arbeit konnte eine erhöhte Stressantwort in Fibroblasten von DM2 Patienten festgestellt werden, die möglicherweise durch die gemeinsame Akkumulierung von RNA Wiederholungssequenzen und RAN Proteinen im Zytoplasma ausgelöst wird. Dieser Stress äußert sich in chronischem ER- und mitochondrialem Stress und führt zu einer Permeabilisierung der mitochondrialen Membran einzelner Mitochondrien. Dadurch können geringe Mengen mtDNA in das Zytoplasma freigesetzt werden, ohne den Prozess der Apoptose auszulösen. Die zytosolische mtDNA aktiviert den cGAS-STING Signalweg und führt zu einer erhöhten Produktion von Interferon, welche die Patienten für die Entwicklung von Autoimmunerkrankung prädisponiert. Durch den in dieser Arbeit aufgedeckten Mechanismus eröffnen sich potentielle therapeutische Ansatzpunkte für die bisher nicht behandelbare Erkrankung. Eine Hemmung des cGAS-STING Signalweges könnte die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen bei den DM2 Patienten reduzieren. Dies ließe sich durch die Einbeziehung von DM2 Patienten in klinische Studien mit cGAS oder STING Inhibitoren prüfen. / Myotonic dystrophy, a multi-systemic disorder, is primarily characterised by myotonia, muscle weakness, early-onset cataracts, and cardiac conduction defects. Over time, two distinct types of this disease have been defined, each with unique genetic defects. Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is caused by a CTG repeat expansion in the 3’ untranslated region of the myotonic dystrophy protein kinase (DMPK) gene on chromosome 19q13.3. In contrast, myotonic dystrophy type 2 (DM2) is caused by a CCTG repeat expansion in intron 1 of the CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein (CNBP, former known as ZNF9) gene on chromosome 3q21. Despite the similarity in clinical presentation and pathological mechanisms, crucial differences between the two types have been uncovered, necessitating their consideration as distinct disease entities. Preliminary investigations by the Günther group, along with two independent studies have revealed a higher prevalence of autoimmune disorders in DM2 patients compared to the healthy population and DM1 patients. Furthermore, the current study has demonstrated an upregulation of interferon stimulated genes (ISGs) in fibroblasts derived from DM2 patients. Chronic interferon production can lead to the development of autoimmune disorders, causing the body´s immune system to mistakenly attack not only pathogens but also endogenous structures. Such misdirected immune responses can result in severe symptoms, significantly compromising the patients’ quality of life. The underlying mechanism for the increased incidence of autoimmune disorders in DM2 patients remains elusive, and this study aimed to unravel the mechanism responsible for this phenomenon. Innate receptors of the immune system can recognise modified nucleic acids when present in high concentrations in the receptor’s environment. Therefore, the localisation of the abundant CCTG repeats in DM2 patient fibroblast was investigated. Accumulation of these repeats was observed not only in the nucleus but also in the cytoplasm. However, there was no evidence for direct recognition of these cytosolic RNA repeats by cytoplasmic RNA receptors. Nevertheless, the translation of these RNA repeats through the process of repeat-associated non-ATG (RAN) translation was confirmed by the detection of the RAN proteins LPAC and QAGR. These RAN proteins and the accumulation of RNA repeats may contribute to cellular stress response, manifesting as chronic endoplasmic reticulum (ER) stress in fibroblasts derived from DM2 patients. Chronic ER stress in DM2 patient fibroblasts is characterised by the activation of the ATF6 signalling pathway, which is thought to support the adaptation of cells to prolonged stress. Interestingly, a connection between the increased ISG expression levels and ATF6 pathway activation was established, as a reduction of ATF6 in DM2 patient fibroblasts led to a reduction of ISG levels. The chronic stress within the patient fibroblasts also extended to the mitochondria. Evidence of mitochondrial stress was found in the form of increased mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and downregulation of essential mitochondrial genes. Notably, an increased presence of mitochondrial DNA (mtDNA) in the cytoplasm of DM2 patient fibroblasts was detected, although its release due to a high apoptosis rate was ruled out. Remarkably, depletion of this mtDNA also resulted in a reduction of ISG expression levels in DM2 patient fibroblasts, indicating the involvement of mtDNA in the increased interferon production in these patients and a connection between the ER and mitochondria. To elucidate how mtDNA can lead to increased interferon production, knockdowns of the cytoplasmic DNA sensing receptor cGAS and the downstream adaptor protein STING were performed. Surprisingly, this genetic manipulation led to a reduction of ISG expression levels in DM2 patient fibroblasts, suggesting that the increased interferon production in DM2 patients is triggered by the activation of the cGAS-STING signalling pathway. This study unveils a heightened stress response in fibroblast derived from DM2 patients. This elevated stress is likely triggered by the combined effect of the RNA repeat accumulation and the presence of RAN proteins in the cytoplasm, manifesting as chronic ER and mitochondrial stress. This persistent stress may lead to the selective permeabilization of mitochondrial membranes, allowing the release of mtDNA into the cytoplasm without inducing apoptosis. Remarkably, this cytoplasmic mtDNA activates the cGAS-STING signalling pathway, resulting in increased interferon production. This cascade of events predisposes DM2 patients to developing autoimmune disorders. The mechanism revealed in this study opens up a new perspective on potential therapies for DM2 patients, as effective treatments have been lacking thus far. The involvement of the cGAS-STING pathway provides the opportunity to explore the use of cGAS or STING inhibitors, which are currently in clinical trials, as a therapeutic approach for DM2 patients.

Die vorliegende Arbeit befaßt sich mit T-Helferzellen und ihren Interaktionen mit Gewebszellen, wie sie im gesunden Organismus und in Autoimmunerkrankungen auftreten. Es werden Fragen der Toleranzinduktion durch orale Gabe von Antigenen, speziell der oralen Verabreichung von Collagen II bei Patienten mit rheumatoider Arthritis diskutiert. Eine Immundeviation als Mittel, inflammatorische Th1-Zellantworten in anti-inflammatorische Th2-Zellantworten zu verwandeln, kann durch Eingriffe in die T-Zell-Signaltransduktion erreicht werden. Es werden neue Ansätze zu Mechanismen diskutiert, die das Immunprivileg des Zentralnervensystems gewährleisten. Die hirnresidenten Immunzellen, zu denen Mikrogliazellen und Astrozyten zählen, besitzen Eigenschaften, die eine Entzündung unwahrscheinlich machen. Sie müssen aktiviert werden, um Antigene präsentieren zu können. In organtypischen entorhinal-hippocampalen Schnittkulturen konnte gezeigt werden, dass Mikrogliazellen durch Th1-Zellen aktiviert, von Th2-Zellen hingegen deaktiviert werden. Die Möglichkeit, dass die Costimulation über CD80 oder CD86 differentielle Effekte auf den Charakter der Immunantwort hat, wird diskutiert. Der Einfluß von pro-inflammatorischen Zytokinen auf Mikrogliaaktivierung und den Erhalt von Nervenfasern wurde ebenfalls in Hirnschnittkulturen untersucht. Astrozyten sind wesentlicher Bestandteil der Blut-Hirn-Schranke. Diese kann jedoch von aktivierten T-Zellen überwunden werden. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Astrozyten über eine Expression von CD95L in aktivierten T-Zellen Apoptose induzieren können. Davon sind jedoch nicht alle T-Zellen betroffen. Andererseits wird eine T-Zellproliferation unterdrückt, indem T-Zellen unter Astrozyteneinfluß verstärkt CTLA-4 exprimieren, was einen Zellzyklusarrest zur Folge hat. Darüber hinaus ist eine verstärkte Produktion von Nervenwachstumfaktor (NGF; nerve growth factor) nach antigenspezifischer Interaktion von Astrozyten mit Th1- und Th2-Zellen als zusätzliches Mittel, eine Neuroinflammation einzudämmen, anzusehen. Die Arbeit stellt diese Ergebnisse in fünf Kapiteln dar, welche gleichzeitig eine Einführung in die als Anlagen enthaltenen zehn Publikationen geben. / This thesis deals with T helper cells and their interactions with tissue cells as they occur in the healthy organism and in autoimmune diseases. Questions of tolerance induction by oral application of antigens are discussed especially oral treatment with type II collagen in patients with rheumatoid arthritis. In order to transform inflammatory Th1 responses into anti-inflammatory Th2 responses, immune deviation can be reached by interference with T-cell signal transduction. New approaches towards the different ways that the immune privilege of the central nervous system is maintained are discussed. The resident immune cells, i.e. microglia and astrocytes possess properties that make inflammation unlikely. They have to be activated in order to present antigens. It has been shown in organotypic entorhinal-hippocampal slice cultures that Th1 cells activate whereas Th2 cells deactivate microglial cells. The possibility is discussed as to whether costimulation via CD80 or CD86 differentially influences the character of the immune response. The influence of pro-inflammatory cytokines on microglial activation and preservation of nerve fibers has also been studied in brain slice cultures. Astrocytes are an essential part of the blood-brain barrier, which can be crossed by activated T cells. The thesis shows that astrocytes can induce apoptosis in activated T cells via expression of CD95L. However, not all T cells are affected. T cell proliferation is suppressed by increased CTLA-4 expression in T cells under the influence of astrocytes, resulting in a cell cycle arrest. An additional mechanism of confining neuroinflammation is increased production of the nerve growth factor (NGF) following antigen-specific interaction of astrocytes and Th1 and Th2 cells, respectively. These results are presented in five chapters that also introduce the ten attached publications.

Protektive MHC II Allele sind sowohl für den Menschen als auch für die Maus beschrieben worden und verhindern die Entstehung von Autoimmunerkrankungen. Hier untersuche ich die differentielle Expression von MHC II Allelen auf den unterschiedlichen Antigen-praesentierenden Zellen als Wirkmechanismus, der das Typ 1-Typ 2 Gleichgewicht der T-Helferzellen beeinflusst. Ich konnte zeigen, dass die als protektiv geltenden murinen I-Ab und I-Ek Molekuele auf fast allen Knochenmark-Makrophagen fuer 5 - 8 Tage stark exprimiert werden und dass die Expression dann langsam abnimmt. Im Gegensatz dazu fanden wir eine etwa 100-fach schwaechere Expression des mit der Kollagen-induzierten Arthritis (CIA) assoziierten I-Aq. Diese Expression war von nur kurzer Dauer und nahm rasch ab. Eine aehnlich differentielle Expression konnten wir weder auf B- noch auf dendritischen Zellen (DZ) nachweisen. Zusätzlich konnte in in vitro Restimulationsexperimenten gezeigt werden, dass Makrophagen durch diese differentielle Expression die T-Zell-Zytokinantwort massgeblich beeinflussen. Unsere Ergebnisse deuten an, dass Makrophagen eines protektiven Haplotyps MHC II Molekuele in hoher Zahl exprimieren und damit bevorzugt Typ 1 Antworten hervorrufen, wohingegen eine niedrige MHC II Expression Typ 2 Antworten beguenstigt. Wir schliessen daraus, dass das Ausmass der MHC II Expression das Signal, welches von den T-Zellen zu den Makrophagen zurückgesendet wird, steuert und damit die Aktivitaet der Makrophagen reguliert. Dieser durch polymorphe, jedoch nicht-kodierende MHC II-Gensegmente hervorgerufene Effekt koennte bei der Empfaenglichkeit fuer Autoimmunerkrankungen sowohl beim Menschen als auch bei der Maus eine Rolle spielen. Tatsaechlich konnten wir auch auf menschlichen Monozyten und B-Zellen eine differentielle Expression von HLA II Genen nachweisen und sie scheint sich hier auf die nur gering-polymorphen DRB4 Gene, die sowohl mit dem Rheumatoide Arthritis (RA) assoziierten DR4 als auch mit dem neutralen DR7 koexprimiert werden, zu beschraenken. In meinem letzten Teil ziele ich darauf ab, das den Verlauf der RA und der CIA begleitende Typ 1 Übergewicht in ein Gleichgewicht mit Typ 2 zu revertieren. Dazu wurde ein Mausmodell etabliert, bei dem bereits polarisierte Typ 2 Th-Effektorzellen als Manipulatoren der für die Entstehung der CIA verantwortlichen, Kollagen-spezifischen Typ 1 Zellen eingesetzt wurden. Tatsaechlich konnte die CIA dann am effektivsten verhindert werden, wenn beide T-Zellpopulationen, die Manipulierer und die Kollagen-spezifischen, im selben Zellcluster aktiviert wurden. Diese Aktivierung im selben Zellcluster konnte dadurch erreicht werden, dass DZ gleichzeitig Kollagen und das fuer die Manipulierer spezifische Epitop praesentieren. / Protective/suppressive MHC class II alleles have been identified in man and mouse where they exert a disease-protective and immunosuppressive effect. As a mode of action we here investigate differential expression of MHC class II genes in different types of antigen-presenting cells impacting on the Type 1-Type 2 balance. We found that the murine I-Ab and I-Ek molecules, both well characterized as protective/suppressive, are expressed at a high level on almost all bone marrow derived macrophages for five to eight days after which expression slowly declines. In contrast, the collagen-induced arthritis (CIA) associated I-Aq-expression is lower, peaks over a shorter period and declines more rapidly. No differential expression could be detected on B cells or dendritic cells (DC). In addition, the differential MHC class II expression found on macrophages skews the cytokine response of T cells as shown by an in vitro restimulation assay. The results indicate that macrophages of the protective/ suppressive haplotypes express MHC class II molecules at a high level and exert Type 1 bias whereas low level expression favors a Type 2 response. We suggest that the extent of expression of the class II gene gates the back-signal from T cells and in this way controls the activity of macrophages. This effect mediated by polymorphic non-exon segments of MHC class II genes may play a role in determining disease susceptibility in mouse and man. Indeed, we also found differential expression of HLA II genes on human antigen presenting cells. However, in humans, differential expression affects both, B cells and monocytes and seems to be restricted to the non-polymorphic DRB4 gene coexpressed with the rheumatoid arthritis (RA) associated DR4 and the neutral DR7. We finally aimed at reverting the Type 1 bias characteristic of RA and CIA. A murine system was developed where polarized Type 2 cells were used to manipulate collagen II-specific type 1 T cells responsible for the development of collagen induced arthritis. The polarized inducer cells indeed exerted their maximum effect when the two T-cell populations were activated within the same cluster, implemented by allowing a single DC to present both their epitopes.

Die genaue Implikation natürlicher Killer(NK)-zellen und Neutrophile in Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) ist nach wie vor ungeklärt und wurde daher im Mausmodell der multiplen Sklerose (MS), der experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE), sowie bei MS und Neuromyelitis optica (NMO) Patienten untersucht. Bei MS Patienten konnte eine mit der Krankheitsaktivität korrelierende, reduzierte Zahl zirkulierender CX3CR1+NK Zellen festgestellt werden. Daher wurden die NK Zell-Dynamiken und der Einfluss von CX3CR1 auf diese im EAE Mausmodell untersucht. Hierbei konnte in Wildtyp(WT) sowie auch CX3CR1-defizienten EAE Mäusen eine Rekrutierung peripherer NK Zellen in das ZNS beobachtet werden. Anders als bei WT EAE Mäusen wiesen die NK Zellen bei CX3CR1-defizienten Mäusen einen primär unreifen Phänotyp auf, der möglicherweise als ursächlich für die erhöhte Krankheitsaktivität dieser Tiere gemutmaßt werden kann. Der Transfer reifer NK Zellen vor Immunisierung CX3CR1-defizienter Tiere zeigte folglich protektive Effekte und lässt schlussfolgern, dass die CX3CR1-vermittelte Rekrutierung reifer NK Zellen die EAE Neuroinflammation limitiert. Die Diskriminierung der MS von der klinisch ähnlichen NMO stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Neutrophile in ZNS-Läsionen und der Cerebrospinalflüssigkeit(CSF) können bei NMO, nicht aber MS Patienten nachgewiesen werden, weshalb Neutrophile aus dem Blut von NMO und MS Patienten hier vergleichend untersucht wurden. Die Neutrophile beider Patientengruppen wiesen einen aktivierten Phänotyp im Vergleich zu gesunden Kontrollen auf. Im Gegensatz dazu zeigte sich eine von Medikation und neurologischen Defiziten der Patienten unabhängige, kompromittierte Funktionalität der NMO verglichen mit MS Neutrophilen im Hinblick auf Migration, oxidativen Burst und Degranulierung. Die Neutrophilenfunktionalität könnte entsprechend potentiell als diagnostisches Diskriminierungskriterium zwischen der MS und der NMO dienen. / The implication of natural killer (NK) cells and neutrophils in autoimmune disorders of the central nervous system (CNS) remains elusive, and therefore was investigated in a mouse model for multiple sclerosis (MS), experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), and in patients with MS and neuromyelitis optica (NMO), respectively. In MS, a decreased frequency of circulating CX3CR1+NK cells correlating with the patient disease activity has been reported. Therefore, the pattern of NK cell mobilization and the contribution of CX3CR1 to NK cell dynamics in response to neuroinflammatory insult were investigated in the EAE model. Here, NK cells similarly mobilized from the periphery and accumulated in the CNS in both wild-type (WT) and CX3CR1-deficient mice during EAE. However, in mice lacking CX3CR1 the infiltrated NK cells displayed an immature phenotype contrasting with the mature infiltrates in the WT counterparts, apparently contributing to EAE exacerbation in those animals since transfer of mature WT NK cells prior to immunization of CX3CR1-deficient mice exerted a protective effect. Together, these data suggest that the CX3CR1-mediated recruitment of mature CX3CR1+NK cells limits EAE neuroinflammation. Due to clinical similarities, the discrimination between MS and NMO is still challenging. In contrast to MS, neutrophil accumulations were found in CNS lesions and the cerebrospinal fluid (CSF) of NMO patients wherefore a comparative analysis of peripheral blood neutrophils in NMO and MS patients was performed. The results revealed an activated neutrophil phenotype in NMO and MS when compared to healthy individuals. In contrast, analysis of neutrophil migration, oxidative burst activity and degranulation showed a compromised neutrophil functionality in NMO compared to MS, which was not influenced by the treatment regime and clinical parameters of the patients. Thus, neutrophil functionality may represent a new diagnostic tool to discriminate between NMO and MS.

Objectives: The management of patients with multifocal motor neuropathy (MMN) under everyday clinical conditions has been insufficiently studied. We therefore collected comprehensive observational data on patients with MMN who received intravenous (IV) or subcutaneous (SC) immunoglobulins (IGs) as maintenance therapy. Methods: This was a prospective, noninterventional study (registry) in neurological centres (hospitals and offices) throughout Germany. Results: As of 1 December 2015, 80 patients with MMN were included (mean age 55.4 ± 9.8 years, 67% males, mean disease duration 10.7 ± 10.2 years). The affected limb regions were predominantly distal muscle groups of the upper extremities. On the inflammatory neuropathy cause and treatment (INCAT) scale, 94% of the patients had some disability in the arms and 61% in the legs. At inclusion, 98.8% received IVIG and 1.3% SCIG. Substantial variation was observed between IVIG treatment intervals (every 0.7 to 17.3 weeks) and dosage (0.2–2.1 g/kg body weight received during a single administration; mean monthly dosage, 0.9 g/kg body weight). However, the mean monthly dosage was steady over time. At 1-year follow up, improvement was seen in muscle strength, INCAT and quality of life (QoL) scores (SF-36 questionnaire). Conclusions: The management of patients with MMN in everyday clinical practice demonstrates a wide range of absolute dosages and treatment intervals of IG, supporting the recommended practice of determining treatment dose on an individual patient basis. The improvements in muscle strength and reduction in disability, accompanied by increased QoL, strengthen the case for use of IG as a maintenance treatment for MMN.

Ungefähr 1% der Bevölkerung der westlichen Welt leidet an rheumatoider Arthritis (RA). In einem T-Zellrezeptor transgenen Mausmodell, dem K/BxN Modell, wird die ubiquitär exprimierte Glukose-6-phosphat Isomerase (G6PI) von autoreaktiven T- und B-Zellen erkannt. Diese Mäuse entwickeln spontan eine antikörpervermittelte Arthritis, die viele Gemeinsamkeiten mit der humanen RA aufweist. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die Immunisierung mit G6PI eine Arthritis auch in nicht-transgenen Mäuse induzieren kann. Die Immunisierung mit heterologer humaner G6PI führte zur Entwicklung einer peripheren symmetrischen Polyarthritis in über 95% der DBA/1 Mäuse. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass eine Immunreaktion gegen ein systemisches exprimiertes Antigen zur einer organspezifischen Erkrankung in normalen nicht-transgenen Mäusen führt. Die Tiere entwickeln nach 9 Tagen eine Arthritis, die bis Tag 15 ihr Maximum erreicht hat und dann langsam abnimmt. Histologisch ist die Arthritis durch eine frühe Synovitis charakterisiert, gefolgt von massiven Erosionen des Knorpel und Knochens und anschließenden Reparaturprozessen, inklusive Fibrose. Obwohl die Tiere hohe Antikörpertiter entwickeln, kann die Arthritis nicht durch aufgereinigte Antikörper kranker Mäuse transferiert werden. Trotzdem spielen Antikörper eine große Rolle, da FcR-gamma-Kette defiziente Mäuse eine Arthritis mit geringer Inzidenz und mildem Verlauf entwickeln. Die Depletion der CD4 positiven Zellen verhindert die Entwicklung der Arthritis völlig, und eine Depletion während der Erkrankung führt zur schnellen Heilung. Daneben ist für die Entwicklung der Arthritis auch das Komplementsystem und TNF-alpha entscheidend, was durch Depletion von C5 bzw. durch Blockade von TNF-alpha gezeigt wurde. Zusätzlich wurde die Rolle der G6PI bei der Pathogenese der RA im Menschen untersucht. RA-Patienten zeigten keine erhöhte Frequenz von CD4 positiven T-Zellen, die nach Restimulation mit G6PI TNF-alpha oder IFN-gamma produzierten. Außerdem konnten keine erhöhten anti-G6PI Titer in Patienten mit RA oder anderen rheumatischen Erkrankungen detektiert werden. / About 1% of the of the population of the western world suffers from rheumatoid arthritis (RA). In a T-cell receptor transgenic mouse model, the K/BxN model, the ubiquitously expressed glucose-6-phosphate isomerase (G6PI) is recognized by autoreactive T- and B-cells. These mice do develop an antibody dependent arthritis which show a lot of features of human RA. In this study it was examined whether arthritis could be induced in normal non-transgenic mice by immunization with G6PI. Immunization with heterologous human G6PI induces a symmetric polyarthritis in over 95% of DBA/1 mice. Therewith showing for the first time that an immune reaction against an systemic expressed antigen will lead to the development of an organ specific disease in normal non-transgenic mice. The mice develop arthritis 9d after immunization, reach their maximum at d15 and then arthritis slowly resolve. Histologically, the disease is characterized by early synovitis followed by massive cartilage destruction and erosions of the bones and later repair processes including fibrosis. Although antibody titers in the mice are high, transfer of purified anti-G6PI antibodies of sick mice alone do not transfer disease. Anyway, antibodies seem to play a major role since FcR-gamma-chain deficient mice develop disease with a much lower frequency and reduced severity. Depletion of CD4 positive T cells completely prevents disease and depletion during disease leads to an rapid resolution of arthritis. Aside this, complement and TNF-alpha is critical for the development of arthritis, which could shown by depletion of C5 and blockade of TNF-alpha. In addition, the role of G6PI in the pathogenesis of RA in humans was examined. RA patients do not show a higher frequency of CD4 positive T-cells which produce TNF-alpha and IFN-gamma after restimulation with G6PI. Furthermore, no elevated anti-G6PI titers could be detected in RA patients and in patients with other rheumatic diseases.