Thèse doctorat : Neurosciences : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 24 p.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2008. / Bibliogr.: f. 174-206. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 112-131. Publ. aussi en version électronique.

Thèse (M.Ps.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 40-45. Publié aussi en version électronique.

Mes travaux de thèse ont permis d’identifier nectine-4 comme un nouveau biomarqueur, facteur de pronostic et cible thérapeutique dans 63% des cancers du sein triple-négatif (TNBC). Les TNBCs (20% des cancers du sein) sont de mauvais pronostics car, en dehors de la chimiothérapie, il n’existe pas de traitement dit « ciblé ». Ces travaux vont permettre à court terme d’adapter la stratégie thérapeutique et d’améliorer la prise en charge des patientes TNBC en fonction de leur profil d’expression de nectine-4. En effet, nous proposons une thérapie ciblée fondée sur la stratégie Antibody Drug Conjugate « ADC » anti-nectine-4 dans les TNBC équivalent au trastuzumab-emtansine dans le cancer du sein HER2+. Nous avons produit, sélectionné et validé cet outil thérapeutique innovant. Nous avons couplé cet anticorps à la monomethyl auristatin-E (MMAE) et testé son efficacité in vitro et in vivo en utilisant des modèles précliniques de souris PDX (Patient Derived Xenograft) greffées en conditions orthotopiques avec des tumeurs primaires TNBC. Nos résultats obtenus sur les tumeurs primitives et métastatiques sont très prometteurs, puisqu’il est possible de réduire voire de faire disparaitre la masse tumorale très rapidement après un seul traitement à la fois au niveau des tumeurs primitives, des métastases positives pour nectine-4. Cet anticorps anti-nectine-4 a fait l’objet d’un brevet international, a été humanisé et est en cours de développement clinique au sein d’une industrie pharmaceutique. Il est actuellement testé pour sa toxicité et son efficacité chez le singe cynomolgus. / Nectin-4 has been identified as a breast and ovarian biomarker at CRCM. Nectin-4 is a celladhesion molecule belonging to the immunoglobulin superfamily and is involved in ectodermaldevelopment in human. Nectin-4 has been recently identified as the epithelial receptor for themeasles virus. Together, this work has been rewarded by Inserm in 2012 (Prix del’Innovation). During my thesis, I have characterized nectin-4 as new prognosis biomarker andtherapeutic target in 63% of triple-negatif breast cancer (TNBC) . TNBCs represent 20% ofbreast cancer and are associated with poor prognosis as there is no exisiting targeted therapy.These results open the possibility for Antibody Drug Conjugate (ADC)-based targetedtreatment of primary and advanced TNBCs similar to trastuzumab-emtansine for HER2-positive breast cancers. We selected and validated a monoclonal antibody against nectin-4ectodomain and developed an ADC conjugated to monomethyl auristatin-E (MMAE). Weassessed the therapeutic efficiency of this ADC in vitro and in vivo in localised and metastaticTNBC Patient derived Xenografts (PDXs). In vivo, this ADC induced rapid, complete anddurable responses on nectin-4-positive xenograft TNBC samples including primary tumours,metastatic lesions, and local relapses. This antibody has been humanized, patented and iscurrently under clinical development by a pharmaceutical company testing toxicity and efficacyin cynomolgus monkeys.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Cette étude biosystématique a pour but de déterminer la composition, la nomenclature et l évolution de la section Conyzopsis. Les diverses hypothèses rapportées dans la documentation mentionnent la présence de deux, quatre ou cinq taxons reliés aux genres Aster, Erigeron, Conyza ou Brachyaçtis selon les auteurs consultés. Notre démarche expérimentale consiste à établir la morphologie, la distribution, l écologie, le nombre chromosomique, le mode de reproduction, la possibilité d'hybridation artificielle et les électrophorégrammes des taxons afin de connaître la distance génétique et les facteurs d'isolement entre les espèces. Nos travaux de recherche ont contribué largement à la connaissance de la biologie du groupe. Nos études taxonomiques traditionnelles nous ont permis d'établir la présence de trois taxons dans la section: Aster frondosus, A. brachyactis et A. Laurentianus. Ces trois espèces se caractérisent par des différenées morphologiques ténues mais nettes et des préférences écologiques distinctes. La culture de ces espèces dans des conditions uniformes, a confirmé la stabilité des caractères diagnostiques et révélé des différences dans le développement et la floraison de l'A. laurentianus. Cependant, les variétés de l A. laurentianus et les sous-espèces de l A. brachyactis ne sont pas reconnues. La cytologie nous a informés que la section Conyzopsis est composée d'espèces diploides à 2n = 14 chromosomes. L'étude de la reproduction nous a révélé que le groupe est autocompatible. L'A. brachyactis et l'A. laurentianus sont des espèces fortement autofécondes alors que l A. frondosus peut aussi se reproduire par fécondation croisée. Nos expériences d'hybridation artificielle ont démontré une interfécondité unididirectionnelle entre les espèces (A. brachyactis (♀) x A. frondosus (♂); A. laurentianus (♀) x A. frondosus (♂); A. laurentianus (♀) x A. brachyactis (♂)). Quoique des hybrides fertiles puissent être produits expérimentalement, l'isolement des espèces en nature est assuré par l'autofécondation de l A. brachyactis et de l'A. laurentianus. La production d'hybrides A. frondosus (♀) x A. modestus (♂) a confirmé les relations étroites du groupe étudie avec le genre Aster. Les analyses électrophorétiques ont mis en évidence une grande similarité génétique entre l'A. brachyactis et l'A. laurentianus et une distance plus considérable de l A. frondosus. L ensemble de nos résultats suggère une lignée évolutive caractérisée par deux spéciations rapides et successives: A. frondosus → A. brachyactis → A. laurentianus. La position ancestrale de l A. frondosus reflète une origine nord-américaine pour la section Conyzopsis.

L’emplacement spécifique dans le corps où s’accumule le tissu adipeux est un déterminant important de la santé cardiométabolique. L’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral est particulièrement dommageable. Au cours des 10 dernières années, l’émergence des sciences de type omiques, notamment la métabolomique, nous ont permis d’identifier certains acides aminés en circulation qui sont associés à l’obésité et aux dysfonctions métaboliques. Les acides aminés les plus étudiés sont certainement ceux à chaîne ramifiée, soit la leucine, l’isoleucine et la valine. Le niveau circulant de ces trois acides aminés est associé positivement à l’obésité ainsi qu’au développement du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires à long terme. Le glutamate est un autre acide aminé en circulation dont les niveaux sont augmentés en contexte d’obésité et de dysfonction métabolique. Il est fortement associé à l’accumulation de gras au niveau abdominal et viscéral. Bien qu’il soit un sous-produit du catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée, le glutamate est beaucoup moins étudié que ceux-ci. L’objectif de ce projet de recherche était d’évaluer si le glutamate circulant représente un biomarqueur intéressant pour identifier les individus ayant une obésité abdominale/viscérale et un risque cardiométabolique augmenté. Dans une première étude portant sur 59 femmes en santé, nous avons montré que le glutamate circulant permettait, à lui seul, d’identifier 78% des femmes ayant une obésité viscérale (aire de tissu adipeux viscéral ≥100 cm2 ). Dans un deuxième article, nous avons étudié un échantillon de plus grande envergure (n=198) et comprenant les deux sexes. Nous avons alors montré que le glutamate circulant seul permettait d’identifier 90% des hommes et des femmes ayant une obésité abdominale et ~80% des personnes à haut risque cardiométabolique. Globalement, ces résultats indiquent que le glutamate circulant est un biomarqueur potentiellement intéressant et qu’il mérite des recherches plus approfondies. / The specific location where adipose tissue accumulates in the body is an important predictor of cardiometabolic health. Accumulation of fat in the abdominal and visceral region is particularly deleterious. In the last 10 years, development of omics sciences, notably metabolomics, has brought to light the circulating amino acid alterations associated with obesity and metabolic dysfunction. Branched-chain amino acids, namely leucine, isoleucine and valine, are certainly the most studied. Circulating levels of these three amino acids has been shown to be positively associated with obesity and to be predictive of long-term type 2 diabetes and cardiovascular diseases incidence. Glutamate is another amino acid circulating in the blood, and its level are elevated in obese and metabolically unhealthy individuals. Moreover, it is strongly associated with abdominal and visceral fat accumulation. Glutamate has been much less studied than the branched-chain amino acids, even though it is a by-product of their catabolism. The aim of the present project was to assess the potential of circulating glutamate level to identify individuals presenting abdominal/visceral obesity and a high cardiometabolic risk. In a first study of 59 healthy women, we showed that circulating glutamate had the ability to identify 78% of women presenting visceral obesity (visceral adipose tissue area ≥100 cm2 ). In a second study, we investigated a larger sample (n=198) which included both sexes. We showed that circulating glutamate was able to identify 90% of men and women with abdominal obesity and ~80% of individuals considered at high cardiometabolic risk. Overall, these results indicate that circulating glutamate represents a potentially interesting biomarker and deserves further investigation.

L'agriculture biologique se développe rapidement au Québec comme partout dans le monde. Si les motivations des agriculteurs et l'évolution des marchés biologiques sont assez bien identifiés, le processus de formation des prix des produits biologiques reste peu traité dans la littérature. Afin, entre autres, d'améliorer la compréhension globale du secteur et de mieux informer les acteurs, notre mémoire analyse le processus de formation des prix de quatre filières de produits (pommes, carottes, œufs de consommation et poulet entier). Cette décomposition du prix a pour objectif de déterminer comment les marges brutes se répartissent entre les acteurs des filières de produits biologiques du Québec comparativement aux produits non certifiés. Dans une logique exploratoire sans prétention à l'exhaustivité, une reconstitution des prix à chaque passage entre les maillons, de la production à la consommation, est effectuée pour les produits biologiques sélectionnés et comparée aux produits conventionnels. Environ 60 entretiens ont permis de compléter les données de prix recueillies en magasin et sur le web. Au final, l'analyse des données montre que la répartition des marges brutes varie selon le circuit de commercialisation emprunté (circuits courts de vente directe ou de vente indirecte et circuit long). La répartition entre les acteurs semble plus « équitable » lorsque le produit est biologique et vendu en circuits courts. Selon les données récoltées en circuit long, les marges brutes absolues sont similaires ou supérieures pour les intermédiaires commercialisant les produits biologiques. Si l'on connaît la nature des coûts plus élevés liés à la production, peu d'informations ont permis d'expliquer la nature de ces écarts pour la transformation ou la distribution. Il est donc possible de conclure que la répartition des marges entre les acteurs dans les diverses filières biologiques du Québec varie selon le produit et le circuit de commercialisation emprunté par ce dernier. / Organic farming is developing rapidly in Quebec as well as throughout the world. If the motivations of farmers and the evolution of organic markets are well identified, the process of price formation of organic products remains rarely addressed in literature. In order, among other things, to improve the overall understanding of the sector and to better inform stakeholders, our research analyzes the price formation process of four food product sectors (apples, carrots, table eggs and whole chicken). The purpose of this price breakdown is to determine how gross margins are distributed among players in Quebec's organic food product sectors compared to non-certified food products. In an exploratory logic without pretension to completeness, a reconstruction of prices at each passage between the links, from production to consumption, is carried out for the selected organic food products and compared to conventional food products. About 60 interviews were used to complete the price data collected in store and on the web. In the end, the analysis of the data shows that the distribution of gross margins varies according to the marketing circuit used (short direct or indirect sales circuits and long circuit). The distribution between the players seems more « equitable » when the product is organic and sold in short circuits. According to the data collected in long circuit, the absolute gross margins are similar or higher for the intermediaries marketing organic food products. While the nature of the higher costs associated with production is known, little information has been provided to explain the nature of these differences for processing or distribution. It is therefore possible to conclude that the distribution of margins among the players in the various organic sectors of Quebec varies according to the product and the marketing circuit used by the latter.

Les méthodes connues de détection des virus dans l’air sont complexes et ne permettent pas de détecter rapidement plusieurs types de virus à la fois. De plus, peu d’informations sont disponibles concernant l’efficacité des échantillonneurs à récolter et à préserver l’infectivité des virus. Ce projet avait pour objectif d’étudier la détection des virus dans l’air basée sur la présence d’un marqueur enzymatique, soit la neuraminidase. Une enzyme purifiée et des souches de virus influenza ont été utilisés comme modèles. L’efficacité de trois échantillonneurs à récolter les virus dans l’air a été comparée et les effets de l’aérosolisation et de l’échantillonnage dans deux chambres d’aérosolisation sur l’acitivité de la neuraminidase et sur l’infectivité des virus ont été étudiés. Les résultats obtenus démontent la stabilité de la neuraminidase et valident son utilisation comme marqueur enzymatique pour la détection générique, simple, rapide et abordable des virus dans des échantillons d’air. / The known methods for the detection of viruses in the air are complex and do not allow to quickly detect several types of viruses at the same time. In addition, little information is available regarding the effectiveness of samplers to collect and preserve the infectivity of the viruses. This project aimed to investigate the detection of viruses in the air based on the presence of an enzymatic label, the neuraminidase. A purified enzyme and strains of influenza viruses were used as models. The effectiveness of three samplers to collect the viruses in the air and was compared and the effects of aerosolization and sampling in two aerosolization chambers on neuraminidase activity and viruses infectivity were studied. The results obtained demonstrate the stability of the neuraminidase and validate its use as an enzymatic marker for the generic, simple, fast and affordable detection of viruses in air samples.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'asthme est une maladie pulmonaire très présente dans la population générale. Un sous-groupe de ces asthmatiques est atteint de la forme sévère de la maladie. Ces patients réfractaires aux traitements courants de l'asthme peuvent bénéficier de thérapies biologiques, à condition de remplir certains critères. Les anticorps monoclonaux sont des thérapies ciblées ayant fait leur apparition dans le continuum du traitement de l'asthme au cours de la dernière décennie. Avec la disponibilité grandissante de ces traitements, la médecine de précision devient l'objectif ultime du traitement de l'asthme, c'est-à-dire de sélectionner le bon traitement à donner au bon patient, au bon moment. Pour ce faire, il est nécessaire de définir des endotypes d'asthme distinctifs, soit des sous-groupes homogènes de patients permettant de facilement les classifier et ainsi, de cibler la thérapie qu'il leur convient. Les biomarqueurs occupent un rôle très important dans cette classification. En effet, ces marqueurs de l'inflammation renseignent sur l'état du patient et sur son type d'inflammation. Actuellement, les marqueurs inflammatoires disponibles sont limités et le mécanisme d'action de certains est encore peu compris. Quant à elle, la cascade inflammatoire de l'asthme est très complexe et sa compréhension demeure imparfaite. Elle est principalement décrite sur des modèles murins, mais peu sur des humains. L'étude faisant l'objet de ce mémoire décrit un sous-groupe de patients asthmatiques sévères sous thérapies biologiques (anticorps anti-interleukine 5) qui présentent une hausse inexpliquée de leur fraction expirée d'oxyde nitrique (FeNO), un biomarqueur inflammatoire couramment utilisé pour le suivi de ces patients. Ce phénomène met de l'avant les lacunes dans la compréhension de la cascade inflammatoire de l'asthme et de ses possibles mécanismes compensatoires, et soulève des questionnements quant à l'usage potentiellement inadéquat de certains biomarqueurs inflammatoires pour le suivi de certains sous-types inflammatoires. Les hypothèses générées par cette étude ouvrent la porte à de futures études mécanistiques qui permettront d'étudier ces potentielles voies inflammatoires compensatoires. Éventuellement, ceci permettra de mieux comprendre l'effet des thérapies biologiques sur l'inflammation en asthme et sur les biomarqueurs. Cela permettra aussi un usage plus adéquat des biomarqueurs en clinique. En parallèle à cette étude, notre laboratoire conduit d'autres études en lien avec la médecine de précision, notamment une revue systématique sur les biomarqueurs en asthme, ainsi qu'une série de cas rétrospective sur la population atteinte de maladie pulmonaire obstructive chronique sous thérapies anti-IL5/IL5R. Ces études portant sur la médecine de précision permettront ultimement une prise en charge plus adéquate des sujets asthmatiques sévères bénéficiant de thérapies ciblées. / Asthma is a common lung disease in the general population. A subset of these asthma patients has a severe form of the disease. These patients, who are refractory to usual asthma treatments, can benefit from biological therapies. Monoclonal antibodies are targeted therapies that have emerged in the asthma treatment continuum over the past decade. With the increasing availability of these treatments, precision medicine is becoming the ultimate goal of asthma treatment - selecting the right treatment, for the right patient at the right time. To do so, it is necessary to define distinctive asthma endotypes, which are homogeneous subgroups of patients. This allows to classify them and thus, to better target the therapy that suits them. Biomarkers play a very important role in this classification. Indeed, these inflammatory markers provide information on the patient's condition and type of inflammation. Currently, the inflammatory markers available are limited and the mechanism of action of some is still poorly understood. Also, the asthma inflammatory cascade is very complex, and its understanding remains imperfect since it is mainly described based on murine models. The main study of this document aims to describe a subgroup of severe asthma patients on biological therapies (anti-interleukin 5 antibodies) who present an unexplained increase in their fractional exhaled nitric oxide (FeNO), a biomarker commonly used for the patient's follow-up. This phenomenon highlights the gaps in the understanding of the asthma inflammatory cascade and its possible compensatory mechanisms, as well as the perhaps inadequate use of certain inflammatory biomarkers in patient's follow-up. The hypotheses generated by this study open the door to future mechanistic studies, which will make it possible to study these potential compensatory inflammatory pathways. Eventually, this will lead to a better understanding of the effect of biological therapies on asthma inflammation and on biomarkers. It will also allow a more appropriate use of biomarkers in clinical practice. At the same time, our laboratory is conducting other studies related to precision medicine, such as a systematic review with meta-analysis on asthma biomarkers, as well as a retrospective case series on a population suffering from chronic obstructive pulmonary disease under anti-IL5/IL5R therapies. These studies on precision medicine will ultimately allow a better management of asthma patients treated with targeted therapies.