Inaug.-Diss.--Cologne. / Bibliography: p. 219-230.

L’àcid 3-nitropropiònic (3NP) és una toxina d’origen vegetal la ingesta de la qual produeix, en humans, una síndrome neurològica que presenta una simptomatologia similar a la de la malaltia de Huntington (MH). Injectada a rosegadors o primats, la toxina s’ha utilitzat per desenvolupar models animals de la MH, ja que els produeix lesions similars a les observades a l’esmentada malaltia, consistents en una afectació específica del cos estriat del seus cervells. A nivell bioquímic, aquesta molècula inhibeix de forma irreversible la succinat deshidrogenasa mitocondrial, i per tant el complex II de la cadena respiratòria. Això provoca una disminució a la producció d’ATP, punt de posada en marxa dels mecanismes d’excitotoxicitat secundària i de producció d’espècies reactives d’oxigen i per tant, de l’estrès oxidatiu, que porten a l’activació de diferents vies metabòliques de la neurona responsables de la seva mort, com són la necrosi o l’apoptosi mediades per l’activació de calpaïnes i caspases respectivament. Pel que fa a l’apoptosi, es pensa que la reactivació del cicle cel•lular podria estar involucrada en la seva activació. Reforçant aquesta idea, nombrosos estudis han detectat activació de diferents proteïnes reguladores del cicle cel•lular en teixit post mortem de pacients afectats de malalties neurodegeneratives. Per altra banda, el 3NP produeix alteracions a la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica (BHE) dels rosegadors tractats i, recentment, s’ha vist que un dels mecanismes que pot estar implicat en aquest fet és la digestió per part de la gelatinasa MMP-9. Així, els objectius d’aquesta tesi consisteixen en estudiar la possible participació de la reactivació del cicle cel•lular en la neurodegeneració induïda en rates per l’administració del 3NP, i per altra banda caracteritzar les alteracions de la permeabilitat de la BHE i el paper que les gelatinases MMP-2 i MMP-9 i altres tipus cel•lulars com astròcits i micròglia hi poden jugar. Pel que fa al primer objectiu, s’ha vist que, tot i que s’ha detectat l’activació d’elements del cicle cel•lular a la lesió dels animals tractats, la reactivació del cicle cel•lular no intervé en la posada en marxa de la neurodegeneració provocada per la toxina, i s’ha arribat a la conclusió que l’expressió d’aquests elements pot estar relacionada amb una resposta tardana encaminada a la supervivència cel•lular. A partir d’aquí, s’han estudiat diferents proteïnes que poden estar relacionades amb la mort neuronal, com ATM, p53, Akt i GSK3beta. Els resultats que s'han obtingut en aquest cas indiquen que la pèrdua de la forma activa de l’Akt i la inhibició de la GSK3beta poden estar relacionades amb la neurodegeneració induïda pel 3NP. Pel que fa a l’estudi de les alteracions de la BHE, s’ha observat que, a la zona lesionada dels animals tractats amb 3NP, hi ha una gran alteració dels seus components com són les cèl•lules endotelials, la proteïna de les unions estretes ZO-1 i la laminina, component bàsic de la membrana basal dels vasos. Finalment, s’ha comprovat que la MMP-9 i la micròglia reactiva juguen un paper destacat a la degradació de la microvasculatura cerebral afectada per l’administració del 3NP. / 3-nitropropionic acid (3-NPA) is a natural toxin that provokes, in humans, a neurological symptomatology which is similar to that observed in Huntington’s disease (HD). When injected to rodents or primates, it produces cerebral lesions, mainly located in their striata, which are similar to those observed in the brains of HD patients. 3-NPA irreversibly inhibits mitochondrial succinate dehidrogenase, which in turn causes a decrease in ATP production that triggers secondary excitotoxicity and reactive oxygen species production. These events lead neurons to their death by necrosis or apoptosis. It has been suggested that cell cycle re-entry may be involved in the activation of the apoptotic cascade. Reinforcing this, the activation of different cell cycle elements has been detected in post mortem brains of pacients affected by neurodegenerative diseases. Furthermore, blood brain barrier (BBB) disfunction has been detected in rodents administrated with 3-NPA, and it has been recently proposed that matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is involved in this process. The main objectives of this work were to study the role of cell cycle re-entry in the striatal neurodegeneration induced by 3-NPA and to characterize the alterations of BBB permeability. Regarding BBB impairment, the role of MMP-2 and MMP 9 and other cellular types such as astrocytes and microglia was considered. Although activation of G1 phase cell cycle elements was detected in the striatal lesion of 3-NPA treated rats, it was concluded that cell cycle re-entry was not involved in the activation of the neurodegenerative process, but it might be related to a late survival response. Moreover, it was shown that the loss of the active form of Akt and the inhibition of GSK3beta might be linked to the striatal neurodegeneration induced by 3-NPA. Furthermore, severe alterations in the permeability of the BBB and in the staining pattern of some of its components such as endothelial cells, tight junctions and basement membrane were detected in the striatal lesion of treated rats. Finally, gelatinolytic activity, which was mainly attributed to MMP-9, and reactive microglia were profusely detected around the injured vessels in the striatal lesion of 3-NPA, indicating that they might play a determinant role in BBB disruption in this model

La neovascularización que aparece en la retinopatía diabética proliferativa aparece como respuesta a la hipoxia e isquemia retiniana que, a su vez, induce la síntesis de factores vasoproliferativos capaces de estimular el crecimiento de neovasos y de provocar una hiperpermeabilidad vascular. Entre todos los factores con capacidad vasoproliferativa el más implicado en este fenómeno es el VEGF (vascular endotelial growth factor), sintetizado por las células endoteliales, ganglionares y del epitelio pigmentado de la retina. Tras analizar una muestra de 45 ojos de pacientes efectos de retinopatía diabética proliferativa, sometidos a cirugía combinada de extracción de catarata y vitrectomía para plana, demostramos que exite una correlación positiva muy elevada y estadísticamente significativa entre los valores de VEGF en el humor acuoso y vítreo y la tyndallometría de la cámara anterior. Por lo tanto, la descompensación (hiperpermeabilidad) de la barrera hematoocular (hematoacuosa y hematorretiniana) está relacionada con el grado de actividad de la retinopatía diabética, siendo mucho mayor en los pacientes con neovascularización en el iris. Asimismo los valores de la tyndallometría y los niveles de VEGF son inversamente proporcionales a la extensión de la fotocoagulación retiniana. El tipo de diabetes no influye en el grado de descomposición de la barrera hematoocular, y los valores de glucemia, hemoglobina glicosilada, triglicéridos y globulinas mostraron una correlación débil, aunque significativa, con los valores de la tyndallometría. / Neovascularization, as a response to retinal hypoxia and ischemia may complicate proliferative diabetic retinopathy, inducing the production of vasoproliferative factors that stimulate new vessel formation and vascular hyperpermeability. Among the known vasoproliferative factors, VEGF, which is synthesized by the vascular endothelial cells, ganglion cells and retinal pigment epithelium, is most implicated in this phenomenon.After analyzing 45 vitreous samples from 45 eyes of patients diagnosed with proliferative diabetic retinopathy who underwent combined cataract extraction and pars plana vitrectomy, we found a statistically significant and highly positive correlation between the VEGF values in the aqueous and vitreous humours and tyndallometry of the anterior chamber. As such, the dysfunction (hyperpermeability) of the blood-ocular barrier (blood-aqueous and blood-retinal) is correlated with the activity of diabetic retinopathy, the former showing higher values in patients with iris neovascularization. Moreover, the values of tyndallometry along with the levels of VEGF are inversely proportional to the extent of retinal photocoagulation. The type of diabetes has no influence on the degree of the blood-ocular barrier dysfunction, and the levels of glycemia, glycosylated hemoglobin, triglycerides and globulins have a low, but statistically significant correlation with tyndallometry values.

La función barrera intestinal constituye la primera línea de defensa del tracto digestivo. Ésta se ve condicionada por el transporte hidroelectrolítico, la permeabilidad y la motilidad intestinales. Alteraciones de estas funciones favorecen la estimulación continua, por antígenos y microorganismos luminales, del sistema inmune local llevando a estados inflamatorios más o menos crónicos. Estos cambios parecen caracterizar diversas patologías inflamatorias y funcionales gastrointestinales, incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal y el síndrome de intestino irritable. Los mastocitos (MCs), a través de un proceso de activación y liberación de mediadores neuroinmunes, participan como células efectoras en la respuesta inmune asociada a estas enfermedades. Este trabajo profundiza en las implicaciones de los MCs en las disfunciones intestinales, haciendo un especial énfasis en la función barrera. Para ello, se empleó un modelo de parasitosis por Trichinella spiralis en ratas. Tras la infección, se observó la evolución temporal (días 2 a 30 post‐infección) en las poblaciones de MCs de mucosa y de tejido conectivo en el yeyuno. Las variaciones en los infiltrados mastocitarios se acompañaron de una sobreexpresión en las proteinasas mastocitarias. Las proteinasas, actuando como enzimas sobre sustratos específicos, incluyendo la activación de receptores activados por proteinasas (PARs), regulan las funciones secretomotoras y sensoriales gastrointestinales. Acompañando estos cambios, se han caracterizado remodelaciones neuroepiteliales post‐infecciosas que resultan en una alteración de la función barrera, en concreto: una alteración de la secreción hidroelectrolítica basal, de la respuesta a secretagogos y en el incremento de la permeabilidad intestinal. Estas disfunciones de la barrera tienen como base cambios temporales específicos en la expresión de proteínas de las uniones estrechas intercelulares. A su vez, la parasitosis produjo un aumento de la actividad motora espontánea intestinal, en parte mediada por los MCs, ya que se revierte parcialmente en animales tratados con el estabilizador mastocitario ketotifeno. Por otro lado, las respuestas secretoras intestinales a la degranulación mastocitaria y a la activación de PAR‐2 se vieron reducidas en la fase post‐infecciosa (día 30 post‐infección). Si bien, ello sugeriría una desensibilización epitelial a los mediadores mastocitarios, la estabilización de los MCs con ketotifeno no tuvo efectos sobre las respuestas secretoras basales o mediadas por PAR‐2 ni sobre los incrementos post‐infecciosos en la permeabilidad. En resumen, hemos definido los cambios en las poblaciones mastocitarias y la función barrera intestinal, así como su relación con la expresión de proteínas de uniones intercelulares y con la expresión de PAR‐2 y sus efectos secretores en un modelo de disfunción intestinal post‐infecciosa. Aunque estos datos apoyan una implicación de los MCs en los cambios morfo‐funcionales asociados a la infección cuestionan una participación directa de los mismos en la función barrera intestinal. Mecanismos de regulación similares pueden operar en enfermedades inflamatorias y funcionales gastrointestinales. / Epithelial barrier function is considered part of the defensive mechanisms of the gastrointestinal tract. Barrier function results from an interplay of at least three components: hydroelectrolytic transport, permeability and intestinal motility. Alterations of these functions favor a state of luminal antigens‐ and microorganismsdependent stimulation of the local immune system, leading to an inflammatory‐like stage. These changes are common to several gastrointestinal pathologies, including inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Mast cells (MCs), throught a process of activation and release of endogenous neuroimmune mediators, act as effector cells in the neuroimmune responses associated to these alterations. This work aims the characterization of MCs’ implications in gastrointestinals dysfunctions, with emphasis in barrier function. For this, we used a model of Trichinella spiralis infection in rats. After the infection, time‐related (days 2 to 30 postinfection) changes in mucosal and connective tissue MCs were assessed in the jejunum. Changes in MCs infiltrates occurred together with an up‐regulation of proteinases gene expression. MC‐derived proteinases, throught the enzymatic cleavage of specific substrates, including proteinase‐activated receptors (PARs), regulate gastrointestinal secretomotor and sensory functions. In addition, we characterized postinfectious neuroepithelial remodelations, leading to functional changes in barrier function. In particular, alterations in basal electrolytic secretion, secretory responses to secretagogues and an increase in epithelial permeability were observed. These barrier dysfunctions are associated to time‐related changes in the expression of tight junctions‐related proteins. In parallel, an increase in spontaneous intestinal motor activity was also observed. Treatment with the MC stabilizer ketotifen partially prevented these motor alterations, thus suggesting that MCs are implicated, at least partially, in these responses. In addition, secretory responses to MCs degranulation and PAR‐2 activation were reduced during the postinfectious phase (day 30 postinfection). This might suggest a desensitization of the epithelium to MC mediators. However, treatment with the MC stabilizer ketotifen was without effect, thus suggesting the contribution of additional, MCs‐independent mechanisms. In summary, this work characterizes changes in MCs populations and epithelial barrier function in a model of postinfectious gut dysfunction in rats. Furthermore, the relationship with the expression of tight junction‐related proteins and PAR‐2 and its secretory effects was characterized. Overall, results obtained support an implication of MCs in the morphological and functional alterations associated to the infection. However, they also question a direct role of MCs in the control of epithelial barrier function. Similar mechanisms might operate in inflammatory and functional gastrointestinal disorders.

THESIS SUMMARY:GENERAL AIMThe general aim of this thesis was to study the generation of contractile force by human alveolar epithelial cells in culture in response to biochemical or mechanical stimuli using traction microscopy.SPECIFIC AIMS1. To implement a traction microscopy setup to measure the contractile force generated by human alveolar epithelial cells in culture.1.1. To implement and validate a software to determine the deformation field induced by adhered cells on the elastic substrate, following previously described algorithms.1.2. To implement and validate a software to determine the traction field induced by adhered cells and other contractility parameters, following previously described algorithms.1.3. To implement a software to determine the contour of an adhered cell from a brightfield or phase contrast image of the cell.2. To study the contractile response of human alveolar epithelial cells in response to thrombin.2.1. To determine the gel substrate conditions and gel fabrication procedure which enable suitable cell culture and optimal detection of traction forces exerted by human alveolar epithelial cells. These gel conditions include: concentration of polyacrilamide gel components to provide optimal gels stiffness; concentration of fluorescent beads to optimally compute gel deformation; and suitable gel coating to enable cell attachment.2.2. To determine the gel elastic properties (Young's modulus) by atomic force microscopy.2.3. To measure the time-course of the contractile response to thrombin challenge.2.4. To study the distribution of contractile forces exerted by adhered cells before and after thrombin stimulation.2.5. To measure actin polymerization and reorganization induced by thrombin challenge.2.6. To study the role of the actin cytoskeleton in the contractile response to thrombin by pre-treatments with cytochalasin D.2.7. To study the role of pathways signalling MLC phosphorilation in the contractile response to thrombin by pre-treatments with ML7 and Y-27632.3. To study the contractile response of human alveolar epithelial cells subjected to stretch.3.1. To determine a suitable gel substrate that firmly attaches to a flexible membrane, allowing biaxial stretch application (max ~15%) and cell culture.3.2. To determine the gel elastic properties (Young's modulus) of the gel at different strain levels by atomic force microscopy.3.3. To implement and validate a stretching device to apply controlled biaxial and uniform strains to cultured cells and simultaneously measure contractile forces by deforming the gel substrate to which they are adhered.3.4. To adapt the existing traction microscopy algorithms and software to allow computation of large bead displacements (~20 μm) and corresponding stretch fields.3.5. To measure contractile forces exerted by human alveolar epithelial cells before, during and after being subjected to a stepwise deformation of up to 11.5% linear strain.3.6. To assess the role of actin polymerization in the contractile response to stretch.3.7. To assess the role of actomyosin crossbridges attachment or detachment in the contractile response to stretch.3.8. To assess temporal changes in cell contractility after stretch release. / "Estudi de la contracció de cèl·lules epitelials alveolars en resposta a estímuls inflamatoris i de deformació mitjançant microscopia de tracció"TEXT:L'epiteli alveolar forma una barrera cel·lular semipermeable entre l'espai alveolar i l'interstici del pulmó, permetent l'intercanvi gasós a la vegada que restringeix el pas de líquid, macromolècules i cèl·lules cap a l'alvèol. El trencament de la monocapa, degut a la formació de forats entre cèl·lules adjacents, pot donar lloc a l'augment de la permeabilitat i l'entrada de líquid a l'alvèol, característics del dany pulmonar agut. La integritat de la monocapa epitelial es regeix per un equilibri dinàmic de forces als punts d'unió cèl·lula-cèl·lula, i cèl·lula-matriu. Les forces en joc es divideixen en una component de tensió centrípeta i una component d'adhesió centrífuga. La component centrípeta es deguda a les forces de contracció generades activament per la maquinària contràctil cel·lular i el retrocés passiu degut a la deformació cíclica a la que es troben sotmeses les cèl·lules alveolars durant la respiració. Per tal de garantir la integritat de la monocapa, les forces d'adhesió han de ser capaces de contrarestar la tensió centrípeta. L'equilibri de forces als punts d'unió pot veure's compromès degut a estímuls inflamatoris o bé mecànics.El projecte de tesi es centra en el paper de les forces actives de contracció sobre la integritat de la monocapa alveolar en resposta a estímuls característics del dany pulmonar agut. Per tal d'estudiar aquesta component contràctil, el present projecte ha utilitzat la microscopia de tracció. Aquesta tècnica permet mesurar la força que cèl·lules adherents aïllades realitzen sobre el seu substrat, així com la seva distribució espaial i evolución temporal. La tècnica consisteix en cultivar cèl·lules adherents sobre substrats elàstics que contenen microesferes fluorescents. Comparant la posició de les microesferes quan la cèl·lula es troba adherida al substrat i un cop aquesta ha estat desenganxada amb tripsina, podem calcular la força que la cèl·lulaadherent realitzava sobre el substrat.El projecte de tesi inclou dos estudis concrets, dedicats a dos estímuls característics de dany pulmonar agut als qual poden trobar-se sotmeses les cèl·lules epitelials alveolars. El primer estudi (secció 3) es centra en l'efecte que el mediador inflamatori trombina provoca sobre la realització de forces contràctils per part de cèl·lules alveolars epitelials. El segon estudi (secció 4) es centra en la resposta contràctil de cèl·lules alveolars epitelials a l'aplicar deformacions externes, simulant les condicions de respiració mecànica que requereixen molts pacients amb dany pulmonar agut.

El objetivo fundamental de esta Tesis Doctoral es el estudio y caracterización de mezclas binarias y ternarias basadas en un copolímero EVOH al que se le ha adicionado una poliamida amorfa y/o un ionómero, con la finalidad de mejorar la termoconformabilidad del copolímero EVOH enprocesos de conformado profundo y manteniendo a su vez, unas buenas propiedades barrera a gases en presencia de humedades relativas elevadas.El copolímero EVOH de bajo contenido en etileno (32% molar) presenta dificultades para ser conformado, particularmente en conformados profundos y a velocidades elevadas, debido a la aparición de grietas y desgarros.Asimismo, se produce una reducción significativa en sus propiedades barrera cuando es expuesto a humedades altas.Los estudios de caracterización realizados en las mezclas binarias y ternarias, a partir de muestras obtenidas por moldeo por compresión desde elfundido y por extrusión, indican que los sistemas no son miscibles termodinámicamente. No obstante, la adición de pequeñas cantidades de ionómero en las mezclas ternarias EVOH/PA/Ionómero, o bien de contenidos elevados en las mezclas EVOH/Ionómero puede tener un efecto compatibilizador, según se observó mediante las técnicas de DSC, TGA y SEM.Por otra parte, se ha realizado un análisis mediante el método de los elementos finitos sobre diversos diseños de moldes, con el propósito depredecir la distribución de espesores alcanzada en la pieza conformada y cuyos resultados han sido comparados con los obtenidos en un proceso realde termoconformado a vacío.En ensayos de termoconformado reales se ha podido comprobar que la presencia de ionómero permite ampliar la ventana de conformado del EVOH, siendo la mezcla ternaria EVOH/PA/Ionómero (80/10/10) la que presenta un balance óptimo de propiedades, con una mejor conformabilidad y una distribución de espesores más uniforme. Asimismo, se llevaron a cabo estudios preliminares de permeabilidad al oxígeno en las mezclas a dos humedades, 0% y 80%HR, observándose un ligero aumento (con un máximo de 3 veces) en la permeabilidad de las mezclas respecto del EVOH puro.

Texte augmenté de: Tesis--Madrid--UNED, 1996. Titre de soutenance : Los proyectos de reforma agraria en la provincia de Cádiz durante la Segunda República. Repercusiones políticas y sociales. / Bibliogr. p. 161-165.

Ingeniero Civil / El presente trabajo de título tiene por finalidad estudiar el fenómeno de la humedad por condensación superficial e intersticial en las viviendas, para posteriormente generar una base de recomendaciones que permitan prevenir y solucionar los problemas asociados a este tipo de humedad. La humedad por condensación puede generar un sin número de daños en las viviendas, entre ellos se puede destacar la aparición de hongos y manchas en superficies de acabado, la pudrición en maderas, la corrosión en metales y el aumento de la conductividad térmica. Este último efecto es quizás el más importante debido a que repercute directamente en el confort de los habitantes del inmueble y por la actual situación de crisis energética que se vive en el mundo. La humedad además, puede afectar directamente la salud de las personas, sobre todo a aquellas que presenten un sistema inmunológico débil como lo son bebés, niños, ancianos, embarazadas y personas con enfermedades respiratorias crónicas, provocando cuadros asmáticos, irritaciones a la garganta y ojos, tos, alergias, entre otras patologías. Para llevar a cabo esta memoria se ha realizado una revisión bibliográfica, considerando la literatura nacional, entre ellos manuales y la normativa vigente, además de literatura internacional, en particular de países mediterráneos con climas similares a los de Chile. La idea es comprender de qué manera y bajo qué condiciones se produce la condensación superficial e intersticial para finalmente proponer recomendaciones basadas en criterios técnicos. Este documento se realizó en conjunto con la Corporación de Desarrollo Tecnológico (CDT) de la Cámara Chilena de la Construcción, específicamente con el área de Eficiencia Energética, generando como resultado final un manual de buenas prácticas que servirá de herramienta técnica a profesionales de la construcción para prevenir el problema de la humedad por condensación en las viviendas.

Magíster en Meteorología y Climatología / Ingeniera Civil / La precipitación es la principal fuente de agua en ríos, lagos y napas subterráneas. Una de las características hidrológica más importante en la zona del norte-chico de Chile es la variabilidad de las precipitaciones, la que se ha visto que está modulada en parte, por el cambio climático y que aumenta la incertidumbre asociada al pronóstico de caudales. El pronóstico de caudales depende a su vez de la distribución espacial de la precipitación, aspecto muy sensible en regiones de topografía compleja. Con el interés de mejorar el pronóstico de caudales en la cuenca del Elqui (región de Coquimbo) el principal objetivo de esta tesis es efectuar un análisis hidro-meteorológico del Gradiente Orográfico de Precipitación (GOP), pues es este parámetro el que ayuda a determinar la cantidad de precipitación (líquida o sólida) que cae en la parte alta de la cordillera. A partir de una regresión lineal de la precipitación con la altura se obtiene un GOP promedio de 7,4 mm/km para todas las Tormentas Significativas (TS) consideradas (aquellas que aportan más del 20% del total anual promedio). Sin embargo se ve que el GOP por tormenta varía aproximadamente entre 19 y -12 mm/km en promedio. De acuerdo a esto se definen: GOP>5 mm/km para las Tormentas Significativas Típicas (TST), GOP entre -5 y 5 mm/km para Tormentas Significativas Neutras (TSN) y GOP<-5 mm/km para Tormentas Significativas Atípicas (TSA). La hipótesis central es que las TSA y TSN resultan del bloqueo parcial en Los Andes al flujo zonal incidente, que inhibe el desarrollo de la nubosidad y la precipitación en la parte alta de la cuenca. Para cuantificar el grado de bloqueo del flujo, se utiliza el Número de Froude (Fr) calculado a partir del Reanálisis (CSFR) entre los niveles de 500 y 850 hPa, y la posición vertical del Chorro de Barrera Andino (CBA). El Fr, además de mostrar una relación positiva con el GOP, indica que para valores altos (TST) se observa la influencia de una mayor componente de los vientos zonales, lo que implica un aumento del efecto orográfico en la precipitación. En ausencia de mediciones del CBA, se utilizó los datos del Reanálisis (CFSR) los que fueron previamente validados comparando los obtenidos del CFSR con mediciones in-situ para Sierra Nevada (California). Se concluye que el GOP es alto para casos con CBA bajo y con mayor precipitación que en los casos con CBA alto, donde el GOP es bajo. Se concluye también que la circulación secundaria asociada del CBA produce una mejor repartición de la precipitación en la cuenca, disminuyendo el valor del GOP; y que la altura del CBA discrimina mejor los GOP bajos. El análisis meteorológico de escala sinóptica, muestra que para los casos de TST dominan esquemas compatibles con bloqueo al SO del continente, mientras que en los casos de TSA son más frecuentes las Bajas Segregadas. Finalmente se ve que es posible relacionar positivamente la precipitación en la parte alta de la cuenca, con el caudal efluente de la parte media alta y el GOP en escala anual. Esto estrega una potencial herramienta de este concepto para análisis hidrológico en la cuenca del valle del Elqui.

La malaltia d'Alzheimer (MA) es caracteritza per la presència a l'hipocamp i l'escorça de plaques senils de la proteïna &#946;-amilode (A&#946;), cabdells neurofibrilars de la proteïna tau hiperfosforilada i pèrdua de sinapsis. La hipòtesi neurovascular de la MA dóna una especial importància a les alteracions de la Barrera Hematoencefàlica (BHE) i els increments de la proteïna &#946;-amilode (A&#946;). Els ratolins modificats genèticament són els models animals més utilitzats en la investigació de la MA. Tanmateix, aquests ratolins imiten aspectes de la MA de tipus familiar, on alteracions genètiques predisposen a patir la malaltia. Els ratolins d'edat avançada poden ajudar a discernir la frontera entre l'envelliment normal i el patològic. En aquest context prenen especial rellevància els ratolins amb senescència accelerada SAMP8. Aquesta soca ja ha estat descrita com a model de MA i presenta vàries característiques de la MA com dèficits en l'aprenentatge i la memòria, alteracions emocionals, nivells elevats d'APP i A&#946;, patologia neuronal associada a tau, alteracions en el sistema colinèrgic, neurodegeneració i estrès oxidatiu entre d'altres. En aquesta tesi hem investigat: 1-Les alteracions i l'evolució temporal de les modificacions en la integritat de la BHE en escorça i hipocamp de ratolins SAMP8; 2-La presència de dipòsits amiloides en aquests ratolins a les zones cerebrals abans esmentades així com el seu increment amb l'edat i 3-La relació temporal i en la localització de les alteracions de la BHE i els dipòsits d'A&#946; d'aquests ratolins. Les conclusions que hem estret són que en ratolins SAMP8: 1- Presenten alteracions de la BHE a partir dels 9 mesos d'edat. 2- Presenten acumulacions d'A&#946; a partir de 6 mesos d'edat. 3- Presenten nivells més elevats d'angiopatia amiloïdal cerebral (CAA) a partir dels 3 mesos d'edat. 4- Tots els vasos amb CAA mostren també alteracions de la BHE, tot i que hi ha altres basos amb la BHE alterada sense CAA. 5- No hi ha relació directa entre la localització dels dipòsits amiloides i la localització dels vasos sanguinis, els vasos amb CAA ni amb els vasos amb la BHE alterada.