La majorité des cancers du sein surexpriment des récepteurs d'oestrogènes (RO) et/ou de progestérone. Connaître le statut en RO est primordial pour déterminer le meilleur traitement à offrir aux patientes. Ce statut est habituellement déterminé par biopsie, une technique invasive et limitée aux sites accessibles, en plus d'être sujette à l'hétérogénéité de l'expression des RO au sein d'une même lésion tumorale et entre les lésions (lésion primaire et métastases). L'imagerie des RO est une alternative non-invasive pour déterminer in vivo le statut en RO des tumeurs. Parmi les nombreux traceurs des RO radiomarqués développés durant les 3 dernières décennies, le 16[alpha]-[[indice supérieur 18]F]-fluoroestradiol (FES), un traceur pour la tomographie par émission de positrons (TEP), est celui ayant connu le plus de succès. Cependant, il est métabolisé rapidement in vivo, ce qui limite son accumulation optimale au niveau des tumeurs exprimant les RO (RO+). Parmi une série de nouveaux traceurs des RO, le 4-fluoro-11[bêta]-méthoxy-16[alpha]-[[indice supérieur 18]F]fluoroestradiol (4FMFES) a démontré des résultats précliniques prometteurs. Comparativement au FES, le 4FMFES à une très faible affinité pour la sex hormone-binding globulin (SHBG). Certains auteurs ont suggéré qu'une bonne affinité pour la SHBG est souhaitable en imagerie des RO chez l'humain. L'activité spécifique effective (ASE), ou la quantité de radioactivité par quantité de masse biologiquement active, est un paramètre important en imagerie des RO, un système saturable. Dans nos expériences de saturation in vivo chez la souris, un effet de masse fut observé au niveau de l'utérus et de tumeurs murines RO+ implantées à partir d'une masse équivalente d'estradiol d'environ 100 pmol. Nous avons développé une méthode simple et efficace pour mesurer de routine l'ASE des traceurs des RO, qui utilise la scintillation par proximité lors d'un essai compétitif de liaison sur des RO purifiés. Nous avons évalué la biodistribution et la dosimétrie du 4FMFES lors d'une étude de phase I chez dix femmes saines. Après avoir été injecté avec du 4FMFES, chaque participante a subi 4 acquisitions TEP rapides sériées, couplées à 2 acquisitions tomodensitométriques (TDM) à faible dose, durant 2 heures, sur une caméra TEP/TDM. Le logiciel OLINDA fut utilisé pour calculer les courbes temps-activité, les temps de résidence et la dosimétrie. L'activité sanguine et plasmatique fut mesurée par des prises de sang sériées.La sûreté du 4FMFES a été évaluée par le monitoring des signes vitaux et de certains paramètres sanguins et urinaires. Le 4FMFES fut bien toléré chez toutes les participantes. Le foie a démontré une captation intense, associée à une excrétion hépatobiliaire massive, et relativement peu d'excrétion urinaire. Les demi-vies de clairance de l'activité sanguine et plasmatique, entre 30-150 minutes post-injection, étaient d'environ 110 minutes.La captation utérine fut visualisée chez toutes les participantes et est demeurée relativement constante en fonction du temps. L'activité de bruit de fond était faible et décroissante en fonction du temps, résultant en un ratio utérus-sur-bruit croissant. L'organe critique fut la vésicule biliaire (0.80 « 0.51 mGy/MBq), suivie par le côlon proximal, l'intestin grêle et le foie. Pour une dose typique de 185 MBq, la dose effective (DE) fut calculée à 4.82 « 0.70 mSv. Le 4FMFES est considéré sécuritaire pour usage chez l'humain et sa DE demeure dans des limites acceptables. Le 4FMFES a démontré une captation utérine significative tant chez les participantes préménopausées que ménopausées, qui est probablement médiée par les RO, i.e. spécifique. Aussi, ces résultats suggèrent que la liaison à la SHBG n'est pas nécessaire pour imager les RO in vivo chez l'humain. Une comparaison directe entre le FES et le 4FMFES chez des patientes atteintes du cancer du sein sera nécessaire pour déterminer quel est le traceur optimal pour l'imagerie TEP des RO.

Les recherches sur le soutien social en Psychologie de la Santé ont mis en exergue l'importance de l'environnement social « naturel » tout au long de la vie et plus particulièrement lors de situations difficiles. Dans cette approche théorique, les interactions sociales appartiennent aux phénomènes transactionnels modifiant l'expérience stressante, au même titre que le coping qui permet de s'ajuster aux stresseurs. Parallèlement, les évolutions législatives valident aujourd'hui le rôle du « proche » reconnu comme « aidant naturel » dans le contexte de la maladie ou de la dépendance (loi du 11 février 2005). Dans cette double perspective, ce travail doctoral vise à intégrer l'Objet maladie, le Sujet malade et l'Alter « proche » pour une meilleure appréhension des phénomènes en jeu dans le contexte de la maladie cancéreuse du sein en phase initiale. A cette fin, 100 patientes accompagnées d'une personne proche (N = 100) ont été rencontrées à trois reprises (après l'annonce de la maladie, à la fin des traitements et 6 mois après la fin des traitements) afin de recueillir des données sur leur évaluation de la situation, leurs stratégies de coping, leurs interactions sociales et leur qualité de vie. Les résultats montrent que (1) les phénomènes transactionnels sont dépendants de facteurs contextuels ; (2) le sens du devoir, la norme de réciprocité et surtout les représentations profanes sur l'importance de l'entourage motivent le comportement d'aide des proches ; (3) l'association des différentes stratégies de coping semble être une piste intéressante pour étudier les liens entre coping et qualité de vie. En définitive, ces résultats mettent en avant des indicateurs pertinents pour l'étude des phénomènes transactionnels dans le contexte du cancer du sein, mais surtout, invitent à une réflexion sur le rôle fondamental de l'évaluation de la situation et des émotions dans les processus en oeuvre.

Les bisphosphonates (BPs) sont des outils thérapeutiques de choix pour le traitement de l'ostéolyse maligne. Toutefois, ils n'ont pas d'effet anti-tumoral et n'améliorent pas la survie des patients. C'est pourquoi nous avons testé leur efficacité en association avec de nouveaux agents pharmacologiques ciblant les cellules responsables de la résorption osseuse, les ostéoclastes.<br />Nous avons ainsi démontré qu'un inhibiteur de cathepsine K (CKI) réduit l'activité des ostéoclastes in vitro, et de ce fait, le développement des métastases osseuses in vivo en agissant indirectement sur les cellules tumorales. De plus, un inhibiteur de tyrosine kinase (Imatinib) ralentit la formation et la progression des métastases osseuses in vivo, en ayant une activité anti-ostéoclastique et anti-tumorale. Toutefois, bien qu'une polythérapie puisse favoriser une synergie d'action entre les médicaments, nos résultats montrent que dans nos conditions d'utilisation, aucune synergie significative entre le CKI, l'Imatinib et le BP zolédronate n'a lieu.

Résumé : Cette étude a pour but de proposer une modélisation théorique du processus de transition des perceptions de l’état de santé de femmes diagnostiquées d’un cancer du sein selon une perspective infirmière. Les objectifs sont d’explorer les perceptions de l’état de santé en phase pré et post transitoire, définir le processus de devenir malade d’un cancer du sein et modéliser la transition des perceptions de l’état de santé. Un devis qualitatif de théorisation ancrée a été utilisé. Trente-deux femmes ont participé à une entrevue semi-dirigée soit 30 femmes à différents moments dans la trajectoire de la maladie, une femme en santé porteuse du gène Breast Cancer 1 BRCA1 et Breast Cancer 2 (BRCA2) et une femme en santé sans historique de cancer du sein dans sa famille. Le recrutement s’est déroulé dans trois milieux de la région Mauricie Centre-du-Québec: un centre hospitalier tertiaire, un centre hospitalier secondaire et une université. L’analyse des données a été réalisée simultanément avec la collecte selon les trois niveaux de codage (ouvert, axial et sélectif) de Strauss et Corbin (1998). Les résultats découlant de cette recherche sont une modélisation du processus de transition des perceptions de l’état de santé de femmes atteintes d’un cancer du sein. Il ressort de cette modélisation trois grandes catégories a) les perceptions de la santé et de la maladie avant la transition, b) la transition et c) les perceptions de la santé et de la maladie après la transition. La première catégorie, soit avant la transition, se divise selon les concepts d’invulnérabilité, d’opposition à la maladie, de mort, de peur et de doute si hérédité. La transition des perceptions de l’état de santé s’échelonne sur une période de deux ans, soit un an entre le moment de l’annonce du diagnostic et la fin des traitements et une autre année jusqu’à l’atteinte d’un état de santé-modifié, pendant laquelle les participants traversent quatre étapes itératives (réagir émotionnellement, faire face à la situation, développer une nouvelle conception de la vie et réagir aux représentations du cancer) qui peuvent être simultanées à travers desquelles elles ne se sentent pas malades d’un cancer du sein. Puis, les perceptions de la santé et de la maladie après la transition changent pour devenir un état de santé caractérisé par la perception plus holistique et précieuse de la santé. Le cancer est désormais une épreuve surmontable dont personne n’est à l’abri. Cette étude met en évidence l’apprentissage de vivre avec une épée de Damoclès au-dessus de la tête une fois la transition terminée. La poursuite d’une analyse de concept comparative entre la transition, la trajectoire de la maladie, le deuil et l’adaptation est une piste de développement à poursuivre en recherche. Du côté clinique, la présente étude offre une modélisation qui est utile aux infirmières, afin de mieux comprendre les phases transitoires et ainsi adapter les soins, donner de l’information, des ressources et, surtout, normaliser les perceptions selon les étapes de la transition. Il est important de former les infirmières sur l’exploration des perceptions de l’état de santé des femmes atteintes d’un cancer du sein. / Abstract : This study aims to propose a theoretical model of the transition process perceptions of health status of women diagnosed with breast cancer in a nursing perspective. Although the experience of living with a diagnosis of breast cancer has been an increasing number of studies over the past two decades, it still raises many conceptual questions. Thus, the transition between being healthy, being diagnosed with breast cancer overnight without experiencing systemic symptoms and being healthy again was the subject of this thesis. Considering the current state of the literature and the purpose of research, the author has used a Grounded Theory methodology (Strauss & Corbin, 1998) to guide this study because it emphasizes the study processes and social interactions. Thus, to reach diversity of women, the author uses three settings: a tertiary hospital, a secondary hospital and a university. Collection and data analysis were carried out from 32 semi-structured interviews with women at different times in the course of chronic disease (n = 30), healthy women carrying the BRCA1 gene and a woman without health history of breast cancer in her family. From the conceptualization emerged three broad categories or concepts defined by their attributes and articulated in an explanatory model. These categories are: a) perceptions of health and disease before the transition, b) transition and c) perceptions of health and illness after the transition. The first category of perceptions of health and disease before the transition is divided according to the concepts of invulnerability, opposite to the disease perceptions of health and death, fear and doubt if heredity. The transition begins at the moment of the diagnosis and lasts up to one year following the end of treatments. React emotionally to deal with the situation, develop a new conception of life and respond to representations of cancer are circular stages of transition process. The central category of the transition is defined by not feeling sick. The personal, interpersonal and social factors influence these perceptions. Then, once the chemotherapy and radiotherapy are completed, women are in a state of health change. The changing perceptions of health and illness after the transition begins is characterized by perception of health that are more holistic and valuable. Cancer is now a surmountable event that nobody is immune. The salient point emerging from this research is to learn to live with a sword of Damocles over the head when the participants find themselves in a state of health changed.

Résumé: La majorité des femmes ayant un cancer du sein en stade précoce sont traitées par radiothérapie impliquant souvent l’irradiation du sein entier. Malgré l’efficacité de cette modalité de traitement, la dose de radiation n’est pas optimale pour éliminer toutes les cellules cancéreuses résiduelles, mais plutôt pour obtenir les meilleurs résultats à long terme avec le moins de complications possibles. Les effets secondaires observés résultent tous de processus inflammatoires engendrés par la radiation. L’augmentation de l’expression et de l’activité de molécules inflammatoires, notamment la cyclooxygénase-2, dans les tissus normaux et malins stimulent l’invasion et l’angiogenèse tumorales, deux mécanismes importants menant à l’établissement de métastases. Le but global de ce projet de recherche est d’améliorer la radiothérapie en tentant de réduire la récurrence du cancer du sein. Les objectifs spécifiques étaient de déterminer grâce à l’imagerie par résonance magnétique que l’irradiation du stroma sain pouvait augmenter in vivo la capacité d’invasion des cellules cancéreuses du sein, stimuler la néovascularisation tumorale et qu’une co-administration à la radiothérapie d’un agent anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 pouvait prévenir l’augmentation radio-induite de cette invasion. Dans notre étude, nous avons établi une méthode utilisant l’imagerie par résonance magnétique pour mesurer rapidement l’angiogenèse in vivo chez la souris dans des implants de Matrigel. Cette méthode servira ultérieurement à analyser l’effet de la radiation sur l’angiogenèse tumorale. Nous avons également suivi chez un modèle de souris l’invasion des cellules cancéreuses mammaires implantées après irradiation du tissu sain. Nous avons démontré que l’irradiation du tissu sain augmente l’invasion des cellules cancéreuses mammaires. L’invasion radio-induite est stimulée par une irradiation unique de 30 Gy tout comme avec un protocole d’irradiations fractionnées de 5x7,5 Gy se rapprochant plus des doses utilisées en clinique. Ensuite, un traitement avec un inhibiteur sélectif de cyclooxygénase-2, soit le NS-398, a été effectué. Le NS-398 limite l’augmentation radio-induite de l’invasion. Ces résultats supporteraient le développement de nouveaux traitements basés sur des inhibiteurs de COX-2 pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie chez les femmes ayant un cancer du sein. / Abstract: Most women with early breast cancer are treated with radiotherapy to the whole breast. Despite the efficiency of this treatment, the dose of radiation is not calculated to eliminate all the residual cancer cells, but rather to obtain the best long-term results with minimal side-effects. The observed side-effects all result from inflammatory processes caused by radiation. Increase of inflammatory molecules expression and activity, such as cyclooxygenase-2, in normal and malignant tissues induce invasion and tumour angiogenesis. Both of these important mechanisms lead to metastasis formation. The general aim of this research project is to improve radiotherapy by decreasing breast cancer recurrence. Specific objectives were to determine with magnetic resonance imaging that irradiation of normal tissues could increase breast cancer cells invasiveness in vivo, stimulate tumour neovascularization and prevent radiation-enhanced invasion by the administration of an anti-inflammatory agent inhibiting selectively the cyclooxygenase-2 during radiotherapy. In this study, we have developed a new assay to monitor angiogenesis in Matrigel plugs in live mice using magnetic resonance imaging. This method would be a promising tool to test the effect of radiation on tumour angiogenesis. We also followed in a mouse model the invasion of mammary cancer cells implanted post-irradiation of healthy tissues. We demonstrated that irradiation of healthy tissues leads to an increase in mammary cancer cells invasion. Radiation-induced invasion was observed with a unique 30 Gy dose as well as with a more clinically-relevant fractionated protocol consisting in 5 irradiations of 7.5 Gy. Then, mice were treated with NS-398, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2. NS-398 limits the increase of invasion stimulated by radiation. These results could support new treatments development based on COX-2 inhibition to increase radiotherapy efficiency for women with breast cancer.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le récepteur des oestrogènes (RE) peut moduler l’expression de gènes impliqués dans les processus de prolifération et d’apoptose cellulaires. Cette régulation est possible par le recrutement de complexes corégulateurs. Dans ces complexes, l’activité répressive s’explique essentiellement par la présence d’histones désacétylases (HDAC). Cette famille de protéines est composée de 18 membres classés en 4 groupes. Cette répartition est due aux similarités structurales et de fonctions de ces enzymes. Il y a la classe I (HDAC 1, -2, -3, -8), la classe II (HDAC 4, -5, -6, -7, -9, -10) et la classe IV (HDAC 11) qui ont une activité Zn2+ dépendante alors que la classe III (Sirt1-7) recense les HDAC avec une activité NAD+ dépendante. Des résultats récents du laboratoire ont montré, qu’au niveau ARNm, il y avait un important différentiel d’expression de HDAC9 entre les lignées cellulaires de cancer du sein RE positive et négative ou résistante au tamoxifène. Durant ma thèse, j’ai démontré que la régulation de HDAC9, au niveau de son expression, comme au niveau de ses fonctions, affecte la signalisation oestrogénique en modulant l’expression et l’activité transcriptionnelle de REα. De plus, de nombreuses études ont montré l’activité antiangiogénique d’inhibiteurs de HDAC (HDI) à large spectre comme la TSA (Tricostatin A). La conception et l’identification de HDI, potentiellement sélectifs, comme agents anti-tumoraux et/ou anti-métastatique représente une nouvelle approche de thérapie seule ou combinée avec les produits déjà utilisés dans le traitement du cancer. Ainsi, afin d’identifier et caractériser de nouveaux HDI, j’ai établi un outil bioluminescent pour la détection d’inhibiteurs sélectifs de HDAC. Plusieurs lignées cellulaires Gal4-VP16-HDAC ont été générées dans ce but / The estrogen receptor (ER) can modulate the gene expression with consequences in the cell proliferation, apoptosis. This modulation is possible by the recruitment of coactivator or corepressor complexes. The repression activity is in particular explained by the histones deacetylases (HDACs). This protein family is composed by eighteen members who have been classified in four groups. These HDACs are subdivided on structural and functional similarities. The class I isoforms (HDACs 1, 2, 3 and 8), class II (HDACs 4, 5, 6, 7, 9, 10) and class IV (HDAC11) are Zn-dependent enzymes, whereas class III HDACs (Sirtuins 1-7) are NAD+-dependent. Recent data from the laboratory have shown, at the mRNA level, there is an enormous expression differential of HDAC9 between breast cancer cell line ER positive and negative or OHT resistant cell line. During my thesis, I demonstrated that the regulations of the HDAC9 on the level of its expression as of its role in the various breast cancer cell lines were implicated in the estrogen signaling. This regulation takes place at the transcriptional level and in the ERet#945; activity.In addition, using broad spectrum HDAC inhibitors (HDIs) such as TSA (Tricostatin A), many studies have shown that these inhibitors had antiangiogenic activity. Thus, the design or the identification of selective and potent HDAC inhibitors as agents anti-tumoral and/or anti-metastatic can emerge in a novel opportunity used alone or in combination with the already existing agents for the treatment of cancers. In order to identify and characterize new HDIs, my thesis works consisted to establish bioluminescent cell lines for screening HDAC inhibitors. Different cell GAL4-VP16-HDACs chimeras' models were generated to determine the selectivity of HDIs for the different HDACs.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.