Chapitre 1. Introduction L’hypertension pulmonaire est un syndrome de dyspnée, fatigue, douleur thoracique et syncope, causé par une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) conduisant progressivement à la défaillance cardiaque droite(1). Le cathétérisme du cœur droit est indispensable au diagnostic et à l’évaluation de la gravité de l’hypertension pulmonaire. L’examen permet tout à la fois la quantification du processus morbide par une mesure de la RVP et de ses répercussions fonctionnelles par la mesure du débit cardiaque. Néanmoins, la multiplication des études thérapeutiques randomisées dans l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a montré l’inadéquation de ces mesures pour quantifier la réponse fonctionnelle des patients aux traitements(2,3). Ceci s’explique par les limitations de l’évaluation hémodynamique traditionnelle qui ne peut directement quantifier les déterminants de la performance ventriculaire droite (VD): précharge, postcharge et contractilité. Le but de ce travail a été d’étudier l’apport de nouvelles méthodes d’exploration, moins invasives, pour mieux comprendre l’adaptation VD à l’augmentation de postcharge, induite par l’hypertension pulmonaire. Le chapitre introductif est consacré à une revue des concepts de physiologie de base, à savoir : la description de l’état fonctionnel de la circulation pulmonaire par des relations pression-débit instantanées ou continues et de la fonction VD au départ des relations pression-volume ventriculaires. Les principales méthodes utilisées dans ce travail sont présentées, à savoir : l’échocardiographie traditionnelle, mais actualisée par l’introduction de nouveaux indices de fonction VD et l’imagerie par Doppler tissulaire (TDI). Chapitre 2. Faisabilité de l’étude semi-invasive de l’impédance vasculaire pulmonaire chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire Le calcul de RVP néglige les phénomènes de compliance vasculaire et de réflexion d’ondes, inhérents à l’aspect pulsatile du flux dans la circulation pulmonaire. Ceci sous-estime la charge hydraulique imposée au VD, en particulier dans l’hypertension pulmonaire(4). L’ensemble des forces qui s’opposent à l’éjection du VD peut être quantifié par une analyse fréquentielle des ondes de pression et de débit artériels pulmonaires et un calcul d’impédance vasculaire pulmonaire (PVZ). Néanmoins, cette méthode a été très peu appliquée chez l’Homme, en raison de sa complexité et surtout de son caractère invasif. Nous avons étudié la faisabilité de l’étude systématique de spectres de PVZ chez 22 patients souffrant d’HTAP, avec une méthode simplifiée, couplant le cathétérisme du cœur droit et l’échocardiographie-Doppler transthoracique. Les résultats montrent qu’il est possible d’obtenir au lit du malade des spectres de PVZ cohérents et sensibles aux interventions pharmacologiques. Chapitre 3. Etude par imagerie Doppler tissulaire de l’adaptation ventriculaire droite à la vasoconstriction pulmonaire hypoxique aiguë chez le sujet sain La déprivation en oxygène dans l’air respiré induit une vasoconstriction des petites artères pulmonaires, responsable d’une hypertension pulmonaire modérée. Nous avons étudié la fonction VD par échocardiographie-Doppler conventionnelle et TDI chez 25 volontaires, au cours de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique et lors de l’administration intraveineuse de faibles doses de dobutamine (reproduisant la tachycardie associée à la stimulation orthosympathique). Les résultats montrent une adaptation de la fonction des deux ventricules, essentiellement diastolique à droite et systolique à gauche. Ces effets peuvent être expliqués par la conjonction d’une activation sympathique et l’adaptation de la fonction du VD nécessaire à la préservation du couplage entre fonction ventriculaire et postcharge. Chapitre 4. Etude par imagerie Doppler tissulaire de l’adaptation ventriculaire droite à l’hypertension pulmonaire hypoxique, en altitude L’exposition à la haute altitude est un modèle naturel d’hypertension pulmonaire hypoxique. Nous avons étudié la fonction du VD par échocardiographie-Doppler conventionnelle et TDI chez 15 sujets sains au niveau de la mer, dans les premières heures d’exposition à l’altitude (La Paz, Bolivie - 3750 m) et après 10 jours d’acclimatation (Potosi - 4850 m), et chez 20 sujets natifs de l’Altiplano bolivien (~ 4000 m). Les résultats montrent que l’exposition aiguë ou subaiguë à l’altitude s’accompagne d’une hypertension pulmonaire modérée, avec maintien de la fonction systolique du VD et modifications mineures de sa fonction diastolique. Pour une même gravité d’hypertension pulmonaire, l’adaptation chronique des sujets natifs se caractérise par des altérations à la fois systoliques VD et diastoliques ventriculaires droite et gauche. Chez certains sujets, l’hypertension pulmonaire hypoxique peut être rapidement sévère. Nous en avons rapporté un cas dont l’échocardiographie-Doppler avec TDI montre l’existence d’une défaillance cardiaque droite, avec dilatation des cavités droites du cœur, mouvement paradoxal du septum interventriculaire, dilatation de la veine cave inférieure, et raccourcissement myocardique postsystolique prédominant à l’apex, le tout dans un contexte d’examen clinique négatif. Ce cas illustre l’apport de l’échocardiographie avec TDI en tant qu’outil non invasif, d’extension de l’examen clinique du cœur, et suggère que le diagnostic de défaillance cardiaque droite aiguë devrait faire partie de la liste des complications médicales de l’exposition à la haute altitude. Chapitre 5. Etude par imagerie Doppler tissulaire de l’adaptation ventriculaire droite à l’hypertension pulmonaire chronique Chez les patients souffrant d’hypertension pulmonaire chronique, la symptomatologie et le pronostic sont essentiellement déterminés par l’adaptation de la fonction VD à la postcharge. Nous avons exploré la fonction VD par échocardiographie-Doppler complétée par TDI chez 18 patients souffrant d’hypertension pulmonaire, de type HTAP ou hypertension pulmonaire chronique d’origine thrombo-embolique (CTEPH), lors du cathétérisme du cœur droit inclus dans le bilan diagnostic initial. Les résultats montrent une diminution des indices de contraction régionale, prédominante au niveau de l’apex de la paroi libre VD, et des modifications de la relaxation des deux ventricules. Nous montrons également un quasi retour à la normale de la fonction VD, avec une disparition des anomalies à prédominance apicale, au cours d’un test de réversibilité chez un patient HTAP dit « répondeur » (importante diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne à l’administration de vasodilatateurs pulmonaires). Chapitre 6. Application des techniques non invasives modernes à l’étude de la circulation pulmonaire et de la fonction ventriculaire droite chez les patients souffrant de sclérodermie Les patients souffrant de sclérodermie sont à risque de développer de l’HTAP. Néanmoins, le rendement des techniques de dépistage non invasives est décevant. Nous avons émis l’hypothèse que la détection d’une hypertension pulmonaire dans la sclérodermie peut être améliorée par l’échocardiographie d’effort. Nous avons mesuré, par échocardiographie-Doppler, chez 25 patients sclérodermiques, les pressions artérielles pulmonaires et le débit cardiaque, au repos et à l’effort, de façon à déterminer une RVP « dynamique », et corrélé les résultats à l’évaluation échocardiographie-Doppler avec TDI. Les résultats montrent que les patients sclérodermiques présentent fréquemment une altération de la fonction diastolique du VD en présence d’une pression artérielle pulmonaire systolique normale au repos mesurée à partir de la vitesse maximale du jet de régurgitation tricuspide. Cette dysfonction est corrélée au temps d’accélération du flux pulmonaire (indicateur de l’élastance artérielle pulmonaire) et à la RVP dynamique (mesure raffinée de la RVP). Nous en concluons que l’altération de la fonction diastolique du VD est fréquente dans la sclérodermie, et reflète, vraisemblablement, une hypertension pulmonaire latente.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La sténose aortique est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Environ 5 à 10% des patients ayant une sténose aortique sévère présentent un état de bas débit cardiaque avec altération de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). La présence d’un faible débit cardiaque s’accompagne souvent d’un bas gradient, ce qui peut fausser l’évaluation de la sévérité de la sténose et par conséquent conduire à une mauvaise décision thérapeutique. Deux principaux défis se posent chez ces patients. Le premier est de différentier une SA vraiment sévère d’une SA pseudo-sévère, c.à.d. un ventricule gauche défaillant qui est incapable d’ouvrir complètement une valve légèrement ou modérément sténosée. Cette distinction est cruciale car le remplacement valvulaire est bénéfique seulement dans le cas de SA vraiment sévère. Le deuxième défi est de quantifier précisément les dommages myocardiques. À cet effet, l’évaluation de la réserve contractile est importante car les patients qui n’ont pas ou peu de réserve contractile ont un haut risque de mortalité opératoire lors du remplacement valvulaire. Malheureusement, les paramètres traditionnels dérivés de l’échocardiographie de repos ou de stress qui sont utilisés pour évaluer la sévérité de la SA et la dysfonction du myocardique sont loin d’être optimaux. Par conséquent, la quantification de la sévérité de la maladie et la prise en charge thérapeutique peuvent ne pas être appropriées dans une proportion non négligeable de ces patients. Le principal objectif de ce projet de maîtrise est de déterminer l’utilité de la déformation longitudinale globale du ventricule gauche (DLG) mesurée au repos et lors d’une échocardiographie de stress à la dobutamine pour la stratification du risque et son impact sur le pronostic et la prise en charge des patients ayant une SA à bas débit et bas gradient (SABD) avec basse FEVG. Notre hypothèse est la suivante: la DLG du ventricule gauche est supérieure à la FEVG pour prédire la mortalité chez les patients avec SABD et basse FEVG inclus dans l’étude TOPAS. / Aortic stenosis is the most common valvular heart disease in developed countries. Approximately, 5 to 10 % of patients with severe aortic stenosis have a low cardiac output with impaired left ventricular ejection fraction (LVEF). The presence of a low cardiac output can distort the assessment of the severity of the aortic stenosis and thus lead to non-adequate therapeutic decision. Two main challenges are posed by these patients. The first is to differentiate a truly severe AS from a pseudo-severe AS, i.e. a failing left ventricle unable to fully open valve slightly or moderately stenotic. This distinction is crucial because the aortic valve replacement will be beneficial only in the case of true-severe AS. The second challenge is to accurately quantify myocardial damage. To this effect, the contractile reserve is important to assess because patients who do not have contractile reserve have a high risk of operative mortality following AVR. Unfortunately, traditional parameters derived from rest or stress echocardiography that are used to assess the severity of AS and myocardial dysfunction are not adequate in low flow state. Therefore, quantification of the disease severity and the ensuing therapeutic management may not be appropriate in a large proportion of these patients. The main objective of this project is to determine the usefulness of left ventricular longitudinal deformation measured at rest and during stress echocardiography with dobutamine for risk stratification and its impact on prognosis and management of patients with low-gradient aortic stenosis with impaired LVEF. Our hypothesis is as follows: The left ventricular global longitudinal strain is superior to the LVEF to predict mortality in patients having LF-LG AS with low EF included in the TOPAS study.

L’hypertrophie du ventricule gauche est une complication fréquente chez les gens souffrant de sténose aortique. Lorsque ces patients subissent un remplacement de la valve aortique, l’ampleur de la régression de l’hypertrophie dépend de plusieurs facteurs hémodynamiques qui sont peu ou pas modifiables. Dans ce travail, l’implication de la parathormone dans l’hypertrophie du ventricule gauche chez ces patients a été évaluée. Il s’agit d’une étude transversale comptant 195 patients recrutés 8±3,5 ans après leur chirurgie. La fonction et la masse ventriculaire gauche ont été évaluées par échocardiographie Doppler. Des mesures du niveau plasmatique de parathormone, de vitamine D, de calcium et de phosphate ont été obtenues. Les résultats démontrent que le niveau de parathormone est associé de façon indépendante et significative avec la masse ventriculaire gauche et l’hypertrophie du ventricule gauche. De plus, le niveau de vitamine D et la fonction rénale étaient en corrélation inverse avec le niveau de parathormone. / Left ventricular hypertrophy is a frequent complication in patients suffering from aortic stenosis. When these patients undergo an aortic valve replacement, the extent to which the left ventricular hypertrophy regresses depends on hemodynamic factors, which are often irreversible. In this work, we investigated the contribution of parathormone to left ventricular hypertrophy in these patients. In this cross-sectional study, we investigated 195 patients at a mean of 8±3.5 years following their aortic valve replacement. Left ventricular function and mass were measured by Doppler echocardiography. We dosed the plasma levels of parathormone, vitamin D, calcium and phosphate. The results showed an independent and significant association between parathormone blood level and left ventricular mass and hypertrophy. Furthermore, plasma level of vitamin D and renal function were inversely correlated with plasma level of parathormone.

L’altération de la réserve fonctionnelle cardiovasculaire (CV) à l’exercice est un signe précoce d’insuffisance cardiaque (IC). Nous avons étudié l’hypothèse d’une altération de la réserve CV dans deux modèles physiopathologiques : -une étude des pressions de remplissages du ventricule gauche (VG) lors d’un exercice de faible intensité avait pour finalité de démasquer une anomalie cardiaque latente au repos; cette approche a été appliquée à des patients à risque élevé d’IC à fraction d’éjection préservée.-une étude plus approfondie de la réponse CV au cours d’un exercice maximal avait pour double objectif, de démasquer, mais aussi d’analyser en détail les composantes physiopathologiques de l’altération de la fonction cardiaque. Cette approche a été appliquée à l’étude de la drépanocytose, un modèle de cardiopathie à haut débit. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré qu’il était possible de démasquer une altération du remplissage VG dès une faible intensité d’exercice. Ces résultats observés initialement en utilisant des outils non-invasifs ont été confirmés en utilisant le cathétérisme cardiaque comme gold standard. Dans la seconde partie de ce travail, l’évaluation de patients drépanocytaires au cours d’un exercice maximal a permis de mettre en évidence une altération de la réserve fonctionnelle CV liée à un défaut de la réserve chronotrope et de la réserve en pré-charge du VG.Nos travaux constituent une contribution à l’étude de la physiopathologie CV. Les différentes modalités d’exploration qui ont été utilisées, et qui ont pour certaines été mises au point pour la réalisation de cette thèse, pourraient servir à l’étude d’autres cardiopathies. / Despite normal investigations at rest, latent heart failure can be observed in a number of patients during exercise. We investigated the hypothesis of an impairment of cardiovascular reserve in two pathophysiological models: - in patients at high risk of heart failure with preserved ejection fraction, we measured left ventricular filling pressures at low exercise level in order to unmask early stages of left ventricular diastolic dysfunction;- moreover, using combined echocardiography and cardiopulmonary exercise testing, a comprehensive study of cardiovascular response to maximal exercise was performed in patients with sickle cell anemia which was chosen as a model of chronic high-output states. We showed that very low exercise level could unmask early stage heart failure with preserved ejection fraction. These results, initially observed using Doppler echocardiography, were confirmed by direct invasive measurement of left ventricular filling pressure during exercise. In patients with sickle cell anemia, we found a decrease of cardiac output response to exercise. This alteration of cardiovascular reserve was characterized by a chronotropic incompetence and a blunted left ventricular preload reserve. The pathophysiological data provided by our studies may help improve and optimize management of patients with heart failure. The stress protocols which have been developed and used in our investigations could be useful to study other models of heart diseases.

L’insuffisance de la valve aortique (IA) est définie par le reflux anormal du sang de l’aorte dans le ventricule gauche (VG) pendant la diastole du fait d’une perte d’étanchiété de la valve occasionnant une surcharge de volume (SV) pathologique et une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) de type excentrique. Parallèlement au remodelage structural et fonctionnel associé à l’HVG, un remodelage métabolique est également observé. À notre connaissance, il n’y a pas d’études portant sur les impacts d’une intervention pharmacologique qui cible le métabolisme myocardique détérioré dans l’HVG causée par une SV. Il existe, également, des lacunes au niveau des connaissances concernant les changements fonctionnels et métaboliques manifestés au cours d’une IA chronique avant l’établissement de l’obésité ou de diabète de type 2 (DT2). Dans cette optique, ce travail a testé l'hypothèse générale qui stipule que le traitement à la metformine ou au fénofibrate lesquels ciblent deux voies de signalisation essentielles du métabolisme énergétique (AMPK et PPARα respectivement) améliorera la fonction et le métabolisme myocardique et que l’administration d’une diète riche en gras (obésitogène) aura une influence négative sur ces mêmes paramètres. Les objectifs principaux de cette thèse sont ainsi ; d’évaluer les effets à court terme (8 semaines) du fénofibrate et de la metformine ainsi que les impacts de la consommation à long terme (30 semaines) d’une diète riche en gras sur les paramètres cliniques et échocardiographiques et le métabolisme énergétique myocardique dans un modèle animal de SV chronique causée par l’induction chirurgicale d’une IA sévère chez le rat. Mes travaux ont démontré chez le rat IA, que les deux traitements ont permis de réduire la dilatation et le remodelage excentrique du VG sans toutefois empêcher l’HVG. Nous avons observé que la consommation, pendant 30 semaines, d’une diète riche en gras a un impact négatif sur la survie, le développement de l’HVG et sur le métabolisme myocardique chez les rats IA comparés à ceux sous la diète contrôle. Ces résultats nous laissent croire que la diète peut influencer chez les patients IA le développement de la maladie et leur survie. / Aortic valve regurgitation (AR) is defined by the abnormal reflux of blood from the aorta into the left ventricle (LV) during diastole due to loss of etancheity causing volume overload (VO) disease and eccentric left ventricular hypertrophy (LVH). Parallel to the structural and functional remodeling associated with LVH, a metabolic remodeling is also observed. Furthermore, to our knowledge, the impact of a pharmacological intervention that targets the damaged myocardial metabolism in LVH caused by VO has not been studied. There are also gaps in knowledge about the functional and metabolic changes manifested in chronic AR with the establishment of obesity or type 2 diabetes (T2D). In this perspective, this work tested the general hypothesis that treatment with metformin or fenofibrate targeting two essential pathways in energy metabolism (AMPK and PPARα respectively) will improve function and myocardial metabolism and that administration of a high-fat diet (obesogenic) will negatively influence the function and cardiac remodeling and energy metabolism. The main objectives of this thesis are to assess the short-term (8 weeks) effects of two pharmacological treatments: fenofibrate and metformin as well as the impacts of a long term (30 weeks) consumption of a diet enriched in fat, on clinical and echocardiographic parameters and myocardial energy metabolism in an animal model of chronic VO caused by surgical induction of severe AR in rats. My studies have shown in the AR rat that both treatments reduced the dilation and eccentric LV remodeling but without preventing LVH. It was observed that the consumption for 30 weeks of a high-fat diet had a negative impact on the survival and development of LVH and myocardial metabolism in AR rats compared to the control diet. These results lead us to believe that the nature of the food taken by AR patients may influence the development of the disease and survival.

Les sarafotoxines issues de venin de serpent du genre Atractaspis et les endothélines synthétisées par les cellules endothéliales humaines appartiennent à la même famille des peptides « endothelin-like ». Ces peptides ont une grande homologie de séquence et une structure tridimensionnelle comparable. Ils agissent sur les récepteurs de l'endothéline situés sur de nombreuses cellules et notamment sur les cellules musculaires lisses. Ainsi la sarafotoxine-b (SRTX-b) et l'endothéline-1 ont une même DL 50 (15ug/g), une affinité pour les récepteurs à l'endothéline similaire, un pouvoir de vasoconstriction similaire et une structure tridimensionnelle très proche. Les sarafotoxines longues (SRTX-m et SRTX-i3) ont une extrémité C-terminale plus longue (de 2 et 3 acides aminés respectivement) que l'endothéline ou la SRTX-b. Cette extrémité plus longue est responsable d’une baisse importante de l'affinité pour les récepteurs à l'endothéline. Malgré cela, ces sarafotoxines longues ont une toxicité comparable à la SRTX-b ou à l'endothéline. L'hypothèse d'une maturation in vivo, responsable de la suppression des acides aminés supplémentaires a été avancée. Le but de ce travail était de comparer l'effet cardiovasculaire in vivo des SRTXs longues et de la SRTX-b. Nous avons également comparé l'effet d’une SRTX longue dont l'extrémité C-terminale a été tronquée (SRTX-m-Cter). Les SRTXs longues ont été synthétisées chimiquement en phase solide et purifiées. Après accord du comité d’éthique, les différentes SRTXs ont été injectées à des rats anesthésiés et ventilés mécaniquement. L'évaluation hémodynamique a été réalisée par cathétérisme du ventricule gauche et par échographie-Doppler cardiaque. La SRTX-b induit une dysfonction ventriculaire gauche responsable d'une chute du débit cardiaque. Les SRTX-m et i3 n'induisent pas de dysfonction ventriculaire gauche mais induisent une élévation des pressions d'insufflation concomitante d'une dysfonction du ventricule droit responsable d'une chute du débit cardiaque. La forme tronquée SRTX-m-Cter a des effets similaires à la SRTX-b. L'étude des effets respiratoires selon la technique des oscillations forcées montre que la SRTX-m induit une bronchoconstriction supérieure à la SRTX-b qui, elle, induit un œdème pulmonaire. L'extrémité C-terminale est donc responsable d'une modification de l'effet in vivo des SRTXs. L'hypothèse d’une répartition différente des récepteurs, de la présence d'un autre type de récepteur (non-A, non-B) ou de la modulation de l'effet in vivo par la vasoconstriction sont avancées. L'hypothèse d'une maturation in vivo n’est pas retenue. Des études complémentaires restent nécessaires / Sarafotoxins (SRTXs) extracted from the venom of snakes belonging to the genus Atractaspis and endothelins (ET) synthetized by human endothelial cells belong to the same family of endothelin-like peptides. They share high sequence homology and same 3D structure. They act on ET receptors situated on the membrane of smooth muscle cells. Sarafotoxin-b (SRTX-b) and ET-1 have the same LD50 (15ug/g), the same affinity for ET receptors, the same vasoconstriction power and very similar 3D shape. Long SRTXs (SRTX-m and SRTX-i3) have longer C-terminal extension (2 and 3 additional aa respectively). This longer C-terminal extension is responsible of a huge decrease in receptors affinity. Nevertheless, longs SRTX still have a high toxicity as compared with SRTX-b or ET-1. The hypothesis of an in vivo processing that reduces the length of C-terminus extension has been made. The aim of this study is to compare the in vivo haemodynamic effects of SRTX-m and SRTX-i3 with SRTX-b. We also studied the haemodynamic effect of a truncated form of SRTX-m (SRTXm-Cter). Long sarafotoxins have been synthetized via solid phase synthesis technology and purified. After approval by the local ethics committee, SRTXs have been injected into rats under anaesthesia and mechanical ventilation. Left ventricular catheterisation and Doppler echocardiography have been carried out to assess the haemodynamic effects of the toxins. SRTX-b is responsible of a left ventricular dysfunction that leads to a drop in cardiac output. SRTX-m and SRTX-i3 have no effect on the left ventricle systolic function but increased airway pressure and lead to right ventricular dysfunction and drop in cardiac output. SRTX-m-Cter had the same effect as SRTX-b. Using forced oscillation technics, we found that SRTX-m induced a bronchoconstriction superior to SRTX-b that induced a pulmonary oedema. C-terminal extension is responsible of a modification of the in vivo toxic effects. Hypothesis of different type of receptors (non A, non B) or a different distribution among animal organs was made. The hypothesis of an in vivo processing was not confirmed. Further studies are mandatory

La régurgitation mitrale est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays occidentaux. La régurgitation mitrale organique est une maladie progressive, pouvant avoir des impacts importants sur la morbidité et la mortalité des patients atteints. Les seuls traitements curatifs sont la chirurgie (réparation ou remplacement de la valve) et la réparation mitrale percutanée. Cependant, une controverse est présente par rapport au moment optimal pour opérer les patients avec une régurgitation mitrale sévère asymptomatique. Plusieurs études ont démontré que les patients avec une régurgitation mitrale sévère, si suivis de façon rigoureuse et opérés rapidement après la survenue des critères chirurgicaux établis dans les guides de pratique, avait une survie équivalente à la population générale. D’autres études ont démontré que les patients étant opérés dès que leur régurgitation mitrale devenait sévère avaient une amélioration de leur qualité de vie et une augmentation de leur survie par rapport aux patients chez qui l’on attendait l’atteinte des critères chirurgicaux avant d’opérer. Il n’y a pas de stratégie valable pour tous les patients et pour tous les hôpitaux. Il est important de déterminer des facteurs permettant de stratifier le risque des patients avec une régurgitation mitrale organique afin de les suivre adéquatement et de les opérer au bon moment. Il faut comprendre qu’un grand nombre de patients, même avec une régurgitation sévère, n’auront jamais besoin d’être opérés, puisqu’ils n’atteindront jamais les critères chirurgicaux (76 % des patients avec une régurgitation mitrale sévère n’atteignent pas les critères chirurgicaux après 5 ans de suivi et 55% ne les atteignent pas après 8 ans). Les critères chirurgicaux actuels des guides de pratiques inclus : la présence de symptômes, une dysfonction du ventricule gauche (fraction d’éjection < 60% ou diamètre télésystolique >40mm), la survenue d’une fibrillation auriculaire et la survenue d’une hypertension pulmonaire. Le principal objectif de ce projet de maîtrise est de déterminer des facteurs échocardiographiques permettant d’améliorer la stratification du risque des patients avec une régurgitation mitrale organique asymptomatique. Notre hypothèse principale était que la fraction d’éjection antégrade, calculée par la méthode de Dumesnil, est supérieure à la fraction d’éjection totale, calculée par la méthode de Simpson, pour prédire la survenue d’événement (chirurgie mitrale ou décès) chez les patients avec une régurgitation mitrale organique sans critères chirurgicaux. / Mitral regurgitation is the most frequent valvular disease in western countries. Organic mitral regurgitation is a progressive disease associated with worse prognosis and reduced survival. Surgical intervention (mitral valve repair or replacement) and transcatheter mitral valve procedure are the only available therapies for severe mitral regurgitation. However, the optimal timing of mitral valve surgery in asymptomatic patients with severe mitral regurgitation remains controversial. Some studies concluded that, with a rigorous follow-up and a prompt surgery when the surgical criteria described in the guidelines occur, patients with a severe mitral regurgitation had a similar survival as the rest of the population. Several studies suggested that, in patients with severe mitral regurgitation, an early surgery after the diagnosis improved the prognosis compared to a “watchful waiting” strategy. There is probably no universal strategy for every patient in every hospital. We need to improve individualized risk stratification in patients with organic mitral regurgitation, so we can improve the follow-up of the patients and the selection of the optimal timing of the surgery. There is an important proportion of the patients who will never need to be operated because they will never meet surgical criteria and never develop symptoms. However, we are currently unable to determine which patients will develop left ventricular systolic in the postoperative period, despite the fact that they have no surgical criteria in the pre-operative period. The actual surgery criteria in the guidelines are: the occurrence of symptoms, a left ventricular systolic dysfunction (established by a left ventricular ejection fraction <60% or a left ventricular end-systolic diameter >40mm), the occurrence of a new onset of atrial fibrillation and the occurrence of a new onset of pulmonary hypertension. The objective of this master project was to identify the echocardiographic factors that improve risk stratification in patient with an asymptomatic mitral regurgitation. Our main hypothesis was that the forward left ventricular ejection fraction, calculated by Dumesnil method, is more sensitive than the total left ventricular ejection fraction to detect left myocardial dysfunction and predict event (mitral surgery or death) in patients with an organic mitral regurgitation without surgical criteria.

L’insuffisance mitrale (IM) fonctionnelle est une complication fréquente des cardiopathies, causée par la dilatation du ventricule gauche (VG) qui empêche la valve de se fermer. L’insuffisance aortique (IA) est une condition associée à des valves mitrales (VM) inhabituellement grandes, et relativement peu d’IM malgré des VG très dilatés. Cet élargissement de la VM a le potentiel de prévenir l’IM dans les VG dilatés. Les mécanismes sont cependant peu compris : il n’est pas clair s’il s’agit d’une croissance active ou d’un étirement passif des feuillets. Également, le timing de l’adaptation valvulaire n’est pas connu. Notre hypothèse est que l’agrandissement de la valve mitrale en IA est un phénomène actif avec réactivation des mécanismes de croissance embryonnaire. Cent-onze rats ont été divisés en deux groupes : IA (perforation aortique) et contrôle. Les animaux ont été sacrifiés à 48 h, 1 semaine et 3 mois après la création du modèle. Des échocardiographies ont évalué la sévérité de l’IA, la présence d’IM et les dimensions du VG. Les valves ont été prélevées pour analyses microscopiques et moléculaires. La création de l’insuffisance aortique a entrainé une dilatation et une hypertrophie du VG. Malgré cette dilatation rapide du VG, aucun animal n’a développé de l’IM fonctionnelle. À l’échographie, le feuillet antérieur mitral était significativement plus long dans les groupes IA. Par microscopie, les feuillets étaient plus épais dés la première semaine. L’IA était associée à une surexpression de collagène α-SMA (un marqueur de myofibroblastes), TGF-β1 et MMP-2 dans le tissu valvulaire dès la première semaine. Les valves exposées à l’IA étaient également positives pour ces différents facteurs dés les premiers jours. L’agrandissement de la VM est un phénomène actif qui survient rapidement après la création de l’IA, en parallèle de la dilatation du VG. La stimulation de cette croissance dans d’autres pathologies pourrait contribuer à prévenir l’IM fonctionnelle. / Mitral leaflet enlargement in patients with chronic aortic regurgitation (AR) has been recently identified as an adaptive mechanism to prevent functional mitral regurgitation (FMR) in dilated left ventricles (LV). The timing of these morphologic changes is not known, and it is not clear if leaflet expansion is the result of active growth vs passive valve stretching. We hypothesised that pathways of growth are activated early in response to AR. We used a rat model of AR (retrograde aortic perforation) known to cause initial rapid LV dilatation (first 2 months), followed by a chronic phase with slower LV remodeling. AR was induced in 58 rats vs 53 sham. Animals were euthanized at different time points after AR creation (48 hours, 1 week and 3 months). AR severity, FMR and LV dilatation were assessed by serial echocardiograms. Mitral valves were harvested for microscopic and molecular analyses to document reactivation of embryonic growth pathways. AR animals had increased LV dimension and mitral annulus size. No animal developed FMR. No change in leaflet length or thickness was seen at 48h, however anterior mitral leaflets were longer in AR animals at 1 week and 3 months. By microscopy, mitral leaflets in AR animals were thicker at 1 week and 3 months. Molecular changes were present early (48 hours and one week) suggesting active matrix remodeling. RT-PCR studies showed increased collagen, α-sma, TGF-β1 and MMP-2 expression in the leaflets at 1 week. At 3 months, these molecular changes were not seen. This model of AR with progressive LV dilatation induces active expansion and thickening of the mitral leaflets. Growth signals are seen acutely but not at 3 months suggesting that most of this enlargement occurs early and in parallel of LV dilatation. Stimulation of this growth could represent a new strategy to prevent FMR in patients with dilated LV.

La sténose valvulaire aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente. Elle est aussi l'atteinte cardiovasculaire la plus fréquente après la maladie coronarienne et l'hypertension artérielle dans les pays développés. À ce jour, il n'existe aucun traitement pharmacologique pour ralentir la progression de cette maladie et le seul traitement efficace est le remplacement valvulaire aortique (RVA). Les études et publications récentes sur le sujet ont démontré que la SA n'est pas une conséquence directe et inévitable du vieillissement, mais plutôt un processus actif présentant certaines similitudes avec l'athérosclérose vasculaire. À cet effet, notre groupe a démontré que les altérations métaboliques associées à l'obésité viscérale, souvent désignée sous le terme de syndrome métabolique (SMet), sont associées avec une progression plus rapide de la sténose valvulaire. L'hypothèse principale à l'origine de ce travail de maîtrise était que le SMet prédispose au développement de l'hypertrophie et la dysfonction ventriculaire gauche chez des patients avec SA. L'objectif principal de cette étude était donc d'examiner la relation entre le SMet et la géométrie et la fonction ventriculaire gauche chez des patients atteints de SA asymptomatique. Pour cette étude, nous avons utilisé les données de l'essai clinique ASTRONOMER. Parmi les 268 patients randomisés dans cet essai clinique, aucun ne présentait d'hypercholestérolémie, de diabète ou de maladie coronarienne. Cependant, 57% des patients avaient de l'hypertension artérielle systémique et 27% avaient le SMet. Les résultats ont montré que le SMet est indépendamment associé avec une hypertrophie ventriculaire gauche concentrique plus prononcée et une altération de la fonction diastolique et systolique du ventricule gauche (VG) chez les patients avec SA. Ces données suggèrent que les altérations métaboliques liées à l'obésité viscérale peuvent non seulement accélérer la progression de la sténose valvulaire mais peuvent aussi prédisposer à une détérioration plus rapide de la géométrie et de la fonction ventriculaire gauche. L'obésité viscérale devrait être considérée comme une nouvelle cible thérapeutique chez les patients avec SA. Avant-propos Qui aurait cru, il y a de cela à peine 10 ans, que l'Abitibienne en moi terminerait sa course d'étudiante avec des études supérieures en médecine? Ayant toujours été curieuse de nature, mon cheminement scolaire particulier m'a amené à toujours vouloir en savoir plus et me fixer des buts tous plus élevés les uns que les autres. Ce désir de performer s'est développé et amplifié dès mes premières années de CEGEP où j'ai eu la chance de côtoyer des professeurs extraordinaires, disponibles et impliqués, qui se sont investis avec moi et ont partagé mes réussites. Attirée par les sciences, j'ai dû quitter les êtres qui m'étaient le plus chers et la plus belle région éloignée du Québec pour venir parfaire mes connaissances à l'Université Laval. Après trois années d'études universitaires intensives, j'ai terminé avec fierté mon baccalauréat en biochimie. Ce tremplin m'a permis de nourrir de plus belle ma curiosité grandissante et mon désir de pouvoir expliquer les phénomènes de la vie au niveau cellulaire et moléculaire. Les expériences que j'avais pu vivre grâce à mon parcours étaient gratifiantes et non moins satisfaisantes, mais pas complètes. J'ai donc envisagé les études de deuxième cycle avec un but précis : faire de la recherche clinique! Ayant déjà expérimenté le travail de terrain dans le domaine de l'environnement et le travail de scientifique en laboratoire, le côté humain en milieu de santé m'attirait particulièrement. Mes recherches m'ont guidé vers le Dr Philippe Pibarot, DVM, PhD, FAHA, FACC qui est sans aucun doute, selon moi, le plus grand chercheur que j'ai eu la chance de rencontrer. Avec des centaines de publications à son actif et tout autant de participations à des congrès prestigieux partout à travers le monde, le Dr Pibarot n'en demeure pas moins un homme simple, humble et compréhensif. Toujours disponible malgré son horaire chargé à bloc, il a su être un mentor hors pair dans ma formation et chacune de nos rencontres n'auraient pu être plus formatrices qu'elles ne l'ont été de par ses milliers de choses à partager. L'équipe de travail multidisciplinaire du laboratoire en valvulopathies de l'Institut Universitaire de Cardiologie et de Pneumologie de Québec (IUCPQ) a aussi contribué grandement au succès de ma maîtrise.