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Les nucléotides naturels sont les monomères constitutifs de l’ADN et de l’ARN, et sont nécessaires à la prolifération des cellules cancéreuses et des virus. L’utilisation d’analogues de nucléosides comme agents anti-cancéreux et/ou antiviraux a rapidement suscité un grand intérêt thérapeutique. Plusieurs analogues comportant un centre quaternaire carboné en position C3' ont été synthétisés par le laboratoire du Dr. Guindon et possèdent d’intéressantes activités biologiques. Une nouvelle approche acyclique a été développée afin d’accéder efficacement et sélectivement à une multitude de nouveaux analogues de nucléosides ciblés. Cette stratégie se distingue par l’élaboration d’une nouvelle réaction d’aldolisation de Mukaiyama énantiosélective à partir d’un alpha-alkoxy aldéhyde protégé et d’un complexe chiral. L’addition stéréosélective de la nucléobase sur un précurseur dithioacétal, suivi d’une cyclisation intramoléculaire de type « SN2-like », permet la synthèse directe des anomères alpha de la série (D)-1',2'-trans porteurs d’un atome de fluor en C2' et d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires rend possible la fonctionnalisation sélective sur la position C3' ou C5' en fin de synthèse pour potentiellement conférer une amélioration des propriétés biologiques sur de tels analogues. L’application de cette stratégie a également permis de synthétiser facilement et efficacement une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-désoxy porteurs d’un centre quaternaire en C3'. La différenciation des deux alcools primaires en C3' et C5' facilite la séparation des produits de glycosylation suite à la déprotection sélective d’une de ces deux positions. Il a été déterminé que lorsque le précurseur de glycosylation contient une acétylglycine sur la position C3', un effet bêta-directeur est induit. Finalement, de nouveaux analogues C2'-désoxy ont été préparés et sont présentement testés contre une série de virus et d’enzymes polymérases. / Natural nucleotides are the constituent monomers of DNA and RNA, and are necessary for the proliferation of cancer cells and viruses. The use of nucleoside analogues as anti-cancer and/or antiviral agents quickly aroused great therapeutic interest. Several analogues containing an all-carbon quaternary center in the C3' position have been synthesized by the Guindon laboratory and have interesting biological activities. A new acyclic approach has been developed in order to gain efficient and selective access to a multitude of these novel targeted nucleoside analogues. This strategy is distinguished by the development of a new enantioselective Mukaiyama aldol reaction starting from a protected alpha-alkoxy aldehyde and a chiral complex. The stereoselective addition of the nucleobase on an acyclic dithioacetal precursor, followed by an intramolecular SN2-like cyclization, allows the direct synthesis of alpha-anomers in the (D) -1',2'-trans series bearing a fluorine atom at the C2' position and a quaternary center at C3'. The differentiation of the two primary alcohols throughout the synthetic routes is necessary to selectively functionalize the C3' or C5' position at the end of the synthesis to potentially confer enhanced biological properties on such analogues. The application of this strategy has also made it possible to easily and efficiently synthesize a new family of C2'-deoxy analogues bearing a C3' quaternary center. The differentiation of the C3' and C5' primary alcohols facilitates the separation of the glycosylation products through the selective deprotection of one of these two positions. It has been determined that when the glycosylation precursor contains an acetylglycine at the C3' position, a bêta-directing effect is induced. Finally, new C2'-deoxy analogues have been prepared and are currently being tested against a series of viruses and polymerase enzymes.

Le travail présenté dans cet ouvrage porte sur la synthèse diastéréosélective d’analogues de nucléosides et leurs usages thérapeutiques. L’intérêt pour cette classe de molécules comme agents anti-cancer et/ou antiviraux réside dans l’existence d’acides nucléiques (sous la forme d’ADN ou d’ARN) nécessaires à la reproduction des cellules cancéreuses et la réplication virale. Plusieurs cofacteurs enzymatiques importants possèdent également une structure nucléosidique et occupent des rôles clés dans les processus cellulaires. La première partie concerne le développement d’une sonde chimique pour l’inhibition de protéines méthyltransférases (PMTs). Cette famille d’enzymes assure la méthylation de protéines, soit une modification post-traductionnelle qui a été associée récemment à certaines maladies incluant le cancer. Sur la base de la structure du cofacteur naturel S-adénosyl-L-méthionine (SAM) et d’inhibiteurs émergents, de nouveaux nucléosides fluorés ont été conçus et synthétisés pour potentiellement améliorer l’activité inhibitrice vis-à-vis certaines de ces enzymes. En collaboration avec le SGC de Toronto, les analogues de nucléosides ont été testés biologiquement et certains ont présenté une activité intéressante contre la lysine méthyltransférase SETDB1. La seconde partie, quant à elle, porte sur la synthèse d’une nouvelle famille d’analogues de nucléosides C2'-fluorés comportant un centre quaternaire fonctionnalisé en position C3'. Différentes bases azotées ont été introduites diastéréosélectivement et, plus de vingt analogues de nucléosides et pronucléotides ont été préparés. Une collaboration avec le laboratoire de la Pre Mona Nemer à l’Université d’Ottawa a permis de les tester in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses du pancréas, où certains montrent une activité biologique intéressante. / The work presented in this manuscript describes the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues and their therapeutic uses. The interest in this important class of molecules as anticancer and/or antiviral agents stems from the administration of modified nucleosides that interfere with cell division and viral replication through incorporation into DNA and RNA and/or inhibition of essential enzymes. These analogues thus compete with their natural counterparts to inhibit the synthesis of nucleotides which is the limiting process in cell proliferation. The first objective of this thesis is the development of a chemical probe with inhibitory properties against protein methyltransferases (PMTs). This enzyme family is responsible for protein methylation, a post-translational modification recently linked to cancer and other diseases. Based on the structure of the natural cofactor, S-adenosyl-L-methionine (SAM), novel fluorinated nucleoside analogues were synthesized in an effort to further improve biological activity. In collaboration with the SGC in Toronto, two of these compounds showed interesting activity toward the lysine methyltransferase SETDB1. The second part of this thesis describes the synthesis of a new family of nucleoside analogues bearing a C2' fluorine and a novel all-carbon quaternary center at C3'. Generation of these molecules required optimization of the glycosylation reaction to incorporate various nucleobases as well as modifications to the substituents on the sugar backbone. This resulted in the synthesis of more than twenty analogues including pronucleotides. The biological activity of these molecules was determined in collaboration with Pre Mona Nemer’s laboratory at the University of Ottawa. Such nucleoside analogues have shown interesting activity against pancreatic cancer cell lines.