Les cellules cancéreuses sont confrontées à un microenvironnement capable de réguler le processus de progression tumorale. Le collagène de type I, un des facteurs d’adhésion de ce microenvironnement, joue un rôle important dans la régulation de la prolifération cellulaire en particulier. Au cours du vieillissement, cette protéine subit des modifications qui vont avoir un effet délétère sur son état fibrillaire, propriété indispensable pour activer les récepteurs DDR1 et DDR2. Le but de ce travail est d’étudier les effets du vieillissement du collagène de type I sur la prolifération et l’apoptose des cellules tumorales. Dans la première partie, nous montrons que le collagène adulte inhibe la prolifération des cellules de fibrosarcome humain HT-1080, comparé au collagène âgé. Ce processus est observé uniquement en matrice 3D. Le collagène adulte induit une activation plus importante de DDR2 et SHP-2. Cette dernière inhibe par la suite l’axe JAK2 / ERK1/2, et induit une augmentation de l’expression de p21CIP1. Dans la deuxième partie, nous montrons que le collagène de type I adulte induit l’apoptose dans les cellules de carcinome mammaire luminal non invasif, contrairement au collagène âgé. Nous mettons en évidence une activation plus importante de DDR1 par le collagène adulte, et cela uniquement en matrice 3D de collagène. Ceci conduit à une augmentation de l’expression de la protéine pro-apoptotique BIK, qui conduit à son tour à l’apoptose des cellules. Ces données suggèrent que le vieillissement du collagène de type I contribue à la perte de ses propriétés de suppresseur de tumeur, en diminuant l’activation des voies de signalisation relayées par DDR1 et DDR2. / Cancer cells are confronted to a microenvironment that regulates tumor progression. Type I collagen is one of the adhesion factors which control cell proliferation. During aging, this protein undergoes modifications which have a detrimental effect on its fibrillar organization. This property is crucial for the activation of DDR1 and DDR2. Here we address the effect of collagen aging on cell growth and apoptosis. In the first study, we provide evidence for an inhibitory effect of adult collagen, but not the old one, on proliferation of human fibrosarcoma HT-1080 cells. This process is observed only in 3D matrix culture model. At the opposite of the old collagen, adult collagen highly activates DDR2 and its downstream target, the phosphatase SHP-2. Then SHP-2 represses the JAK2/ERK1/2 signaling axis, leading to an increase in p21CIP1 expression, thus conferring to adult collagen a growth suppressor property, which is lost with aging. In the second study, we analyzed the effects of collagen aging on its apoptotic effect in luminal and non-invasive breast carcinoma. Adult collagen is able to induce apoptosis in MCF-7 and ZR-75-1, when compared to old collagen. This process is observed only in 3D matrix culture model. A significant increase in DDR1 activation is observed in the presence of adult collagen. This leads in turn to an increase in the pro-apoptotic protein BIK expression and consequently in collagen-induced apoptosis. Altogether, our data support the concept that aging contributes to the loss of type I collagen-induced cell growth suppression and apoptosis by downregulating DDR1 and DDR2 signaling pathways, but only in 3D cell confinement model.

Il est maintenant acquis que le système immunitaire occupe une place importante dans l’évolution les cancers (Hanahan et al., 2011). La compréhension actuelle de la réponse immunitaire adaptative en fait une cible de choix dans ce contexte. Il est apparu que les lymphocytes T CD4+, acteurs majeurs de la composante adaptative du système immunitaire, présentent des actions distinctes sur le contrôle de la croissance tumorale. Ainsi, les lymphocytes Th2 et Tfh, tous deux activateurs des lymphocytes B dans des conditions de lutte contre des infections pathogéniques, présentent des rôles ambivalents dans un contexte de cancer. En effet, de nombreuses études montrent que la présence de Th2 est corrélée à une progression de la maladie (notamment via l’action de l’IL-4 qu’ils sécrètent) (Koller et al., 2010 ; Roca et al., 2012) alors que les Tfh, seraient plutôt associés à un bon pronostic pour les patients (Gu-Trantien et al., 2013, 2017).Nos investigations actuelles nous ont permis de mettre en avant une caractéristique nouvelle de la biologie des lymphocytes Tfh. En effet, les Tfh expriment l’Hemathopoietic Prostaglandin D2 synthase (HPGDS). Cette enzyme de la voie de biosynthèse des eicosanoïdes est responsable de la production de Prostaglandine D2 (PGD2). Plusieurs travaux montrent que les cellules Th2 expriment le récepteur CRTH2, spécifique de la PGD2. Cette molécule agit sur ces cellules comme chemoattractant et permet également une augmentation de leur production cytokinique. Ainsi, nous posons l’hypothèse d’une communication potentielle entre lymphocytes Tfh et Th2 via la PGD2. Le projet présenté ici est alors axé sur la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacent à cette communication au sein des deux sous-types ainsi que sur son impact dans un contexte de cancer. Ce projet ayant également pour but de mettre en avant la PGD2 comme nouvelle cible thérapeutique dans le cancer. / It is now accepted that the immune system plays a critical role in cancers evolution (Hanahan et al., 2011). In this context, current understanding of the adaptive immune response made it a prime target. T CD4 cells, the main players of the adaptive immune system component, are known to possess distinct roles in the control of tumour growth. Thereby, Th2 and Tfh cells, both known to activate B cells in pathogenic infections, present antagonistic roles in cancer. Indeed, numerous studies demonstrate that Th2 cells are correlated with disease progression (especially via IL-4 secretion) (Koller et al., 2010 ; Roca et al., 2012), whereas Tfh cells are associated with a good prognosis for the patients (Gu-Trantien et al., 2013, 2017) despite the actual limited amount of available data.Our current researches highlighted a new property of the biology of Tfh cells. We found that Tfh cells are able to express the Hemathopoietic Prostaglandin D2 synthase (HPGDS), an eicosanoid pathway enzyme involved in Prostaglandin D2 (PGD2) production. Moreover, different studies revealed that Th2 cells expressed CRTH2, the specific PGD2 receptor. PGD2 is known as a chemoattractant molecule for Th2 cells and lead to the increase of their cytokine secretion. We hypothesized that Tfh communicate with Th2 cells via PGD2 signalling. The present project is focused on the understanding of the underlying molecular and cellular mechanisms involved in this cross-talk and their impact in cancer. The last aim of this work is to favor the development of PGD2 as a new cancer therapeutic target.