[Truncated abstract] Clinical and pathological predictors of survival for stage II and III colon cancer patients treated with or without chemotherapy: a population-based study. Aim: Using a population-based cohort of colorectal cancer (CRC), the major aims of this study were to: 1. Identify clinico-pathological markers that can be used to define a subset of stage II colon cancer patients with excellent prognosis and who therefore do not require referral for adjuvant chemotherapy; 2. Investigate whether there is a survival benefit from the use of adjuvant chemotherapy in a population-based cohort of stage II colon cancer; 3. Investigate stage III colon cancer patients for evidence of predictive markers for response to 5FU chemotherapy; 4. Investigate CRC for age-related differences in clinico-pathological and molecular features. Hypotheses to be tested: 1. A subset of good prognosis stage II colon cancers can be defined using routine pathological markers; 2. Females colon cancer patients gain more survival advantage from 5FU chemotherapy than males; 3. Tumours from young CRC patients have different molecular characteristics to those from older patients; 4. The underlying molecular characteristics of tumour can impact upon the response to 5FU chemotherapy. Methods: The study cohort consisted of 5,971 cases diagnosed between 1993 and 2003 representing over 90% of the CRCs diagnosed in the state of Western Australia. Results: The major findings of this translational research into colon cancer can be summarized as follows: The morphological features of serosal and vascular invasion allow for prognostic stratification of stage II colon cancer into

Abstract not available

The study explored whether certain factors might be used to distinguish between people with cancer who do or do not want detailed information about their disease progress, do or do not want to be informed if their disease is no longer considered curable, and who do or do not want an estimation of life expectancy if their disease is no longer considered curable. The factors included whether an individual has an internal versus external locus of control, uses an active coping strategy or a planning coping strategy, the level of spirituality, and age. Participants consisted of 51 people with cancer from a cancer center in the state of Washington. Results indicated that 98% wanted detailed information about their disease progress, 94% wanted to be informed if their disease was no longer considered curable, and 78% wanted an estimation of life expectancy if their disease was no longer considered curable. Due to the majority of the participants endorsing the need for prognostic information none of the factors (e.g. coping strategies, locus of control, spirituality) were able to predict the information needs of the patients with cancer. Clinical implications of this study suggest that physicians have an ongoing, open dialogue with their patients about their prognostic information needs. The dialogue might be especially important for patients undergoing active treatment for cancer, since it could affect treatment decisions.

Kinesin family member C1 (KIFC1) is a minus-end-directed motor protein that is critically involved in microtubule crosslinking and spindle formation. KIFC1 is essential for supernumerary centrosomes, and it is associated with the initiation and progression of cancers. In the present study, we initially reviewed the The Cancer Genome Atlas database and observed that KIFC1 is abundantly expressed in most types of tumors. We then analyzed the gene alteration profiles, protein expressions, prognoses, and immune reactivities of KIFC1 in more than 10,000 samples from several well-established databases. In addition, we conducted a gene set enrichment analysis to investigate the potential mechanisms for the roles of KIFC1 in carcinogenesis. The pan-cancer analysis of KIFC1 demonstrates significant statistical correlations of the KIFC1 expression with the clinical prognoses, the oncogenic signature gene sets, the myeloid-derived suppressor cell infiltration, the ImmunoScore, the immune checkpoints, the microsatellite instabilities, and the tumor mutational burdens across multiple tumors. These data may provide important information on the understanding of the role and mechanisms of KIFC1 in carcinogenesis and immunotherapy, as well as on the clinical progression of a variety of cancers.

L’adénocarcinome du pancréas qui représente la quatrième cause de cancer en termes d’incidence reste une tumeur mal comprise et l’ensemble des traitements insuffisamment efficaces. Depuis quelques années, la prise en charge des patients cancéreux s’est individualisée et tente de proposer des traitements à la carte en prenant en compte divers paramètres tumoraux. Pour le cancer du pancréas, la pertinence des hypothèses biologiques pour le pronostic et le traitement des patients, a été très peu évaluée si bien qu’a coté des facteurs cliniques et histologiques, il n’existe pas de marqueurs moléculaires clairement identifiés. <p>Dans la première partie de nos traveaux, nous avons évalué l’intérêt pronostique d’une série de biomarqueurs dont les chimiorécepteurs CXCR4 et CXCR7. CXCR4 est exprimé par les ACP et joue un rôle dans la migration des cellules cancéreuses au travers la matrice extracellulaire, l’adressage métastatique, l’angiogénèse et la vasculogénèse tumorale. CXCR7 est impliqué dans la prolifération cellulaire. Ces deux chimiorécepteurs partagent le même ligand, CXCL12, qui est synthétisé par les cellules stellaires pancréatiques activées et est retrouvé en quantité importante dans le stroma fibrotique tumoral. L’expression de CXCR4 est en partie dépendante du facteur de transcription HIF-1&61537; (hypoxia inducible factor). L’expression de CXCR4, CXCR7, HIF-1&61537; et de Ki-67 à été évaluée par immunohistochimie et confrontée aux facteurs pronostiques classiques (cliniques et anatomopatholologiques). En analyse multivariée, le niveau d’expression de CXCR4 était un facteur pronostique indépendant associé à la survie sans récidive et la survie globale. De plus le niveau d’expression de CXCR4 était associé à la présence de métastase ganglionnaire sur la pièce opératoire et au risque de récidive hépatique.<p>Dans un deuxième temps, les protéines impliquées dans la métabolisation de la gemcitabine ont été évaluées à partir d’une cohorte de patients traités par radiochimiothérapie dans le cadre de deux protocoles cliniques multicentriques de phase II. La gemcitabine pénètre dans la cellule à travers la membrane plasmique soit par diffusion facilitée par des transporteurs nucléosidiques spécifiques appelés hENT (human equilibrative nucleoside transporter), soit par des transporteurs actifs Na+-dépendants ou hCNT (human concentrative nucleoside transporter). Dans la cellule, elle est métabolisée pour générer ses dérivés cytotoxiques actifs. La gemcitabine va tout d’abord être phosphorylée en dérivé monophosphate par la déoxycytidine kinase (dCK). La dCK est considérée comme étant l’enzyme limitante du métabolisme de la gemcitabine. Deux autres étapes de phosphorylation vont suivre faisant tout d’abord intervenir l’uridylate kinase (UMK) puis une troisième kinase qui, elle, est ubiquitaire.<p>In vitro, dans des lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique, la résistance intrinsèque à la gemcitabine est associée à une diminution ou à une perte d’expression de hENT1 et de la dCK. En plus de son activité cytotoxique directe, la gemcitabine est un puissant radiosensibilisateur. La capacité de cet analogue pyrimidique à potentialiser les effets de la radiothérapie est en partie liée à sa capacité de pénétration. L’expression de hENT1, de hCNT3 et de la dCK a été évaluée et corrélée à la survie sans récidive et la survie globale des patients. En analyse multifactorielle, hENT1 et la dCK sont des facteurs pronostiques indépendants pour la survie sans récidive et la survie globale alors que hCNT3 est un facteur indépendant pour la survie globale. De plus l’analyse combinée de hENT1 et de hCNT3 s’avèrait plus discriminante dans l’identification des patients à haut rique de récidive que l’analyse de chacun de ces facteurs pris isolémment.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Background: A hallmark of Notch signaling is its variable role in tumor biology, ranging from tumor-suppressive to oncogenic effects. Until now, the mechanisms and functions of Notch pathways in bladder cancer (BCa) are still unclear. Methods: We used publicly available data from the GTEx and TCGA-BLCA databases to explore the role of the canonical Notch pathways in BCa on the basis of the RNA expression levels of Notch receptors, ligands, and downstream genes. For statistical analyses of cancer and non-cancerous samples, we used R software packages and public databases/webservers. Results: We found differential expression between control and BCa samples for all Notch receptors (NOTCH1, 2, 3, 4), the delta-like Notch ligands (DLL1, 3, 4), and the typical downstream gene hairy and enhancer of split 1 (HES1). NOTCH2/3 and DLL4 can significantly differentiate non-cancerous samples from cancers and were broadly altered in subgroups. High expression levels of NOTCH2/3 receptors correlated with worse overall survival (OS) and shorter disease-free survival (DFS). However, at long-term (>8 years) follow-up, NOTCH2 expression was associated with a better OS and DFS. Furthermore, the cases with the high levels of DLL4 were associated with worse OS but improved DFS. Pathway network analysis revealed that NOTCH2/3 in particular correlated with cell cycle, epithelial–mesenchymal transition (EMT), numbers of lymphocyte subtypes, and modulation of the immune system. Conclusions: NOTCH2/3 and DLL4 are potential drivers of Notch signaling in BCa, indicating that Notch and associated pathways play an essential role in the progression and prognosis of BCa through directly modulating immune cells or through interaction with cell cycle and EMT.

The overexpression of the enzymes involved in the degradation of procollagen lysine is correlated with various tumor entities. Procollagen-lysine, 2-oxoglutarate 5-dioxygenase 3 (PLOD3) expression was found to be correlated to the progression and migration of cancer cells in gastric, lung and prostate cancer. Here, we analyzed the gene expression, protein expression, and the clinical parameters of survival across 33 cancers based on the Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), function annotation of the mammalian genome 5 (FANTOM5), Gene Expression Omnibus (GEO), Genotype-Tissue Expression (GTEx), Human Protein Atlas (HPA) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) databases. Genetic alteration, immune infiltration and relevant cellular pathways were analyzed in detail. PLOD3 expression negatively correlated with survival periods and the infiltration level of CD8+ T cells, but positively correlated to the infiltration of cancer associated fibroblasts in diverse cancers. Immunohistochemistry in colon carcinomas, glioblastomas, and soft tissue sarcomas further confirm PLOD 3 expression in human cancer tissue. Moreover, amplification and mutation accounted for the largest proportion in esophageal adenocarcinoma and uterine corpus endometrial carcinoma, respectively; the copy number alteration of PLOD3 appeared in all cancers from TCGA; and molecular mechanisms further proved the effect of PLOD3 on tumorigenesis. In particular, PLOD3 expression appears to have a tumor immunological effect, and is related to multiple immune cells. Furthermore, it is also associated with tumor mutation burden and microsatellite instability in various tumors. PLOD3 acts as an inducer of various cancers, and it could be a potential biomarker for prognosis and targeted treatment.

Au travers d’études cliniques et biologiques, de méta-analyses et de revues systématiques de la littérature, nous avons étudié les CBNPC de stade III sur le plan thérapeutique et cherché des facteurs pronostiques pour la survie dans le but d’améliorer la classification internationale et, à terme, de permettre une meilleure prise en charge des patients inclus dans ce groupe hétérogène de tumeurs.<p>Dans le cadre d’essais randomisés, nous avons montré qu’un abord multimodal et multidisciplinaire permettait d’améliorer le pronostic des patients atteints d’un CBNPC de stade III. Le traitement des tumeurs non résécables implique une combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie, dont l’administration concomitante doit être proposée aux patients aptes à la tolérer. La chimiothérapie doit être incluse dans le schéma thérapeutique des tumeurs potentiellement résécables. Elle permet une résection chirurgicale complète chez des patients sélectionnés dont la tumeur était initialement non résécable.<p>Nous avons déterminé que des caractéristiques cliniques (l’indice de performance et l’âge), biologiques (les taux sanguins de polynucléaires neutrophiles, d’hémoglobine et de plaquettes, la bilirubinémie) et propres à la tumeur (l’extension locale [T3-4] et ganglionnaire [N3]) avaient une valeur pronostique indépendante pour la survie. Ceci nous a permis d’aboutir à une proposition de modification de la classification internationale concernant les CBNPC de stade III.<p>Bien que pris individuellement, les facteurs biologiques que nous avons étudiés (p53, EGF-R, TTF-1, Mdm2) n’aient pas de valeur pronostique pour la survie, nous avons montré que la combinaison EGF-R+/TTF1- était un facteur pronostique indépendant en analyse multivariée pour la survie spécifique au cancer bronchique.<p>Nous avons finalement évalué le rôle pronostique de la tomodensitométrie par émission de positrons et de la mesure semi-quantitative de captation du 18F-FDG (SUV) sur la survie des patients atteints de CBNPC et montré qu’un SUV élevé était un facteur de mauvais pronostic pour la survie. / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

the majority of patients with early breast cancer receive some form of systemic adjuvant therapy (chemo-, endocrine, and/or targeted therapy). Despite the increase in adjuvant therapy prescription, little progress has been made with respect to assisting oncologists to determine which breast cancer patients, particularly those deemed at “lower risk” of relapse, require chemotherapy or other systemic therapy and which women can safely be treated with loco-regional treatment alone. For these reasons, the identification of prognostic and predictive markers that will assist the clinician in selecting the most suitable form of medical therapy has become very high priority as well as a real challenge in translational research. <p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Contexte : Les inégalités sociales de santé représentent un problème de santé publique considérable. Dans le cadre du cancer du sein, la précarité est associée au pronostic. En effet, une relation entre précarité géographique et stade au diagnostic a été établie dans la littérature. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a encore analysé l'association de ce dernier à la précarité individuelle.Objectifs : Les objectifs de ce travail de recherche sont (1) d'estimer le risque de cancer du sein de stade avancé associé à la précarité individuelle, (2) d'étudier l'impact des facteurs pouvant modifier ce risque, (3) d'évaluer la robustesse de l'association face au choix de la mesure de précarité.Population et méthode : Les données sont issues d'une étude cas-témoins. Les Cas et les Témoins de l'étude ont été recrutés parmi les patientes de l'Hérault atteintes de cancers du sein invasifs diagnostiqués entre 2011 et 2012. Les Cas correspondent aux patientes présentant un cancer du sein de mauvais pronostic (taille de tumeur supérieure à 5cm, ou atteinte ganglionnaire ou atteinte métastatique) et les Témoins aux patientes présentant des cancers de bon pronostic (taille de tumeur inférieure à 5cm et aucune atteinte ganglionnaire et aucune atteinte métastatique). Au total 604 patientes ont été incluses : 173 Cas et 431 Témoins. L'exposition à la précarité a été recueillie par un questionnaire standardisé.Résultats : Les patientes précaires ont, toutes variables égales par ailleurs, 2 fois plus de risque d'avoir un cancer de stade avancé comparée aux patientes non précaires. La précarité n'est associée à aucun autre facteur biologique (grade SBR, types histologique et moléculaire). Chez les patientes asymptomatiques (diagnostiquées suite à un dépistage) les patientes précaires ont plus de risque d'avoir des cancers de stade avancé. Chez les femmes avec un antécédent familial de cancer du sein tout comme chez les femmes vivant dans une zone géographique favorisée, les patientes précaires et non-précaires ont le même risque de cancer de stade avancé. Comparé aux autres mesures de l'environnement socio-économique (classe sociale, précarité géographique…), le score EPICES semble la méthode de mesure la plus adaptée pour étudier l'association entre précarité et stade au diagnostic.Conclusion : Nos résultats suggèrent que les écarts observés entre les patientes précaires et les patientes non-précaire semblent être plutôt liés à retard au diagnostic plutôt qu'à des différences biologiques entre les tumeurs. Ce retard au diagnostic semble dépendre de composantes individuelles mais aussi collectives. De plus, une meilleure connaissance du cancer du sein pourrait permettre de réduire les barrières supplémentaires vécues par les précaires. / Context: Socio-economic inequalities in health represent a significant public health problem. In the breast cancer context, socio-economic deprivation is associated with prognosis. Indeed, a relationship between area-based deprivation and diagnostic stages was already described in the international literature. However, the association between individual deprivation and diagnostic stages was not study so far.Objectives: Our aim was to (1) estimate the risk of advanced breast cancer associated with individual socio-economic deprivation, (2) study the impact of modifying factors, (3) evaluate the strength of this association according to the method used to measure deprivation.Population and methods: Data were collected from a Case-Control study. Cases and Controls were recruited among invasive breast cancer patients diagnosed between 2011 and 2012 in the Hérault. Cases were defined as patients with poor prognosis breast cancer (with tumor size over 5cm, or with lymph node involvement, or with metastasis). Controls were defined as patients with good prognosis breast cancer (with tumor size under 5cm, and without lymph node involvement, and without metastasis). A total number of 604 patients were included: 173 Cases and 431 Controls. The exposition to deprivation was measured by a standardized questionnaire.Results: Deprived patients, with all other variables remaining constant, have a two-fold risk of having advanced breast cancer compared to non-deprived patients. Deprivation was not associated with the other biological factors (SBR grade, histologic and molecular type). Among asymptomatic patients (diagnosed after a mammographic screening), deprived patients have a higher risk of advanced breast cancer. Among women with family history of breast cancer so as women living in affluent geographic areas, deprived and non-deprived patients have the same risk of advanced breast cancer. Compared to other measures of socio-economic environment (social class, area-based deprivation…), EPICES score seems to be the most adapted method to study the association between deprivation and breast cancer diagnostic stages.Conclusion: Our results suggest that the gap observed between deprived and non-deprived patients seem to be associated with delayed diagnosis more than biological differences between tumors. This delayed diagnosis seems depend on individual and geographic components. Moreover, a better knowledge of breast cancer could allow a reduction of the barrier experienced by deprived women.