Ce manuscrit présente le développement de nouveaux complexes de cuivre conçus comme catalyseurs. Ceux-ci ont été développés en s’inspirant des sites actifs des enzymes à cuivre comme les oxydases à cuivre. Trois complexes binucleaires de cuivre ont été synthétisés et caractérisés, avec une étude approfondie de leur comportement redox pour évaluer leur utilisation potentielle comme catalyseurs de la réduction de l’oxygène. Ces études, couplées avec des analyses spectroscopiques ont démontré l’influence de l’environnement de coordination sur la stabilité des complexes. En fait, quand les centres de Cu(II) sont coordonnés par de ligands trop faibles, ils ont tendance à se réduire spontanément en solution, produisant des mélanges de différentes espèces impossibles à purifier. D’autre part, quand les centre Cu(II) sont stabilisés dans des structures plus rigides le complexe montre des transferts d’électrons plus lents, une caractéristique peu désirable dans le développement de catalyseurs de la réduction de l’oxygène. Pour ces raisons, des ligands plus sophistiqués ont été synthétisés avec le but d’obtenir des complexes trinucléaires de cuivre capables de catalyser efficacement la réaction de réduction de l’oxygène. Un des complexes binucléaires développés a été testé comme catalyseur de transfert de nitrene, en particulier dans la synthèse d’aziridines. Le complexe montre une bonne performance catalytique à la fois sous les formes bis-Cu(II) et bis-Cu(I). L’activité catalytique a été analysée aussi du point de vue mécanistique et des études préliminaires suggèrent la présence de différents mécanismes d’interaction entre les donneurs de nitrene et les deux formes du complexe. / This manuscript presents the development of new copper complexes for catalytic purposes. The design of the complexes takes inspiration from the active sites of multicopper oxidases. Three binuclear copper complexes have been synthesized and characterized, with a focus on their electrochemical behaviour and their potential use as catalysts for oxygen reduction. Spectroscopic and electrochemical studies revealed the importance of the coordination environment on the stability of the complexes. Cu(II) centers coordinated by not strong enough ligands are spontaneously reduced in solution, giving rise to mixtures of different complexes. At the same time more rigid structures capable of stabilising the two copper centers give rise to slow electron transfers, an undesirable characteristic in electrocatalysts. For these reasons more complex ligands have been synthesized, with the aim of obtaining trinuclear copper complexes with good properties as catalysts for dioxygen reduction. One of the binuclear complexes have been tested as oxidation catalyst in nitrene transfer reactions. The complex shows good performance in aziridination catalysis, both in its bis-Cu(II) and bis-Cu(I) forms. The catalytic activity have been analysed also from the mechanistic point of view. Preliminary results suggest different mechanisms of interaction of the reduced and oxidized forms of the complex with the nitrene donors.

Le manuscrit de thèse traite de la synthèse totale de molécules naturelles de structures particulièrement intrigantes. Deux familles de molécules naturelles issues du monde marin ont été ciblées dans ce travail : les halichonadines et les araiosamines.- La famille des halichonadines nous plongent dans le domaine des terpènes d’origine marine. Isolées d’éponges du genre Halichondria, deux structures ont particulièrement retenues notre attention : les halichonadines K et L. En effet, non seulement, ces deux molécules complexes contiennent une partie terpénique de type eudesmane (halichonadine C, un isonitrile naturel) mais aussi un cœur central de nature peptidique constitué, notamment, d’une pipéridine disubstituées par des fonctions acide carboxylique. Une partie est dédiée à comprendre comment dans la nature, des molécules de type isonitrile sont produites et peuvent réagir dans des voies de biosynthèse. Par ailleurs, le travail expérimental s’est organisé de la façon suivante :1- Concevoir une synthèse efficace de l’halichonadine C. Une stratégie au départ de la santonine est développée. La présence d’un groupement isopropyle sur la structure finale s’est avérée poser un nombre important de problèmes. Cependant, un composé très avancé a été obtenu figurant tout le squelette et l’atome d’azote nécessaire à la finalisation de la synthèse de l’halichonadine C.2- Concevoir une synthèse du cœur central permettant de contrôler la stéréochimie relative des deux fonctions carboxyliques en alpha de l’atome d’azote. Plusieurs stratégies ont été étudiées faisant appel notamment à une double addition de Michael ou à des réactions inspirées de la synthèse de la tropinone. Le cœur central est ainsi accessible en un nombre très limité d’étapes.Les résultats sont très encourageants et la quasi-totalité des pièces du puzzle sont là pour entrevoir rapidement la synthèse totale des halichonadines K et L.- La partie consacrée aux araisoamines (A-D, extraites d’éponges du genre Clathria) est exploratoire et permet de proposer des pistes synthétiques prometteuses pour l’accès bio-inspiré à ces molécules naturelles constituants un défi pour le chimiste. Un des défis relevés dans le travail est de concevoir des analogues synthétiques d’intermédiaires biosynthétiques très réactifs tels que des indoles aldéhydiques très instables. Une méthode pour générer in situ de telles entités a été étudiée. Les premières expériences ont été appliquées à la synthèse des « pyridiniums de Discodermia » et apparaissent prometteurs.Les travaux menés s’inscrivent dans « l’art de la synthèse totale » mais sont aussi toujours en lien avec le souci de mieux comprendre « chimiquement » comment des architectures moléculaires complexes s’assemblent au cours des voies de biosynthèse des substances naturelles. / The work described in this PhD dissertation is dedicated to the total synthesis of intriguing natural product structures. Two distinct families of natural substances of marine origin have been targeted in this work: the halichonadins and the araiosamines.- With the halichonadins, we plunge into the marine terpene chemistry. Isolated from sponges of the genus Halichondria, two structures have particularly drawn our attention: halichonadins K and L. Indeed, besides two subunits of terpene origin (namely halichonadin C, a natural isonitrile) with an eudesmane skeleton, a central core of peptidic origin is also original (especially a carboxylic acid disubstituted piperidine ring). A part of the work is dedicated to understanding how, in nature, isonitrile natural products may be formed and may react. The experimental part is organized according to the two following topics:1- Devise an efficient and straightforward total synthesis of halichonadin C. A strategy starting from santonin has been studied and developed. The presence of an isopropyl pending group has attracted many synthetic problems. Anyhow, an advanced intermediate comprising the whole skeleton and the crucial nitrogen atom of the target has been reached and provides good hopes for the access to halichonadin C.2- Conceiving a strategy of the stereocontroled access to the central piperidine ring of halichonadins K and L. Several strategies have been evaluated including the recourse to double Michael additions and reactions inspired by Robinson’s tropinone synthesis. The peptidic central core is now accessible in a limited number of steps.Most of the pieces of the puzzle are in our hands at the end of this PhD to secure a rapid access to the complex targets that constitutes halichonadins K and L.- The chapter dedicated to araiosamines (A-D, isolated from sponges of the genus Clathria) is exploratory and allows to propose promising strategies for a bio-inspired synthesis that constitutes true challenges for the organic chemists. One of the challenges to take up is to prepare highly reactive indole aldehyde units that could be foreseen as chemical equivalents of postulated biosynthetic intermediates. A method to generate in situ such units is studied. The first applications have been directed to the synthesis of “Discodermia pyridiniums” and appear to be promising towards the total synthesis of these molecules.The work conducted during this PhD take place in the framework of the “art of total synthesis”. But, in our strategies, the chemical understanding of biosynthetic pathways is never far away.

En 1997 Stuard L. Fischman a dit « Certainement on mange bien, on parle bien, on a l'air bien et on « sent frais » - mais on a aussi la plaque dentaire, la gingivite et les caries dentaires. Le lecteur peut déterminer les progrès réalisés en réfléchissant à son état de santé bucco-dentaire personnel! ». Vingt ans plus tard cette affirmation reste valide. L'acte le plus commun d'hygiène buccale est de se nettoyer les dents par brosse à dents, eau et dentifrice. Le rôle principal de la brosse à dents et du dentifrice est d'éliminer le biofilm dentaire responsable des maladies buccales. Il est largement admis que le biofilm dentaire est éliminé au moyen de particules de nettoyage trouvés dans la composition du dentifrice. Puisque le mécanisme des particules nettoyantes est couramment supposé abrasif, la recherche sur le nettoyage des dents a été principalement conduite du point de vue « abrasif », elles sont ainsi appelées « particules abrasives ». Néanmoins, le nettoyage des dents est un processus complexe impliquant plusieurs mécanismes (biochimiques, physico-chimiques et mécaniques), chacun activé par des facteurs à la fois internes (comme l'environnement oral individuel et les habitudes individuelles d'hygiène buccale) et externes La conception de la brosse à dents et la composition de dentifrice). Ce travail a commencé à partir de l'idée que le nettoyage des dents ne peut pas être réduit à un processus d'abrasion; par conséquence, afin d'acquérir une connaissance plus profonde du comportement réel des particules nettoyantes, il est nécessaire de comprendre la contribution de chaque mécanisme d'action impliqué. Un système biomimétique a été développé pour reproduire la brosse à dents, l'émail dentaire, la pellicule exogène acquise et le dentifrice (une suspension simplifiée à base de silice). Le système a été analysé d'un point de vue tribologique, en adoptant la théorie du « troisième corps » et en utilisant différentes techniques expérimentales (spectroscopie infrarouge, microscopie à force atomique, la microscopie électronique à balayage). On a déterminé la contribution de la mécanique et de la physico-chimie de la surface de l'émail dentaire, de la chimie du dentifrice et de la mécanique de la brosse à dents. Les résultats ont montré que la pellicule exogène acquise biomimétique n'a pas été rayée pendant le nettoyage des dents, mais plutôt lissée ou enlevée, ce qui suggère que l'abrasion n'est pas le mécanisme «gouvernant» du processus de brossage des dents. En effet, un mécanisme de «lubrification fractionnée» est supposé intervenir, favorisant la formation des agglomérats de silice supportent la charge normale dans des zones de contact localisées. L'efficacité du processus de nettoyage des dents est censée être contrôlée par la taille des agglomérats de silice, qui dépend à son tour de la mécanique et la physico-chimie de la surface de l’émail dentaire, de la chimie du dentifrice et de la mécanique de la brosse à dents. / In 1997, Stuart L. Fischman wrote “We certainly eat well, speak well, look fine and ‘smell fresh’—but we also have plaque, gingivitis and dental caries. The reader can determine how much progress has been made by reflecting on his or her personal oral health status!” Two decades later, this affirmation is still valid. The most common act of oral hygiene is to clean one’s teeth via toothbrush, water, and dentifrice. The main role of toothbrush and dentifrice is to remove the dental biofilm responsible for oral diseases. Over the years, several studies have focused on improving toothbrushing techniques, toothbrush design, and dentifrice composition, often leading to conflicting results. It is largely accepted that dental biofilm is removed by means of cleansing particles, which can be found in many dentifrice compositions. Since the mechanism of the cleansing particles is commonly believed to be abrasive, research on teeth cleaning has been mainly conducted from an ‘abrasive’ point of view, so much so that cleansing particles are frequently referred to as ‘abrasive particles’. Nonetheless, teeth cleaning is a complex process involving several mechanisms (bio-chemical, physico-chemical, and mechanical), each one activated by factors that are both internal (such as individual oral environment and individual oral hygiene habits) and external (such as toothbrush design and dentifrice composition). This work started from the idea that teeth cleaning cannot be reduced to an abrasion process; consequently, in order to gain deeper knowledge about the actual behavior of the cleansing particles, it is necessary to understand the contribution of each mechanism involved. A biomimetic system was developed to reproduce toothbrush, dental enamel, acquired enamel pellicle, and dentifrice (modeled as a silica-based slurry). The system was analyzed from a tribological point of view, adopting the ‘third-body approach’ and employing different experimental techniques such as infrared spectroscopy, atomic force microscopy, and environmental scanning electron microscopy. The contribution of the dental enamel surface mechanics and physico-chemistry, of the dentifrice chemistry, and of toothbrush mechanics was assessed. Results showed that the biomimetic acquired enamel pellicle was not scratched during teeth cleaning, but rather smoothened or removed, suggesting that abrasion is not the governing mechanism of the toothbrushing process. Indeed, a ‘fractionated lubrication’ mechanism is believed to take part, promoting the formation of silica agglomerates that bear normal load at localized contact areas. The effectiveness of the teeth cleaning process is believed to be controlled by the size of the silica agglomerates, which in turn depends on dental enamel surface mechanics and physico-chemistry, dentifrice chemistry, and toothbrush mechanics.

On retrouve CaCO3 dans de nombreux matériaux du Vivant, comme par exemple le corail, les carapaces et les coquilles de différents crustacés et mollusques. La croissance des différentes formes allotropiques de CaCO3 , aragonite, calcite et vatérite, en présence de molécules biologiques, est influencée en terme d'organisation cristalline, de microstructure et d'ordre à grande échelle (texture et ultrastructure). La voie électrochimique a été choisie dans ce travail pour sa vitesse de formation de dépôt ainsi qu'un bon contrôle des paramètres instrumentaux. Nous avons sélectionné l'aragonite dans le dépôt ainsi que sa croissance texturée rappelant celle de la nacre de Haliotis tuberculata tuberculata avec toutefois une orientation cristalline moins prononcée. Une croissance en plaquettes pseudo-hexagonales orientées, présentant un double-maclage et une orientation d'environ 60° les unes par rapport aux autres, rappelle les observations faites sur les nacres de différents mollusques. Une étude par diffraction des rayons X sur des dépôts obtenus en présence de chitosan et de molécules organiques extraites de nacres naturelles montre leur influence sur la texture cristalline, les mailles de l'aragonite et les groupements carbonate. Le décalage de l'atome de carbone par rapport au plan des oxygènes de ce groupement révèle la déformation induite par les molécules durant la croissance cristalline. Cette étude montre que par une approche minérale-organique synthétique, on peut se rapprocher des processus conduisant à la croissance d'organo-cristaux naturels, pour la texture, la distortion de mailles, la structure et le faciès cristallin.

Pour améliorer les performances des robots sous marins, l'une des approches poursuivie par les roboticiens, appelée biomimétisme, consiste à imiter ou à s'inspirer des systèmes vivants pour concevoir des robots de nouvelle génération. C'est dans ce contexte que s'est récemment déroulé un projet européen nommé ANGELS, dont l'objectif est la réalisation d'un robot bio-inspiré de l'anguille. Ce travail expérimental s'inscrit dans ce projet et est consacré à l'étude de la nage du robot. Les expériences ont été réalisées dans un canal hydraulique conçu pour cette étude. Dans un premier temps, nous avons caractérisé par traitement d'images les allures (i.e. les lois de déformation du corps) adoptées par une anguille nageant soit dans un écoulement uniforme frontal ou dans un courant traversier. Cette étude a donné lieu à l'établissement d'un modèle mathématique corrélatif de la déformation du corps de l'anguille dans ces conditions de nage. Dans un second temps, afin d'étudier les effets de la déformation du corps sur l'écoulement latéral, produit lors de la nage, des expériences par PIV ont été réalisées sur différents modèles de cylindres elliptiques rigides. Ces résultats nous ont permis de mieux comprendre et de valider une approche théorique permettant de calculer la force de propulsion en réponse à la loi de déformation du corps. Enfin, des expériences portant sur la nage anguilliforme dans un écoulement de type allée de von-Kàrmàn ont été réalisées en vue d'étudier les interactions hydrodynamiques et en particulier les mécanismes d'extraction de l'énergie de l'écoulement incident. Ces expériences ont été réalisées avec une anguille et un robot anguilliforme. Les expériences menées sur le robot montrent que pour une même loi de déformation du corps, la force de propulsion générée, en comparaison avec le cas de l'écoulement uniforme, peut sous certaines conditions être augmentée de près de 30 ont, quant à elles, permis de mettre clairement en évidence une modification de l'allure de nage de l'anguille lorsqu'elle est placée dans une allée de von-Kàrmàn. L'analyse qualitative de cette nouvelle allure nous a conduit à proposer un mode particulier d'extraction d'énergie de l'écoulement.

Les tubes de membrane sont omniprésents dans les cellules vivantes eucaryotes. Ce sont des structures très dynamiques qui permettent en particulier la communication entre les différents compartiments de la cellule. Pour comprendre les mécanismes impliqués dans le trafic intracellulaire, il paraît essentiel d'isoler le rôle des différents constituants impliques. Dans ce but, un système minimal qui permet de mimer in vitro les différentes étapes d'extraction, de croissance et d'arrêt des tubes de membrane avec des éléments purifies ou artificiels (kinesines, microtubules, vésicules géantes unilamellaires) a été utilise. La comparaison des résultats expérimentaux avec ceux obtenus par une analyse théorique du système a ainsi permis de caractériser de fa¸con complète ces différentes étapes. Nous avons notamment montre l'existence d'un seuil de formation de tubes qui dépend essentiellement de deux paramètres non locaux supramoléculaires : la tension de membrane et la quantité de kin'esines 'a la surface des vésicules. Lorsque le tube est forme, nous avons évalue le nombre de moteurs qui le tirent et montre qu'ils s'accumulent de fa¸con dynamique au bout du tube. De la mesure de la longueur caractéristique d'accumulation, nous avons déduit un paramètre moléculaire : le taux d'attachement des kin'esines sur un microtubule dans une géométrie proche de celle observée in vivo. Enfin, nous avons mis en évidence un phénomène d'oscillations liées au comportement collectif de moteurs processifs pour des tubes très longs. Ce système, bien que simplifie, permet d'apporter une nouvelle approche du trafic intracellulaire, en proposant des mécanismes physiques qui sont souvent masques, dans les cellules, par des mécanismes mol'eculaires.

Le travail décrit dans cette thèse couvre une étude fondamentale sur des canaux artificiels d'eau et sur des matériaux membranaires incorporant ces canaux. Structuré en quatre chapitres, la thèse commence par une présentation de l'état de l’art sur les systèmes biomimétiques de transport d'eau et des membranes biomimétiques. Au centre de tous ces travaux de recherche sont les protéines biologiques hautement efficaces et sélectives, les Aquaporines. Le deuxième chapitre présente les canaux artificiels d'eau à base d'imidazole-quartet. Les similitudes structurelles et fonctionnelles avec les Aquaporines sont discutées et caractérisées par plusieurs méthodes expérimentales. Les structures à l'état solide obtenues à partir de monocristaux présentent une organisation très similaire des I-quartets avec leurs homologues biologiques. Le biomimétisme fonctionnel du transport de l'eau a été démontré par des expériences cinétiques de transport à travers des systèmes vésiculaires. Le mécanisme de translocation de l'eau et l'organisation confinée dans des environnements lipidiques a été confirmé par des simulations dynamiques moléculaires, tandis que la preuve physique de l'eau orientée dipolaire dans les canaux intégrés aux lipides a été fournie par des expériences de spectroscopie IR polarisée. Le troisième chapitre présente de nouveaux canaux d'eau artificiels en utilisant une stratégie d'auto-assemblage. De nouveaux composés à base de diol, de tétrazacrown et de tryarilamine capables de transporter l'eau sont décrits. Le dernier chapitre décrits le passage du niveau moléculaire aux matériaux membranaires macroscopiques incorporant des canaux d'eau artificiels. Deux configuration membranaires différentes ont été décrites: des membranes en couche mince par l'incorporation de nanoparticules à base d'imidazole dans des polymères de polyamide et des membranes de la cellulose régénérée chimiquement greffée par des monomères de canaux d'eau artificiels. Les membranes ont été caractérisées par diverses méthodes d'imagerie et d'analyse et leurs performances ont été testées dans des expériences d'osmose inverse et de filtration d'osmose directe. La thèse est conclue avec une partie de conclusion générale, comprenant des perspectives pour les développements futurs. / The work described in this thesis covers an in depth fundamental study of artificial water channels and of membrane materials incorporating these channels. Structured in four chapters, the thesis begins with a presentation of the state of the art in the field of biomimetic systems and membranes for water transport. The center of the described research work is the family of highly efficient and selective biological water transporter proteins, the Aquaporins. The second chapter presents the description of imidazole-quartet supramolecular artificial water channels. Structural and functional similarities with Aquaporins are discussed and based on several experimental methods. Single-solid state structures present very similar organization of confined water wires as found in their biological counterparts. Functional mimicry of water transport has been proved through stopped flow experiments in vesicular systems. Further characterization concerning water translocation mechanism and confined organization in lipid environments have been obtained through molecular dynamic simulations, while physical evidence of dipolar oriented water in lipid embedded channels has been provided by sum frequency generation experiments. The third chapter presents novel artificial water channels. New diol, tetrazacrown and tryarilamine based compounds have been described, with a main focus on design, synthesis, self-assembly and water transport properties. The last chapter makes the transition from the molecular systems to macroscopic membrane materials incorporating artificial water channels. Two different approaches have been described: thin film nanocomposite membranes based on the incorporation of imidazole-quartet nanoparticles in polyamide polymers and chemically grafted regenerated cellulose membrane through the use of custom monomers for the obtaining of artificial water channels. The membranes have been characterized through various imaging and analytical methods and their performances have been tested in reverse and forward osmosis experiments. The thesis is concluded with a general conclusion part, including perspectives for future developments.

Le domaine des couches minces fait l’objet d’un grand nombre d’études en raison du vaste champ d’applications. La modification de surfaces par des revêtements sous forme de couches minces a ainsi été étudiée dans le domaine biomédical afin d’améliorer les propriétés de bioactivité et biocompatibilité des matériaux. Des couches minces monocouches, Ta et TaN, ainsi que bi-couches, TaN/Ta, ont été déposées sur des substrats de verre, d’acier, SS316LVM, et de titane par pulvérisation cathodique. La caractérisation des couches par diffraction des rayons X (XRD and GIXRD) a montré que la nature du substrat a une forte influence sur la nature de la phase, Ta, formée. La formation de la phase ordonnée, Ta-a, est obtenue sur le substrat acier alors que la phase désordonnée métastable, Ta-b, se forme sur le substrat titane. Quant à la phase TaN, elle cristallise sous la forme cubique de type NaCl (Fm3m) sur les différents substrats mais présente une orientation préférentielle selon le plan (200) dans le cas du substrat verre. L’étude de la composition chimique par XPS a montré que les couches sont également constituées de phases oxydes, telles que TaxOy et TaOxNy, en raison de la forte affinité du tantale avec l’oxygène. Les observations en microscopie électronique à balayage ont mis en évidence une croissance colonnaire des couches avec une microstructure de surface dite de type « chou-fleur ». Cette microstructure est caractéristique du procédé de pulvérisation cathodique et correspond à la microstructure dite de zone I prédite par le modèle de Thornton, dérivé du modèle de Movchan and Demchishin. Des méthodes biomimétiques ont été utilisées afin d’évaluer la bioactivité des couches minces étudiées. Dans ce but, les échantillons ont été immergés dans un fluide biologique (SBF, Simulated Body Fluid) afin de promouvoir le dépôt de phosphate de calcium. Après étude de fluides de compositions différentes, le fluide SBF 1.5, enrichi en ions Ca2 + and PO43-, a été choisi. Les analyses par XRD, FTIR et XPS ont mis en évidence la formation en surface d’une couche cristalline d’hydroxyapatite quelle que soit la nature des sous-couches, Ta, TaN ou TaN/Ta, après immersion de trois semaines. Le mécanisme de dépôt d’hydroxyapatite implique la formation de liaisons Ta-OH par hydratation de la couche passive d’oxyde de tantale présente en surface.Pour étudier les propriétés de biocompatibilité, les échantillons ont été placés en milieux de culture contenant des ostéoblastes. Tous les matériaux observés présentent une adhésion des cellules en surface avec la formation de filipodia. L’un des principaux problèmes des implants osseux est la formation en surface d’un biofilm du à la colonisation de bactéries. Des essais en milieu bactériologique ont donc été réalisés avec des bactéries de type Pseudomonas Aeruginosa, agents pathogènes très fréquemment observés lors d’opérations chirurgicales. Ces essais expérimentaux ont permis de déterminer la réaction des différents matériaux étudiés au contact de ces bactéries. Il s’est avéré que l’adjonction de couches de tantale permet de réduire fortement la formation de bio-films en comparaison avec des couches de titane, qui présentent une croissance importante de bio-films à base de P. aeruginosa.Des films minces de silice ont également été étudiés en tant qu’agents bactéricides. Ces études ont montré l’absence de colonies microbiennes et l’absence de la formation de bio-films en surface. / Thin films have been the subject of intense study in materials because they offer multiple applications of great interest. Various surfaces have been modified with thin films or coatings to study how to improve their bioactivity and biocompatibility properties to form a biomaterial. Thin films of Ta, TaN and Ta/TaN were deposited on glass substrates, metallic substrates, SS316LVM and Ti, by RF Sputtering technique. By High angle XRD and GIXRD it was found that the nature of the substrate has a strong influence on the Ta phase formed. Formation of ordered α-Ta phase was obtained on SS316LVM, but the disordered metastable β-Ta phase was formed on Ti and on TaN substrates. While TaN crystallizes in the cubic phase (Fm3m) NaCl type on metallic substrates but shows a preferential orientation in the (200) plane on the glass substrate. The chemical analysis of the surfaces by XPS reveals that in the surfaces of the deposited layers are several oxidized chemical species such as Ta2O5, TaOxNy TaxOy due to Ta is a very reactive metal and is readily oxidized even at low partial pressures as for our synthesis conditions. Characterization by Scanning Electron Microscopy reveals that the microstructure of the films was homogeneous with small clusters size and a cauliflower type, also the films exhibit the typical columnar growth for films deposited by PVD techniques, following the growth of zone I described by the model developed by Movchan and Demchisin and Thornton. Biomimetic method was used to evaluate the bioactivity in all surfaces which involves immersing the thin films in simulated body fluid (SBF) to promote the deposition of calcium phosphates, two concentrations were used to assess qualitatively which could deposit the stoichiometric calcium phosphate hydroxyapatite and make it more efficiently. The SBF 1.5 enriched in Ca2 + and PO43- ions was chosen. A new layer was deposited upon the surfaces and it was determined by XRD, FTIR and XPS that crystalline Hydroxyapatite phase was formed, so that all our surfaces have the ability to form apatite spontaneously after an immersion period of three weeks. The mechanism of deposition of HAp involves the formation of small amounts of Ta-OH groups by a hydration of the tantalum oxide passive layer on its surface. To study biocompatibility properties, films were placed in cell culture containing osteoblasts, all surfaces exhibit cell adhesion and formation of filipodia. Whereas one of the main problems of bone implants is biofilm formation caused by bacterial colonization, tests were made with the bacterium Pseudomonas Aeruginosa, which is a major human opportunistic pathogens in surgical procedures, causing infections in soft tissue, bones, among others. This assay allowed us to know how the different surfaces react when exposed to this bacteria, Titanium had greater growth of P. aeruginosa and biofilm formation in all periods of study, while Ta surfaces showed the lowest activity of biofilm formation. Mesoporous silica thin films where used as bactericidal agents, and it was found by MEB that no microbial colonization or biofilm formation occur on these surfaces.

Le développement d’un biomatériau contrôlant précisément le comportement de cellules souches serait un avantage considérable pour des applications de médecine régénératrice et d’ingénierie tissulaire. Actuellement, le vieillissement de la population mondiale est associé à de nombreux problèmes de dégénérescence des tissus, en particulier dans le contexte osseux. Le coût annuel des opérations chirurgicales orthopédiques pratiquées aux États-Unis s’élève à 8.2 milliards de dollars US. Afin de trouver des alternatives aux greffes traditionnelles, des biomatériaux mimant la physiologie osseuse ont été conçus. Une des stratégies consiste à préparer des matériaux biomimétiques en fonctionnalisant, par exemple, la surface des matériaux par des peptides dérivés des protéines d’adhésion de la matrice extracellulaire (ECM) tel que la fibronectine pour favoriser l’ancrage des cellules osseuses. D’autres molécules comme les protéines morphogénétiques osseuses (BMPs) jouent un rôle essentiel dans le processus physiologique de la réparation osseuse. Ces BMPs peuvent être combinées aux biomatériaux afin d’orienter la réponse des cellules osseuses et ainsi améliorer la régénération des tissus. L’utilisation de peptides dérivés des BMPs, 300 fois moins dispendieux, ajoute un avantage considérable dans le développement des matériaux biomimétiques. En outre, des relations croisées entre les récepteurs cellulaires des protéines de l’ECM et ceux des BMPs peuvent influencer la signalisation et la différenciation des cellules osseuses, d’où l’intérêt de fonctionnaliser les biomatériaux non seulement avec des molécules d’adhésion, mais aussi avec des BMPs ou leurs peptides dérivés. Dans ce projet, un biomatériau biomimétique de 3eme génération a été développé afin de permettre l’adhésion et l’orientation des cellules souches vers la lignée ostéoblastique. L’étude a consisté à analyser le potentiel de la co-immobilisation d’un peptide d’adhésion dérivé de la fibronectine (pFibro) et d’un peptide dérivé de la BMP-9 (SpBMP-9) sur un film de polycaprolactone (PCL). L’utilisation d’un peptide négatif du SpBMP-9, le NSpBMP-9, a permis de vérifier les effets synergiques potentiels de cette co-immobilisation. Dans un premier temps, l’attachement et l’organisation du cytosquelette des cellules ont été déterminés par un immunomarquage des protéines du cytosquelette. Puis la cinétique d’activation de la voie de signalisation Smad impliquée dans la différenciation ostéoblastique a été analysée par immunobuvardage de type Western. Afin de vérifier la différenciation des cellules souches vers un phénotype défini, l’expression de gènes codant pour des marqueurs de différenciation ostéogénique (Runx2, Ostérix), chondrogénique (Sox9) et adipogénique (PPARγ) a également été évaluée par des immunobuvardages de type Western. Ce projet de recherche a amélioré les connaissances actuelles sur les interactions entre les biomatériaux co-fonctionnalisés par des peptides d’adhésion et dérivés de la BMP-9 et les cellules osseuses, afin de potentialiser les propriétés ontéoconductive, ostéointégrative et ostéoinductive essentielles pour obtenir un matériau biomimétique efficace.

Les infections nosocomiales post-opératoires en sites osseux posent un problème majeur de santé publique. L'utilisation de biocéramiques bioactives et résorbables qui présenteraient des propriétés antibactériennes apparaît comme une des solutions les plus prometteuses pour lutter contre l'invasion de micro-organismes au niveau du site opératoire. Les apatites nanocristallines biomimétiques se révèlent être des candidats de choix pour ces applications en raison de leur similitude avec le minéral osseux et de leur forte réactivité de surface. Cependant, elles ne possèdent pas de propriétés antibactériennes intrinsèques, ce qui peut potentiellement être amené par un dopage ionique approprié. Dans ce contexte, ce travail traite de la synthèse et de la caractérisation physico-chimique d'apatites biomimétiques enrichies avec des cations zinc (Zn2+), cuivre (Cu2+) ou argent (Ag+) ou avec des anions oxygénés de type peroxydes qui présenteraient ces facultés antimicrobiennes ; puis sur l'évaluation préliminaire de leurs propriétés (micro)biologiques. Dans un premier temps, l'étude de systèmes apatitiques non dopés a indiqué qu'à l'instar du minéral osseux les apatites nanocristallines présentaient des cristaux de dimensions nanométriques dont la composition chimique s'éloignait de la stoechiométrie et exposant des environnements ioniques non-apatitiques hydratés en surface des nanocristaux. L'influence des paramètres de synthèse a été évaluée et révèle que le temps de maturation, la température, le pH et la nature des sels de phosphate impactent significativement les caractéristiques physico-chimiques de ces composés. Nous montrons également que les conditions de post-traitement (ré-immersion, traitement thermique, mise en forme) peuvent aussi modifier significativement les caractéristiques finales des biocéramiques. Dans un second temps, ce travail a révélé que l'enrichissement d'apatites nanocristallines avec des ions Zn2+, Cu2+, Ag+ ou des espèces oxygénées était possible – avec des taux de dopage limites qui ont été évalués – mais générait des modifications physico-chimiques notables en particulier en termes d'état de cristallinité et de teneur en environnements chimiques non-apatitiques. Le zinc et le cuivre engendrent des effets similaires et semblent agir en tant qu'inhibiteur de croissance cristalline. L'argent, bien que monovalent, ne modifie pas significativement les processus de formation et de croissance des nanocristaux d'apatites. En revanche, la présence de peroxyde d'hydrogène dans le milieu réactionnel conduit à la formation d'apatite dont l'état de cristallinité est augmenté. Le choix de paramètres de synthèse adéquats, influençant notablement les mécanismes d'incorporation des ions, s'est avéré déterminant pour l'obtention d'apatites nanocristallines monophasées et dopées. Des tests biologiques préliminaires ont été réalisés pour évaluer la cytotoxicité de ces composés et le comportement de cellules ostéogéniques (de types ostéoblastes et ostéoclastes). L'évaluation d'éventuelles propriétés antibactériennes a également fait l'objet de ce travail, dans le cadre d'une collaboration internationale. Parmi les formulations présentant des propriétés antibactériennes mesurées, les apatites biomimétiques enrichies en argent apparaissent au vu de ce travail comme les candidats les plus prometteurs pour conférer l'effet antibactérien nécessaire aux applications visées. / Hospital acquired infections in osseous sites are a major issue of public health. The use of bioactive and resorbable bioceramics that present antibacterial properties appears as one of the most promising solution against microorganisms invasion of the surgical site. Biomimetic nanocrystalline apatites belong to the choice candidates for those applications thanks to their similarities with the bone mineral and their high surface reactivity. Nevertheless, they don't possess intrinsic antibacterial capacity, property that can be reached by a suitable ionic enrichment. In this context, this work deals with the synthesis and the physico-chemical characterization of such biomimetic nanocrystalline apatites doped with zinc (Zn2+), copper (Cu2+) or silver (Ag+) cations or with oxygenated anions like peroxides that would present antibacterial activity; then their (micro-)biological properties have also been studied. As a first part, study of apatitic non-doped systems shows that, as well as bone mineral, nanocrystalline apatites exhibit nano-sized crystals which chemical composition depart from stoichiometry and possess hydrated non-apatitic environments on their surface. The influence of synthesis parameters has been studied and reveals that maturation time in solution, temperature, pH or the nature of starting phosphate salts impact significantly the physico-chemical characteristics of those compounds. We also point out that post-treatment conditions (re-immersion, thermal treatment, forming) can significantly modify final characteristics of those bioceramics. As a second part, this work reveals that nanocrystalline apatites enrichment with Zn2+, Cu2+, Ag+ or oxygenated species seem to be possible – with maximal doping rates that were evaluated – but generate significant physico-chemical modifications, especially in terms of crystallinity state or non-apatitic chemical environments content. Zinc and copper act on a similar way on apatite compound and exhibit a crystal growth inhibitory role. Silver, even with a single positive charge, don't modify significantly the formation and the growth mechanisms of apatites nanocrystals. On the opposite, hydrogen peroxide presence in the synthesis media generates the formation of apatites which crystallinity state is improved. All of those results suggest that synthesis parameters are determining to obtain doped nanocrystalline apatites and that they influence notably the incorporation mechanisms of ions. Finally, preliminary biological tests have been realized in order to evaluate the cytotoxicity and the behavior of osteogenic cells (osteoblast and osteoclast type) in contact with those compounds. The evaluation of potential antibacterial properties is also discussed in this work as part of an international collaboration. Among formulations that exhibit measured antibacterial activity, silver doped biomimetic apatites appear as the most promising candidates to confer antibacterialness necessary for the envisaged applications.