La recombinaison méiotique joue un double rôle de moteur évolutif en participant à la création d'une diversité génétique soumise à la sélection naturelle et de contrôle dans la fabrication des gamètes lors de la méiose. De plus, en association avec certains mécanismes de réparation, la recombinaison, au travers de la conversion génique biaisée manipule les fréquences alléliques au sein des populations. Les connaissances sur le fonctionnement même de ce processus ont considérablement augmenté ces dernières années faisant découvrir un processus complexe, autant dans son fonctionnement que dans son évolution. Le thème général de la thèse est l'analyse, dans un contexte évolutif, des relations entre les différents rôles et caractéristiques fonctionnelles de la recombinaison. Un modèle de la recombinaison prenant en compte des contraintes liées au contrôle de la méiose et le phénomène d'interférence a permis une comparaison entre espèces au sein des vertébrés et des non-vertébrés de même qu'une comparaison entre sexes. Par ailleurs, nous avons montré l'impact de la localisation spécifique aux sexes des points chauds de recombinaison sur l'évolution du contenu en GC des génomes de plusieurs vertébrés. Finalement, nous proposons un modèle à l'échelle de la génétique des populations, permettant d'analyser l'impact de la recombinaison sur la fréquence de mutations délétères dans les populations humaines. Cette thèse, nous l'espérons, apportera sa pierre à l'étude interdisciplinaire de la recombinaison, à la fois au sein de la biologie et par ses relations au travers de la modélisation avec l'informatique et les mathématiques.

L'angiotensine II (Ang II) joue un rôle important dans la régulation du système cardiovasculaire par l’activation de plusieurs voies de signalisation. L’activation de ces voies passe par le récepteur de l'angiotensine II de type 1 (AT1R). Ce récepteur fait partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs). De plus, il est maintenant connu que certains ligands peuvent lier le récepteur et induire une conformation qui permet d'activer certaines voies de signalisation tout en n’étant pas favorable à l'activation d'autres voies. Il est alors question de sélectivité fonctionnelle, aussi appelée signalisation biaisée. Ainsi, avec cette approche, il est possible de cibler les voies qui produiront les effets thérapeutiques désirés sans toutefois activer les voies qui seraient responsables des effets indésirables. Nous avons émis l’hypothèse que de cycliser des ligands va restreindre les conformations possibles lors du couplage avec AT1R et induire un agonisme biaisé. Ainsi, des analogues cycliques de l’AngII substitués aux positions 3 et 5 par des cystéines et des homocystéines ont été synthétisés: [Sar1Hcy3,5]AngII, [Sar1Cys3Hcy5]AngII et [Sar1Cys3,5]AngII. D’abord, la capacité de ces analogues cycliques à activer la voie Gq a été évaluée par la mesure de la production des inositol phosphates. Puis, la capacité à activer les voies G12, le recrutement des β-arrestines (1 et 2) ainsi que l’activation de ERK1/2 a également été évaluée. Nos travaux ont montré que l’analogue cyclique [Sar1Hcy3,5]AngII a une puissance et une efficacité maximales sur toutes les voies testées à l'exception de la voie Gq. Des simulations de dynamique moléculaire ont été effectuées pour nous permettre de comprendre comment la conformation du ligand influence la structure d’AT1R et donc l’activation des différentes voies de signalisation. Les simulations en dynamique moléculaire ont montré que la barrière énergétique associée à l'insertion du résidu Phe8 de l’AngII dans le coeur hydrophobe d'AT1R est augmentée avec [Sar1Hcy3,5]AngII, pouvant expliquer que cet analogue active moins bien la voie Gq. D’autres analogues cyclisés aux positions 3 et 5 de l’AngII ont été synthétisés; [Sar1Hcy3Ile4Hcy5]AngII, [Sar1Hcy3,5Ile8]AngII et [Sar1Hcy3Cys5]AngII. Leur capacité à activer les voies Gq, ERK1/2 et le recrutement des β-arrestines (1 et 2) a été évaluée. L’analogue [Sar1Hcy3Cys5]AngII semblait bien activer la voie ERK1/2, mais pas les voies G12 et β-arrestines. Ces résultats suggèrent que le fait de contraindre les mouvements des déterminants moléculaires d’un ligand en introduisant des structures cycliques peut entraîner un biais dans la signalisation en stabilisant différentes structures du récepteur. / Abstract: Angiotensin II (Ang II) has an important role in the regulation of the cardiovascular system by its ability to activate several signaling pathways. The activation of these pathways occurs via the angiotensin II receptor type 1 (AT1R). This receptor belongs to the family of G protein-coupled receptors (GPCRs). Moreover, it is now known that certain ligands can bind to the receptor and induce a conformation that allow the activation of certain signaling pathways while not promoting the activation of other pathways. This concept is known as functional selectivity or biased signaling. With this approach, it is possible to target the signaling pathways that produce the desired therapeutic effects rather than activating the pathways responsible for adverse effects. We hypothesized that cyclizing ligands would restrict possible conformations when coupled with AT1R and induce biased agonism. Thus, cyclic AngII analogs substituted at positions 3 and 5 by cysteines and homocysteines were synthesized: [Sar1Hcy3,5]AngII, [Sar1Cys3Hcy5]AngII and [Sar1Cys3,5]AngII. First, the ability of these cyclic analogs to activate the Gq pathway was measured by the inositol phosphates production. Then, the G12 pathway activation, β-arrestin (1 and 2) recruitment and the ability of these analogs to activate the ERK1/2 pathway was evaluated. Our work has shown that [Sar1Hcy3,5]AngII has maximum potency and efficacy on all of the evaluated pathways, except for the Gq pathway. Molecular dynamic simulations were used to understand how a distinct ligand conformation influences the AT1R structure and the activation of signaling pathways. These studies have shown that the energy barrier associated with the insertion of the Phe8residue of AngII within the hydrophobic core of AT1R is increased with [Sar1Hcy3,5]AngII, possibly explaining why this analog is less potent in activating the Gq pathway. Other analogues cyclized at positions 3 and 5 of AngII were synthesized; [Sar1Hcy3Ile4Hcy5]AngII, [Sar1Hcy3,5Ile8]AngII and [Sar1Hcy3Cys5]AngII. Their ability to activate Gq, ERK1/2 and recruitment of β-arrestins (1 and 2) was evaluated. The analog [Sar1Hcy3Cys5]AngII appeared to activate the ERK1/2 pathway but not the G12 and β-arrestin pathways. These results suggest that constraining the movements of molecular determinants of a ligand by introducing cyclic structures can lead to a signaling bias by stabilizing different structures of the receptor.

Un système de transport guidé est un système complexe qui intègre de nombreux sous-systèmes en interaction pour garantir un déplacement en toute sécurité. Répartis sur l'ensemble du système en tant que sous-systèmes bord et sol, de tels moyens de sécurité consistent à éviter toute situation à risque pouvant mener à des conséquences graves. La sécurité nécessite d'être évaluée afin de justifier que l'ensemble des moyens mis en œuvre pour maîtriser les risques est suffisant. Cependant en raison de la complexité de ces systèmes, l'évaluation globale de la sécurité apparaît problématique.<br /><br />Ces travaux de recherche se sont consacrés à l'élaboration d'une approche d'évaluation de la sécurité focalisant sur l'ensemble du système et tenant compte des SILs (Safety Integrity Levels). Les niveaux d'intégrité de sécurité sont des exigences introduites par les normes de sécurité fonctionnelle pour fixer des objectifs à atteindre par les fonctions de sécurité selon un référentiel commun. Une quantification des profils de risque tenant compte des dépendances et des SILs de ces fonctions a d'abord été proposée, notamment par l'emploi de techniques de simulation de Monte Carlo biaisée surmontant la faible occurrence des événements de sécurité. Ensuite un exemple de système de transport guidé a été modélisé selon le concept original de situation d'exploitation développé pour considérer les différentes conditions de sécurité dont le contexte opérationnel du système, et permettre de formaliser différents profils de risque. Grâce à une maquette logicielle s'appuyant sur la modélisation précédente, plusieurs simulations du système ont été réalisées et ont mené une évaluation de la sécurité.

De nombreux systèmes distribués sont confrontés au problème du déséquilibre de charge entre machines. Avec l'émergence du Big Data, de larges volumes de données aux valeurs souvent biaisées sont produits par des sources hétérogènes pour être souvent traités en temps réel. Il faut donc être capable de s'adapter aux variations de volume/contenu/provenance de ces données. Nous nous intéressons ici aux données RDF, un format du Web Sémantique. Nous proposons une nouvelle approche pour améliorer la répartition des données, basée sur l'utilisation de plusieurs fonctions de hachage préservant l'ordre naturel des données dans le réseau. Cela permet à chaque pair de pouvoir indépendamment modifier la fonction de hachage qu'il applique sur les données afin de réduire l'intervalle de valeurs dont il est responsable. Plus généralement, pour résoudre le problème du déséquilibre de charge, il existe presque autant de stratégies qu'il y a de systèmes différents. Nous montrons que de nombreux dispositifs d'équilibrage de charge sont constitués des mêmes éléments de base, et que seules la mise en œuvre et l'interconnexion de ces éléments varient. Partant de ce constat, nous décrivons les concepts derrière la construction d'une API générique pour appliquer une stratégie d'équilibrage de charge qui est indépendante du reste du code. Mise en place sur notre système, l'API a un impact minimal sur le code métier et permet de changer une partie d'une stratégie sans modifier d'autres composants. Nous montrons aussi que la variation de certains paramètres peut influer sur les résultats obtenus. / Many distributed systems face the problem of load imbalance between machines. With the advent of Big Data, large datasets whose values are often highly skewed are produced by heterogeneous sources to be often processed in real time. Thus, it is necessary to be able to adapt to the variations of size/content/source of the incoming data. In this thesis, we focus on RDF data, a format of the Semantic Web. We propose a novel approach to improve data distribution, based on the use of several order-preserving hash functions. This allows an overloaded peer to independently modify its hash function in order to reduce the interval of values it is responsible for. More generally, to address the load imbalance issue, there exist almost as many load balancing strategies as there are different systems. We show that many load balancing schemes are comprised of the same basic elements, and only the implementation and interconnection of these elements vary. Based on this observation, we describe the concepts behind the building of a common API to implement any load balancing strategy independently from the rest of the code. Implemented on our distributed storage system, the API has a minimal impact on the business code and allows the developer to change only a part of a strategy without modifying the other components. We also show how modifying some parameters can lead to significant improvements in terms of results.

Résumé : La signalisation biaisée représente la capacité des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) d'engager des voies de signalisation distinctes avec des efficacités variables selon le ligand utilisé ou la mutation dans le récepteur. Un meilleur contrôle des voies activées ou inhibées par des médicaments pourrait permettre de réduire leurs effets indésirables. Malheureusement, les mécanismes structuraux impliqués dans la transmission du signal à travers la membrane plasmique par l'entremise des RCPG sont peu connus, ce qui limite le développement rationnel de nouvelles molécules ciblant des voies de signalisation particulières. Le récepteur de type 1 à l'angiotensine II (AT[indice inférieur 1]), un RCPG de classe A prototypique, peut activer différents effecteurs suite à sa stimulation par le ligand endogène angiotensine II (AngII), incluant la protéine G[indice inférieur q/11] et les β-arrestines. Il est suggéré que l'activation de ces deux voies de signalisation peut être associée à des conformations différentes du récepteur AT[indice inférieur 1]. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons utilisé des simulations de dynamique moléculaire afin d'explorer les interactions et les mouvements qui définissent le paysage conformationnel du récepteur AT[indice inférieur 1]. De plus, nous avons vérifié comment était modifié le paysage conformationnel par des mutations (N111G, N111W et D74N) et des ligands (AngII et [Sar[indice supérieur 1], Ile[indice supérieur 8]]AngII) ayant des profils signalétiques différents pour la voie de la protéine G[indice inférieur q/11] et la voie des β-arrestines. Les résultats obtenus nous éclairent sur le rôle d'un réseau de ponts hydrogène entre des résidus polaires conservés au coeur du récepteur dont font partie les résidus N111[indice supérieur 3.35] et D74[indice supérieur 2.50]. Les résultats révèlent la présence d'un groupe de résidus hydrophobes juste au-dessus du réseau de ponts hydrogène et adjacent à la pochette de liaison du récepteur qui semble important pour la stabilisation de l'état inactif du récepteur ainsi que pour son activation par un ligand. Dans l'ensemble, les résultats suggèrent que l'activation de la voie de la protéine G[indice inférieur q/11] est associée avec une transition conformationnelle spécifique stabilisée par l'agoniste alors que l'activation de la voie des β-arrestines est associée à une stabilisation de l'état de repos du récepteur. / Abstract: Biased signaling represents the ability of G protein-coupled receptors to engage distinct pathways with various efficacies depending on the ligand used or on mutations in the receptor. Having better control over the signaling pathways activated or inhibited by drugs could lead to fewer undesirable effects. Unfortunately, the structural mechanisms involved in the transmission of signal across the cell membrane through the receptors are poorly understood, which limits the rational development of new molecules targetting specific signaling pathways. The angiotensin-II type 1 (AT[subscript 1]) receptor, a prototypical class A G protein-coupled receptor, can activate various effectors upon stimulation with the endogenous ligand angiotensin-II (AngII), including the G[subscript q/11] protein and β-arrestins. It is believed that the activation of those two pathways can be associated with distinct conformations of the AT[subscript 1] receptor. To verify this hypothesis, microseconds of molecular dynamics simulations were computed to explore interactions and movements that define the conformational landscape of the AT[subscript 1] receptor. We have also verified how this conformational landscape is modified by mutations (N111G, N111W, D74N) and ligands (AngII, [Sar[superscript 1]Ile[superscript 8]]AngII) that have different signaling properties on the G[subscript q/11] pathway and the β-arrestin pathway. The results provide a better understanding of the role of a hydrogen bond network formed of conserved polar residues in the receptor core which include residues N111[superscript 3.35] and D74[superscript 2.50]. The results also reveal the existence of a cluster of hydrophobic residues located right above the hydrogen bonds network and adjacent to the binding pocket that appears important for the stabilization of the ground state of the receptor as well as its ligand-induced activation. As a whole, the results suggest that activation of the G[supbscript q/11] pathway is associated with a specific conformational transition stabilized by the agonist, whereas the activation of the β-arrestin pathway is linked to the stabilization of the ground state of the receptor.

Cette thèse portait sur l'attention visuelle sélective, dans le domaine non-spatial, c'est-à-dire la capacité à favoriser le traitement perceptif de certains objets de la scène visuelle au détriment des autres. En particulier, l'objectif était d'étudier, à l'aide de tâches de recherche visuelle, les différentes interactions possibles entre les processus endogènes (liés aux intentions et connaissances du sujet) et les processus exogènes (liés aux caractéristiques perceptives des objets). Une première série d'expériences démontrait que la saillance pouvait présenter des effets relativement durables. Cependant, ces effets de saillance pouvaient être favorisés ou contrecarrés par des processus endogènes (induits par indiçage portant sur la taille), et modulés par l'amorçage perceptif. Une seconde série d'expériences démontrait que la résistance à l'interférence induite par un distracteur saillant dépendait de ressources attentionnelles centrales, et était modulée par la charge perceptive. Enfin, la troisième série d'expériences validait l'hypothèse d'une intégration entre des signaux endogènes et exogènes compatibles mais strictement distincts. La falsification de l'inégalité de Miller (1982) précisait que cette intégration reposait sur une coactivation effective, non sur une simple facilitation statistique entre signaux strictement indépendants. Le locus cognitif de cette intégration semble être le système perceptif. L'ensemble des données présentées souligne la flexibilité du contrôle attentionnel, et invite à développer un modèle général de l'attention visuelle sélective basé sur l'hypothèse de compétition biaisée (Desimone & Duncan, 1995). / This thesis was about visual selective attention, toward non-spatial features, that is, the ability to favour the perceptual processing of some objects in the visual scene, at the expense of others. In particular, the aim was to study, through visual search experiments, the various possible interactions between endogenous (linked with incentives and knowledge of subjects) and exogenous (linked with perceptual properties of the objects) processes. The first series of experiments showed long-lived salience effects. These salience effects could, hewever, be favoured or overriden by endogenous processes (induced by cueing the target size), and modulated by perceptual priming. The second series evidenced that resisting the interference induced by a salient distractor depended on central attentional resources, and was modulatted by perceptual load. Finally, the third series demonstrated that separate endogenous and exogenous signals could genuinely integrate. This integration could not be accounted for by a race between strictly independant signals, as evidenced by the falsification of the Miller's (1982) inequality. This integration might occur in the perceptual system. Theglobal set of data highlighted the flexibility of endogenous attentional control, and invited developping a general model of visual selective attention, on the basis of the biased competition hypothesis.

Le récepteur de chimiokine CXCR3 est un récepteur couplé à la protéine G (RCPG) exprimé, entre autre, sur les cellules T activées lors d’une réponse immune. CXCR3 est activé par trois ligands inductibles par l’interféron-γ (CXCL9, 10, 11) et, plus récemment, il a été découvert que CXCL4 liait CXCR3. Nous savons que CXCR3 joue un rôle dans la chimiotaxie des leucocytes, mais peu d’attention a été portée sur la signalisation biaisée induite par ces quatre ligands. Alors que l’homodimérisation entre récepteurs de chimiokine est un concept grandement observé, l’hétéromérisation entre deux récepteurs reste un domaine de recherche active. La signalisation biaisée et l’hétéromérisation ont été testées grâce à la technique de bioluminescene resonance energy transfer (BRET) dans des cellules HEK293E. Nous présentons une caractérisation pharmacologique des quatre ligands de CXCR3 et démontrons l’hétéromérisation de CXCR3 avec CXCR4 et avec CXCR7. Nos résultats suggèrent que les ligands de CXCR3 n’agissent pas de manière redondante. / The chemokine receptor CXCR3 is a G-protein-coupled receptor (GPCR) rapidly induced on naïve T cells upon activation. CXCR3 is activated by three interferon-γ inducible ligands (CXCL9, 10, 11) and, more recently, CXCL4 has been discovered as a functional ligand for CXCR3. It is known that CXCR3 acts as a chemotactic receptor, but limited attention has been directed to the biased signaling induced by all four ligands. Chemokine receptor homodimerization is now a widely accepted concept, but the extent to which heterodimerization is prevalent remain matter of active research. In this work, biased signalling and heterodimerization were assessed with bioluminescence resonance energy transfer (BRET) in HEK293E cells. We present pharmacological characterization of all four ligands of CXCR3 and heterodimerization of CXCR3 with CXCR4 or CXCR7. Our results suggest that CXCR3 ligands are not redundant and that CXCR3 heterodimerizes with CXCR4 and with CXCR7.

La recombinaison méiotique joue un double rôle de moteur évolutif en participant à la création d'une diversité génétique soumise à la sélection naturelle et de contrôle dans la fabrication des gamètes lors de la méiose. De plus, en association avec certains mécanismes de réparation, la recombinaison, au travers de la conversion génique biaisée manipule les fréquences alléliques au sein des populations. Les connaissances sur le fonctionnement même de ce processus ont considérablement augmenté ces dernières années faisant découvrir un processus complexe, autant dans son fonctionnement que dans son évolution. Le thème général de la thèse est l'analyse, dans un contexte évolutif, des relations entre les différents rôles et caractéristiques fonctionnelles de la recombinaison. Un modèle de la recombinaison prenant en compte des contraintes liées au contrôle de la méiose et le phénomène d'interférence a permis une comparaison entre espèces au sein des vertébrés et des non-vertébrés de même qu'une comparaison entre sexes. Par ailleurs, nous avons montré l'impact de la localisation spécifique aux sexes des points chauds de recombinaison sur l'évolution du contenu en GC des génomes de plusieurs vertébrés. Finalement, nous proposons un modèle à l'échelle de la génétique des populations, permettant d'analyser l'impact de la recombinaison sur la fréquence de mutations délétères dans les populations humaines. Cette thèse, nous l'espérons, apportera sa pierre à l'étude interdisciplinaire de la recombinaison, à la fois au sein de la biologie et par ses relations au travers de la modélisation avec l'informatique et les mathématiques. / Meiotic recombination plays several critical roles in molecular evolution. First, recombination represents a key step in the production and transmission of gametes during meiosis. Second, recombination facilitates the impact of natural selection by shuffling genomic sequences. Furthermore, the action of certain repair mechanisms during recombination affects the frequencies of alleles in populations via biased gene conversion. Lately, the numerous advancements in the study of recombination have unraveled the complexity of this process regarding both its mechanisms and evolution. The main aim of this thesis is to analyze the relationships between the different causes, characteristics, and effects of recombination from an evolutionary perspective. First, we developed a model based on the control mechanisms of meiosis and inter-crossover interference. We further used this model to compare the recombination strategies in multiple vertebrates and invertebrates, as well as between sexes. Second, we studied the impact of the sex-specific localization of recombination hotspots on the evolution of the GC content for several vertebrates. Last, we built a population genetics model to analyze the impact of recombination on the frequency of deleterious mutation in the human population.

En génomique comparative, on considère classiquement trois forces déterminant l'évolution des séquences : la mutation, la sélection et la dérive génétique. Récemment, lors de l'étude de l'origine évolutive des variations de la composition en base des génomes, un quatrième agent a été identifié : la conversion génique biaisée (BGC). Le BGC est intimement lié à la recombinaison méiotique et semble présent chez la plupart des eucaryotes. Ce phénomène introduit une surreprésentation de certains allèles dans les produits méiotiques aboutissant à une augmentation de la fréquence de ces variants dans la population. Ce processus est capable de mimer et d'interférer avec la sélection naturelle. Il est donc important de le caractériser afin de pouvoir le distinguer efficacement de la sélection dans l'étude de l'adaptation à l'échelle moléculaire. C'est ce que nous nous attachons à faire dans le cadre de ce travail. Pour cela nous utilisons deux espèces modèles. Premièrement la levure Saccharomyces cerevisiae pour laquelle une carte de recombinaison haute résolution permettant l'analyse du processus de conversion, est disponible. L'étude approfondie de cette carte nous a permis de lever le voile sur les mécanismes moléculaires qui sous-tendent le BGC. Deuxièmement, grâce à des découvertes récentes sur la détermination des patrons de recombinaison via la protéine PRDM9 chez les mammifères, nous avons quantifié la dynamique et l'intensité de ce processus dans l'histoire évolutive récente de l'homme. Ces résultats nous ont permis de confirmer la place du BGC comme quatrième force d'évolution moléculaire, mais aussi de discuter de l'origine évolutive de ce phénomène / Usually, three main forces are considered when studying sequences evolution in comparative genomics : mutation, selection and genetic drift. Recently, a fourth process has been identified during the study of base composition landscapes in genomes : biased gene conversion (BGC). This phenomenon introduces an overrepresentation of certain alleles in meiosis products (gametes or spores) leading to an increase of the frequency of those variants in the population. Thus, it is able to mimic and interfere with natural selection. Hence, it is important to describe this phenomenon in order to be able to trustfully distinguish BGC and selection in the study of adaptation at the molecular scale. So, the main goal of this work is to analyze the molecular origin, the intensity and the dynamics of BGC. To do so, we use two model species. First, we use the yeast Saccharomyces cerevisiae because, for this specie, a high-resolution recombination map is available which allows a fine study of the conversion process. Analyzing this map led us to shed the light on the molecular mechanisms of BGC. Secondly, recent discoveries on the role of the PRDM9 protein in the determination of recombination landscapes in mammals allowed us to quantify the dynamics and intensity of BGC in the recent human history. Thanks to those two studies, we first confirmed that BGC is the fourth force of molecular evolution and we also provided hypotheses about the evolutionary origin of this process

Cette thèse traite le problème de filtrage non biaisé et à minimum de variance par deux techniques : le filtrage proportionnel intégral et le filtrage robuste à minimum de variance. Dans la première, le développement d'un observateur multi-intégral ($PI^p$) a permi une estimation non biaisée de l'état pour les systèmes linéaires à temps discret en présence d'entrées inconnues. Deux nouveaux filtres ont était également développés tels que les filtres PITSKF et PIThSKF pour résoudre le problème d'estimation robuste et jointe d'état et des défauts en présence d'entrées inconnues et des incertitudes sur les matrices de covariance des différents bruits d'état, des mesures, des défauts et des entrées inconnues. Une autre technique de filtrage est également envisagée pour s'affranchir de la connaissance des modèles à priori des défauts et des entrées inconnues, on a donc développé le filtre ARThSKF. De plus, nous avons conçu deux nouveaux filtres EUMVF et ORFSF pour résoudre le problème posé par le rang arbitraire de la matrice directe d'injection des défauts sur les mesures.