Le mécanisme d‘interaction d‘un composé xénobiotique avec la membrane est un des facteurs clés qui influence son mécanisme d‘action biologique et donc son action thérapeutique pour un principe actif. Une analyse précise des interactions intermoléculaires à l‘échelle atomique peut être obtenue par dynamique moléculaire, une méthode qui apparait plus que jamais comme une alternative élégante aux techniques expérimentales. Les simulations de dynamique moléculaire permettent d‘évaluer ces interactions avec une résolution temporelle et spatiale difficiles à atteindre avec les méthodes expérimentales. Ces informations constituent une pierre angulaire de la compréhension des mécanismes d‘action des xénobiotiques . Les résultats obtenus corrèlent généralement bien avec les données expérimentales. Dans ce travail théorique, nous avons utilisé des dynamiques moléculaires non -biaisées et biaisées (z-Contraint). Nous avons étudié les modes d‘insertion (positionnement et orientation), les coefficients de partition, et la capacité de différents xénobiotiques à traverser la bicouche lipidique (perméation passive). Plusieurs composés de différentes familles thérapeutiques ont été étudiés (antiviraux, immunosuppresseurs et antioxydants), tous étant utilisés en transplantation d‘organes ; les antioxydants sont étudiés en tant que protecteurs d‘organe contre les phénomènes d‘ischémie -reperfusion. Pour la perméation passive, les profils d‘ énergies, les coefficients de diffusion locaux et la résistance à la traversée ont été calculés pour finalement obtenir des coefficients globaux de perméabilité. Nous avons montré que ces techniques de calcul donnent une description qualitative du processus d‘insertion/perméation, montrant notamment le rôle de différentes propriétés physiques (ex., polarité, charge). Des résultats remarquables ont été obtenus pour les larges molécules. Malgré la taille, ces mol cules peuvent s‘ insérer dans la bicouche lipidique relativement facilement (faibles barrières énergétiques). Par contre, leur diffusion dans les différentes régions de la membrane peut augmenter d‘une manière signifiante. Ce travail donne une confiance accrue dans les méthodes de dynamique moléculaire pour devenir prédictive dans les années avenirs, et aide de façon concrète les pharmacologues dans la recherche de nouvelles stratégies thérapeutiques. / The mechanism of interaction between drugs or any xenobiotic and membrane is one of thekey factors that affect its biological of action, and so its therapeutic activity. A thoroughrationalization of the relationship between the intrinsic properties of the xenobiotics and theirmechanism of interaction with membranes can now be assessed with atomistic details.Molecular dynamics (MD) is a powerful research tool to study xenobiotics-membraneinteractions, which can access time and space scales that are not simultaneously accessibleby experimental methods. Semi-quantitative molecular and thermodynamic descriptions ofthese interactions can be provided using in silico model of lipid bilayers, often in agreementwith experimental measurements.The main goal of our investigation consisted to get in depth insight into the mechanisms ofinteraction/partitioning/insertion/crossing with/in/into/through membrane and drug deliveryusing MD. In this thesis, we have focused on both drugs used in renal transplantation (e.g.,antivirals, immunosuppressants) and antioxidants, which can also be used to protect organsalong the transplantation processes. We have provided a series of clues showing that MDsimulations can tackle the delicate process of drug passive permeation.Both, unbiased and biased MD (z-constraint) simulations have been used to elucidate thexenobiotics-membrane interactions (i.e., positioning and orientation) and to evaluate crossingenergies, diffusion coefficients, and permeability coefficients. These findings led us to drawqualitative structure-permeability relationships (SPR). We have carefully analyzed how thechemical and physical properties of xenobiotics affect the mechanism of interactions andthus permeability. The robustness of these MD-based methodologies has been determinedto qualitatively predict these pharmacological parameters. Hydrophobic compounds showeda favorable partitioning into the lipid bilayer and relatively low Gibbs energy of crossing thecenter of membrane (ΔGcross). Hydrophilic or charged compounds showed partitioning closeto membrane surface, in interaction with the polar head groups and water molecules; this hasbeen shown to dramatically increase ΔGcross. Amphiphilic compounds are intermediatecompounds in terms of membrane insertion/positioning/crossing. It clearly appears that theyshould be analyzed case by case, an analysis for which MD simulations could be particularlysupportive. Also the influence of size at predicting permeation has been studied (i.e.,relatively large drugs were tested). The molecular size has shown no significant influence onΔGcross whereas diffusion coefficients were significantly affected, depending on themembrane regions.

Cette thèse a pour première vocation d'être un état de l'art sur le calcul quantique, sinon exhaustif, simple d'accès (chapitres 1, 2 et 3). La partie originale de cet essai consiste en deux approches mathématiques du calcul quantique concernant quelques systèmes quantiques : la première est de nature algébrique et fait intervenir des structures particulières : les corps et les anneaux de Galois (chapitre 4), la deuxième fait appel à la géométrie dite projective (chapitre 5). Cette étude a été motivée par le théorème de Kochen et Specker et par les travaux de Peres et Mermin qui en ont découlé

Cette thèse a pour première vocation d’être un état de l’art sur le calcul quantique, sinon exhaustif, simple d’accès (chapitres 1, 2 et 3). La partie originale de cet essai consiste en deux approches mathématiques du calcul quantique concernant quelques systèmes quantiques : la première est de nature algébrique et fait intervenir des structures particulières : les corps et les anneaux de Galois (chapitre 4), la deuxième fait appel à la géométrie dite projective (chapitre 5). Cette étude a été motivée par le théorème de Kochen et Specker et par les travaux de Peres et Mermin qui en ont découlé / The first vocation of this thesis would be a state of the art on the field of quantum computation, if not exhaustive, simple access (chapters 1, 2 and 3). The original (interesting) part of this treatise consists of two mathematical approaches of quantum computation concerning some quantum systems : the first one is an algebraic nature and utilizes some particular structures : Galois fields and rings (chapter 4), the second one calls to a peculiar geometry, known as projective one (chapter 5). These two approaches were motivated by the theorem of Kochen and Specker and by work of Peres and Mermin which rose from it

On étudie dans cette thèse des méthodes de localisation coopérative de robots mobiles sans utilisation de mesures extéroceptives relatives, comme des angles ou des distances entre robots. Les systèmes de localisation considérés sont basés sur des mesures de radionavigation sur des balises fixes ou des satellites. Pour ces systèmes, on observe en général un écart entre la position observée et la position réelle. Cet écart systématique (appelé biais) peut être dû à une mauvaise position de la balise ou à une différence entre la propagation réelles des ondes électromagnétiques par rapport aux conditions standard utilisées pour établir les modèles d’observation. L’influence de ce biais sur la localisation des robots est non négligeable. La coopération et l’échange de données entre les robots (estimations des biais, estimations des positions et données proprioceptives) est une approche qui permet de corriger ces erreurs systématiques. La localisation coopérative par échange des estimations est sujette aux problèmes de consanguinité des données qui peuvent engendrer des résultats erronés, en particulier trop confiants. Lorsque les estimations sont utilisées pour la navigation autonome à l’approche, on doit éviter tout risque de collision qui peut mettre en jeu la sécurité des robots et des personnes aux alentours. On doit donc avoir recours à un mécanisme d’intégrité vérifiant que l’erreur commise reste inférieure à une erreur maximale tolérable pour la mission. Dans un tel contexte, il est nécessaire de caractériser des domaines de confiance fiables contenant les positions des robots mobiles avec une forte probabilité. L’utilisation des méthodes ensemblistes à erreurs bornées est considérée alors comme une solution efficace. En effet, ce type d’approche résout naturellement le problème de consanguinité des données et fournit des domaines de confiance fiables. De surcroît, l’utilisation de modèles non-linéaires ne pose aucun problème de linéarisation. Après avoir modélisé un système coopératif de nr robots avec des mesures biaisées sur des balises, une étude d’observabilité est conduite. Deux cas sont considérés selon la nature des mesures brutes des observations. En outre, des conditions d’observabilité sont démontrées. Un algorithme ensembliste de localisation coopérative est ensuite présenté. Les méthodes considérées sont basées sur la propagation de contraintes sur des intervalles et l’inversion ensembliste. La coopération est effectuée grâce au partage des positions estimées, des biais estimés et des mesures proprioceptives.L’échange des estimations de biais permet de réduire les incertitudes sur les positions des robots. Dans un cadre d’étude simple, la faisabilité de l’algorithme est évaluée grâce à des simulations de mesures de distances sur balises en utilisant plusieurs robots. La coopération est comparée aux méthodes non coopératives. L’algorithme coopératif ensembliste est ensuite testé sur des données réelles en utilisant deux véhicules. Les performances de la méthode ensembliste coopérative sont enfin comparées avec deux méthodes Bayésiennes séquentielles, notamment une avec fusion par intersection de covariance. La comparaison est conduite en termes d’exactitude et d’incertitude. / In this work, we study some cooperative localization issues for mobile robotic systems that interact with each other without using relative measurements (e.g. bearing and relative distances). The considered localization technologies are based on beacons or satellites that provide radio-navigation measurements. Such systems often lead to offsets between real and observed positions. These systematic offsets (i.e, biases) are often due to inaccurate beacon positions, or differences between the real electromagnetic waves propagation and the observation models. The impact of these biases on robots localization should not be neglected. Cooperation and data exchange (estimates of biases, estimates of positions and proprioceptive measurements) reduce significantly systematic errors. However, cooperative localization based on sharing estimates is subject to data incest problems (i.e, reuse of identical information in the fusion process) that often lead to over-convergence problems. When position information is used in a safety-critical context (e.g. close navigation of autonomous robots), one should check the consistency of the localization estimates. In this context, we aim at characterizing reliable confidence domains that contain robots positions with high reliability. Hence, set-membership methods are considered as efficient solutions. This kind of approach enables merging adequately the information even when it is reused several time. It also provides reliable domains. Moreover, the use of non-linear models does not require any linearization. The modeling of a cooperative system of nr robots with biased beacons measurements is firstly presented. Then, we perform an observability study. Two cases regarding the localization technology are considered. Observability conditions are identified and demonstrated. We then propose a set-membership method for cooperativelocalization. Cooperation is performed by sharing estimated positions, estimated biases and proprioceptive measurements. Sharing biases estimates allows to reduce the estimation error and the uncertainty of the robots positions. The algorithm feasibility is validated through simulation when the observations are beacons distance measurements with several robots. The cooperation provides better performance compared to a non-cooperative method. Afterwards, the cooperative algorithm based on set-membership method is tested using real data with two experimental vehicles. Finally, we compare the interval method performance with a sequential Bayesian approach based on covariance intersection. Experimental results indicate that the interval approach provides more accurate positions of the vehicles with smaller confidence domains that remain reliable. Indeed, the comparison is performed in terms of accuracy and uncertainty.

De par leurs propriétés d’autorenouvellement et de multipotentialité, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) présentent un intérêt médical majeur et sont au cœur de nombreuses thérapies génique et cellulaire. Cependant, leur utilisation en clinique est encore limitée par leur rareté, leur hétérogénéité fonctionnelle, et leur perte durant l’étape de manipulation in vitro qui précède la transplantation.Dans ce contexte, nous avons mis au point une stratégie de marquage cellulaire par des codes-barres moléculaires afin d’évaluer simultanément et quantitativement les capacités de repopulation des CSH in vivo. Cette stratégie nous a permis de cribler 1200 composés chimiques afin d’identifier des molécules capables (1) d’améliorer l’efficacité de transduction des CSH par un vecteur lentiviral, (2) de maintenir voire d’expandre, lors de l’étape de culture in vitro, les CSH capables de repopulation à long terme. Plusieurs molécules candidates sont en cours de validation.Par ailleurs, grâce au marquage par des codes-barres, nous avons révélé l’hétérogénéité des CSH en comparant leur capacité d’autorenouvellement, la taille de la descendance qu’elles génèrent et leur capacité de différenciation. Notre technique nous a permis non seulement de confirmer l’existence de CSH biaisées vers le lignage myéloïde ou vers le lignage lymphoïde, mais aussi de quantifier leur fréquence.L’application de cette stratégie à un autre système cellulaire nous a permis d’étudier l’influence de facteurs environnementaux et génétiques sur la croissance cellulaire de populations exprimant différentiellement l’-synucléine, une protéine impliquée dans la maladie de Parkinson et certains cancers. / Considerable hope is placed on the use of hematopoietic stem cells (HSC) in engineered gene- and cell- based therapy protocols. Their clinical utilization is, however to some extent, limited by their scarce representation, their heterogeneity and their loss during the ex vivo manipulation procedure. Within this context, we developed a barcode tagging strategy to simultaneously evaluate in vivo the repopulating capacity of HSC cultured in vitro. Barcode deconvolution demonstrated that our strategy constitute a powerful tool for tracking HSC quantitatively even using several dozens of different conditions. Using this strategy, we screened 1200 chemical compounds in order to identify molecules acting (1) on HSC transduction efficiency using a lentiviral vector, (2) on maintenance or even amplification during the in vitro culture step of long-term repopulating HSC. Several candidate molecules are currently under validation. In addition, using this barcoding strategy, we reveal heterogeneous behaviour of HSC examining their proliferation capacity, self-renewal ability and their differentiation lineage option. Our technique allowed us not only to confirm the occurrence of myeloid- and lymphoid-biased HSC, but also to quantify their frequency.We apply this strategy to another cell system to address the effect of different genetic and environmental factors on proliferation of cells expressing -synuclein, a protein involved in Parkinson disease and some cancers.

Cette thèse propose un test empirique du modèle d’attribution du leadership basé sur l’observation de dyades leader-subordonné au Sénégal et en France. Ce modèle se concentre sur des construits essentiels comme la complexité attributionnelle et l’exactitude des attributions des leaders, les comportements qui en résultent, les variables médiatrices comme la satisfaction des subordonnés, les stratégies correctives de la performance et les variables de résultat comme les perceptions du leadership. Le modèle est testé à l’aide de régressions hiérarchiques des effets directs et des effets médiateurs des attributions biaisées. Notre intention est de tester les relations à partir d’un échantillon d’auditeurs en formation continue de l’enseignement supérieur (au Sénégal et en France) et de déterminer selon notre modèle et nos hypothèses de recherche, quels construits contribuent le plus à expliquer la complexité attributionnelle des leaders. Cequi nous amène à étudier l’influence directe de l’exactitude des attributions, l’effet des stratégies correctives et de la satisfaction des subordonnés sur la perception du leadership. Nous testerons aussi le rôle des attributions biaisées sur les deux variables médiatrices. Les hypothèses sont fortement corroborées. La complexité attributionnelle des leaders est liée à l’exactitude de leurs attributions, telle qu’elle est perçue par leurs subordonnés. Les stratégies de correction de la performance élaborées par les leaders se sont révélées liées à des attributions exactes, puis à des variables clés de résultats. Nous analysons les résultats ainsi que les limites et les orientations futures de la recherche. Les contributionsmanagériales sont doubles : d'une part, de prendre en compte dans le processus de recrutement des leaders leur aptitude à adopter une approche attributionnelle complexe et, d'autre part, les former afin de mieux accompagner leurs subordonnés. / This thesis proposes an empirical test of the leadership attribution model based on the observation of leader-subordinate dyads in Senegal and France. This model focuses on key constructs such as attributional complexity and leader attribution accuracy, resulting behaviors, mediating variables such as subordinate satisfaction, performance corrective strategies, and outcome variables such as leadership perceptions. The model is tested using hierarchical regressions of direct effects and mediating effects of biased allocations. Our intention is to test the relationships from a sample of auditors in continuingeducation of higher education (in Senegal and France) and to determine according to our model and our research hypotheses, which constructs contribute the most to explain the attributional complexity of the leaders. This leads us to study the direct influence of the accuracy of the attributions, the effect of the corrective strategies and the satisfaction of the subordinates on the perception of the leadership. We will also test the role of biased assignments on the two mediating variables. Hypotheses are strongly corroborated. The attributional complexity of leaders is linked to the accuracy of their attributions, as perceived by their subordinates. The performance correction strategies developed by leaders have beenlinked to accurate attribution and then to key outcome variables. We analyze the results as well as the limits and future directions of the research. The managerial contributions are twofold: on the one hand, to take into account in the process of recruiting leaders their ability to adopt a complex attributional approach and, on the other hand, to train them to better support their subordinates.