Il y a maintenant plus d’un siècle, Irma Goldberg et Fritz Ullmann établissaient les fondements de la catalyse au cuivre en décrivant par l’intermédiaire de plusieurs publications que l’arylation de divers nucléophiles pouvait être réalisée en présence de cuivre métallique. Le potentiel indéniable de cette découverte n’a toutefois été que très peu exploité au cours du 20ème siècle. Il faut attendre l’aube du 21ème siècle pour voir la catalyse au cuivre réellement renaître suite à la mise au point de systèmes catalytiques généralement basés sur un sel de cuivre(I), un ligand bidentate et une base inorganique, systèmes permettant l’emploi de conditions de réaction plus douces.Ces récentes avancées ont logiquement ouvert la voie au développement de nouvelles transformations, ainsi qu’à l’implémentation jusque-là plutôt rare d’étapes cupro-catalysées en synthèse totale de produits naturels et/ou biologiquement actifs. Les couplages de Ullmann et Goldberg modernes permettent en effet d’aborder sous un angle différent la formation de certaines liaisons clés en chimie des substances naturelles, ce qui a permis la mise en place dans ce domaine de nouvelles approches rétrosynthétiques innovantes et, in fine, la préparation efficace et convergente de nombreuses molécules naturelles complexes.Dans ce contexte, les recherches réalisées au cours de cette thèse se sont tout d’abord et principalement focalisées sur le développement d’une nouvelle approche dite par “blocs” pour la formation de macrocycles naturels et/ou biologiquement actifs. Cette stratégie a été appliquée à trois composés différents :la paliurine E, un macrocycle naturel appartenant à la famille des alcaloïdes cyclopeptidiques, le zotiraciclib, un principe actif macrocyclique actuellement en phase clinique pour le traitement de certains cancers, et la marchantine I, un composé bisbibenzylique naturel. Parallèlement, un second sujet indépendant s’inspirant d’une réaction d’alcénylation cupro-catalysée de cyanamides mise au point dans notre laboratoire a également été étudié, et a conduit au développement d’une réaction de métathèse d’oléfines pour la préparation d’une nouvelle classe de cyanamides :les N-alcényl-cyanamides cycliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

The synthesis of natural products has always been, and still is, of great interest for various reasons. Firstly, the molecular diversity of natural products pushes organic chemists to develop and apply new strategies and methods in organic synthesis. Secondly, the practice of natural product synthesis remains one of the best way to confirm the structure of a natural product. Meanwhile, it also provides a way for examining the true robustness of novel synthetic methods, which has to be highly selective and efficient to be applied in total synthesis. Thirdly, developing a total synthesis of a natural product, which is in most cases isolated with low yields and after intensive purifications, will in general allow to produce sufficient quantities for the study of its biological properties. Finally, chemists also have the opportunity to synthesize a series of analogs of a natural product by slight modifications of the synthetic route, these analogues enabling the study of structure/activity relationships and potentially possessing better pharmacological and physicochemical properties compared to the original natural product. In that context, this thesis work has focused on the total synthesis of two natural macrocyclic alkaloids by using copper catalysis in the key steps. In the case of synthesis of (-)-melanthioidine, a member of the dimeric macrocyclic diaryl ether tetrahydroisoquinoline alkaloid, copper catalysis was utilized in the key cyclodimerization step to form a diaryl ether bond bridged 20-membered ring constituted by two phenethyltetrahydroisoquinoline subunites. In this synthesis the configuration of the phenethyltetrahydroisoquinoline was controlled by a Bischler-Napieralski cyclization / Noyori asymmetric hydrogenation sequence starting from the corresponding amide, which could be readily prepared by a multi-step sequence from commercially available compounds. With the success we met in the synthesis of (-)-melanthioidine, we next turned our attention to the synthesis of paliurine F, which is a member of cyclopeptide alkaloids. In this synthesis, the copper-mediated cross coupling was implemented to install not only C(sp2)-O bond but also more challengingly to form C(sp2)-N bond to construct the 13-member ring of paliurine F in the regio-, chemo- and diastereo-selective manner, which eventually enabled us to develop a highly convergent approach to paliurine F.Finally, we also put our effort to the development of an efficient copper-mediated domino double Ullmann coupling-double Claisen rearrangement process starting from readily availble ene-diols and vinyl iodides. In this synthesis, the double Ullmann coupling product in situ underwent a single Claisen rearrangement followed by a microwave-assisted Claisen rearrangement to provide a highly functionalized 1,6-dicarbonyl compounds. In addition, our process was also shown to be successful for the functionalization of glycals. In conclusion, our work further highlight the efficiency of copper-mediated transformation in the synthesis of natural products and provide new strategies for the formation of symmetrial or, even more interestingly, non-symmetrical macrocyclic molecules. Moreover, combining copper-mediated reactions with pericyclic process such as Claisen rearrangement was also shown to be an efficient way for the development of novel synthetic methods. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La simplification des séquences réactionnelles traditionnelles pour l’obtention d’une molécule cible par la mise au point de nouvelles stratégies est d’une importance cruciale en synthèse organique moderne, à l’heure où l’accent est mis sur le développement de procédés innovants toujours plus directs, rapides et respectueux de l’environnement permettant l’assemblage d’architectures moléculaires complexes à partir de substrats de départ nettement plus simples. Dans ce contexte, différentes stratégies ont émergé, au cours des dernières décennies, comme alternatives de choix à l’approche traditionnelle qui consiste à construire une molécule complexe pas à pas, par une succession d’étapes de synthèse impliquant généralement la création d’une seule nouvelle liaison. Parmi les différentes stratégies développées, les domaines de la fonctionnalisation directe de liaisons carbone – hydrogène et des réactions en cascade constituent tous deux des alternatives particulièrement attrayantes et puissantes puisqu’ils permettent respectivement d’éviter la pré-fonctionnalisation chronophage des substrats de départ et la création d’une multitude de nouvelles liaisons en une seule opération. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux que nous avons réalisés au cours de cette thèse et qui nous ont permis de développer deux nouveaux procédés de fonctionnalisation directe centrés sur l’alcynylation et l’alkylation de liaisons C-H d’arènes ainsi que le développement d’une nouvelle réaction en cascade permettant la polycyclisation cationique d’alcynes substitués par un atome d’azote conduisant rapidement à des composés polycycliques azotés structurellement complexes. Ces différentes réactions fournissent un accès rapide à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale tout en permettant de raccourcir les voies de synthèse traditionnelles conduisant à ces molécules organiques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

De par l’apport de la chimie de synthèse à de nombreux domaines tels que la biologie, la médecine ou les sciences des matériaux, il y a une demande croissante pour la mise au point de procédures efficaces permettant l’assemblage de molécules complexes en un nombre restreint d’étapes et ce à partir de briques élémentaires simples et accessibles. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux que nous avons réalisés au cours de cette thèse pour le développement de nouveaux procédés de synthèse basés sur l’utilisation d’ions cétèniminium. En effet, si la chimie de ces intermédiaires réactionnels, facilement générés au départ des ynamides correspondants, est en plein essor, elle n’est néanmoins encore que trop peu étudiée et ce malgré un potentiel synthétique énorme.Dans cette optique trois nouvelles transformations, toutes faisant intervenir des ions cétèniminium, ont été développées au cours de ce travail. Nous avons, en effet, montré qu’il était possible d’utiliser ces intermédiaires pour la synthèse d’hétérocycles azotés par hydroalkylation intramoléculaire d’ynamides. L’extension asymétrique cette réaction nous a également permis d’obtenir des tétrahydropyridines et pipéridines optiquement enrichies, composés omniprésents en chimie médicinale. Finalement, ces intermédiaires polyvalents ont également pu être utilisés pour le développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’amines deutérées. Ces différentes réactions, en plus de fournir des informations sur la réactivité des ions cétèniminium, ont également permis un accès rapide à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et ce au départ d’ynamides, composés facilement accessibles. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La cristallisation moléculaire est un phénomène connu et étudié depuis plusieurs centaines d’années et qui joue un rôle crucial dans plusieurs domaines et industries. Un même composé chimique peut adopter plusieurs différentes formes cristallines nommées des polymorphes. Ce phénomène trouve une grande gamme d’applications, mais les facteurs qui le régissent sont encore mal compris et le contrôle des formes polymorphiques obtenues lors d’une cristallisation est très limité. Il est toujours impossible de prédire quelle forme solide un composé adoptera dans des conditions données à partir de sa structure moléculaire. Les cristaux mixtes, des matériaux composés de plusieurs espèces chimiques distinctes au sein de la même maille cristalline, ouvrent une fenêtre intéressante sur le phénomène du polymorphisme en soulignant les interactions intermoléculaires favorables que chaque molécule peut former. Ceux-ci ont déjà été utilisés afin d’induire la croissance de nouveaux polymorphes. Cette étude vise à clarifier certaines questions par rapport au polymorphisme et à la formation de cristaux mixtes à travers une approche expérimentale et computationnelle. Une série de quatre analogues organiques et leurs cristaux mixtes ont été obtenus et étudiés par plusieurs techniques de caractérisation de l’état solide ainsi que par simulation à l’ordinateur. L’utilisation de ces cristaux dans des expériences de germination cristalline a mené à la découverte d’un nouveau polymorphe du dibenzothiophène, démontrant la puissance de cette technique autant pour des intérêts académiques que pour des applications industrielles et technologiques. / Molecular crystallization has been known and studied for hundreds of years and plays a vital role in a multitude of domains and industries. A single compound may adopt multiple different crystalline forms known as polymorphs. This phenomenon has a wide range of applications across many different domains and industries. However, the rules dictating it are poorly understood and control over the polymorphic form obtained during crystallization is limited. It is still impossible to predict which form will be obtained in any given conditions based on the molecular structure. Mixed crystals are materials made up of multiple distinct chemical species occupying the same crystal lattice, offering an interesting look into the phenomenon of polymorphism through the underlying intermolecular interactions that each molecule may participate in. These materials have been used in the past to induce the growth of new polymorphs. This study aims to clarify the rules surrounding polymorphism and the formation of mixed crystals through experimental and computational methods. A series of four organic analogues and their mixed crystals were grown to be studied through various solid state characterisation techniques as well as computer simulations. Using these crystals in seeding experiments led to the discovery of a new polymorph of dibenzothiophene, demonstrating the potential this technique has both for academic and industrial purposes.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Au cours de cette thèse, nous avons préparé différents classes de dérives de la s-tétrazine et étudies leurs propriétés de électrochimiques et de fluorescence. Dans la première partie, nous présentons une étude bibliographique de la tétrazine, principalement centre sur sa synthèse et ses propriétés. Dans le second chapitre, nous introduirons des nouveaux récepteurs de paires d’ions basés sur des bis-tétrazines. Ces récepteurs utilisent des interactions de type pi-anion, qui ont été rarement observées en solution, pour effectuer la reconnaissance. La complexation de ces récepteurs avec des sels d’halogénure d’ammonium (C8H17NH3Br et C8H17NH3I) a été démontrée par RMN et fluorescence. Il est démontré que le récepteur 82 forme des complexes plus stables avec les ammoniums que ces équivalents 80 et 81 à chaine plus courte. De plus, tous ces récepteurs présentent une sélectivité inattendue envers les halogènes suivant l’ordre : I->Br->Cl-. Enfin, une réaction secondaire a été mise en évidence par spectroscopie d’absorption qui conduit a la formation de Br2 ou I2. Un mécanisme probable pour cette réaction est propose au vu de tous les résultats spectroscopiques. Dans le troisième partie, de nombreux dérivés de la tétrazine portant des substituants de nature diverse ont été obtenus afin de mieux comprendre les propriétés physico-chimiques de cet aromatique. Il apparait clairement que les propriétés électrochimiques ne dépendent pas de la taille mais seulement de l’électronégativité du substituant. De plus, des groupes électrodonneurs conduisent à une inhibition de la fluorescence même s’ils ne sont pas directement liés. Une nouvelle classe de dérives de la s-tétrazine a été obtenue grâce à une nouvelle réaction des chlorotétrazines. Cette réaction conduit a l’obtention de dérivés non symétriques portant un hétéroatome et une chaine alkyle qui seront utiles pour de développements futurs. Dans la dernière partie, nous présentons de nouvelles dyades a base de tétrazine présentant une brillance améliorée. Ces dyades sont basées sur un transfert d’énergie entre un donneur (benzimidazole ou naphtalimide) et un accepteur (la tétrazine). Elles présentent des bons rendements quantiques de fluorescence, des durées de vie allongées et des brillances améliorées. L’un de ces dérivés a été utilisé pour fabriquer une cellule fluorescente à trois couleurs contrôlable par électrochimie. / In this thesis, we have prepared different types of s-tetrazine derivatives for electrochemical and fluorescence studies. In the first part, we present a blibliographic study of s-tetrazine focussing on theirs synthesis and properties. In the second chapter, we introduce s-tetrazine derivatives as the ion pair receptor. These receprtors uses pi-anion type of interactions between ion pairs and s-tetrazines whcih has been seldom been observed in solution. The formation of complex between the ammonium salt (C8H17NH3Br or C8H17NH3I) and bis-s-tetrazine receptors is demonstrated by NMR and fluorescence titration experiments. It is also proved that receptor 82 binds stronger to ammonium salt than the shorter equivalents 80 and 81. Furthermore, all of them give the same unexpected selectivity order toward anions namely: I- > Br- > Cl-. Finally, a side reaction has been uncovered by UV-vis absorption which leads to the formation of Br2 or I2. Taking fully into account all spectroscopic results, we proposed a mechanism for this transformation. In the third part, in order to better understand the physico-chemcal properties of s-tetrazine, various s-tetrazines with different types of substituents have been prepared. It is clear that the electrochemical properties of the tetrazine nucleus depend on the electron affinity of its substituent and not on the size. Furthermore, electron donor groups quench the fluorescence of s-tetrazine even if they are not directly linked. A new type of s-tetrazines has been obtained through an unexpected reactivity of chloro-s-tetrazine. This reaction could give unsymmetrical s-tetrazines bearing one heteroatom and one alkyl chain which is useful for future developmemt of their properties. In the last part, we talk about new s-tetrazine dyads with improved brightness. Based on energy transfer from a donor part (naphthalimide or benzimidazole) to an acceptor core (tetrazine), these compounds own good fluorescence quantum yields, longer lifetimes and higher brightness. One derivative has been used to prepare a three colors fluorescent and electrochemically switchable device.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 24 août 2006). Publié aussi en version papier.

La triple liaison carbone-carbone des alcynes est l’un des groupes fonctionnels les plus simples et anciens en chimie, ses réactions et transformations appartenant aux fondations de la chimie organique. En plus de son utilisation très développée en synthèse organique, la présence de cette fonction dans de nombreux produits naturels et molécules issues de divers domaines de la chimie comme la biochimie et la science des matériaux souligne son importance et sa polyvalence.Parmi toutes les classes d’alcynes, les alcynes hétérosubstitués représentent une classe particulièrement intéressante, la présence d’un hétéroatome sur la triple liaison menant à une forte polarisation de cette dernière et permettant d’effectuer des réactions hautement régio- et stéréo-sélectives souvent délicates au départ d’alcynes. C’est grâce à la mise au point de méthodes efficaces et générales pour leur préparation que l’utilisation en synthèse de ces composés a connu un essor fulgurant. Parmi toutes les voies de synthèse disponibles, l’utilisation d’acétylures de cuivre comme agents d’alcynylation pour la synthèse d’alcynes substitués par un atome d’azote ou de phosphore s’est révélée particulièrement efficace et facile à mettre en œuvre.Dans ce contexte, la première partie de ce travail s’est intéressée à l’étude de la chimiosélectivité de la réaction d’alcynylation de nucléophiles azotés et phosphorés par des acétylures de cuivre. Le but de cette étude est de mieux comprendre les paramètres influençant la réactivité des acétylures de cuivre vis-à-vis de divers nucléophiles et de développer un protocole visant à réaliser l’alcynylation sélective d’un nucléophile par rapport à un autre. Les analyses quantitatives ont été réalisées par RMN du 13C, méthode de choix pour l’analyse rapide et efficace de mélanges réactionnels complexes.Intéressés par le développement de nouvelles réactions basées sur la réactivité des acétylures de cuivre, nous nous sommes ensuite tournés vers l’étude de leur utilisation pour la formation de liaisons carbone-carbone. Cette stratégie représente une voie d’accès facile à diverses classes d’alcynes et une alternative intéressante aux méthodes existantes. Plus particulièrement, nous avons mis au point un protocole facile à mettre en œuvre pour la synthèse d’alcynes trifluorométhylés au départ d’acétylures de cuivre en conditions douces. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet nous ont également amenés à développer une voie de synthèse pour la préparation d’allènamides trifluorométhylés.La dernière partie de ce travail s’est concentrée sur le développement d’une méthode efficace et générale pour le clivage d’imides. En effet, de nombreuses réactions couramment utilisées en synthèse organique produisent des imides, les réactions diastéréosélectives d’alkylation et d’aldolisation d’Evans étant sans aucun doute les exemples les plus emblématiques. Il est donc particulièrement important de pouvoir facilement transformer ces composés. Dans cette optique, nous avons développé un protocole basé sur l’utilisation de nucléophiles en présence de quantités catalytiques d’un acide de Lewis pour la transformation d’imides en une série de dérivées d’acides carboxyliques. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le cancer est un problème très présent dans nos sociétés modernes. En effet en 2010 il touchait plus de 10 millions de personnes dans le monde. Aujourd'hui cette maladie est la première cause de mortalité dans les pays industrialisés.Malheureusement, les thérapies envisagées restent fréquemment insuffisantes et possèdent de nombreux effets secondaires qui ternissent les bienfaits du traitement. Pour éviter justement cette toxicité auprès des cellules saines, la recherche développe depuis quelques années des traitements ciblés. La plupart des médicaments antimitotiques actuellement sur le marché présentent de forts effets secondaires notamment cardiologiques, hématologiques et neurotoxiques.Nous nous sommes donc intéressés à une autre cible thérapeutique intervenant toujours au niveau de la mitose mais provoquant moins d'effets néfastes et pouvant être surexprimée dans les cellules cancéreuses: la kinésine humaine Eg5.La kinésine humaine Eg5 est indispensable au bon fonctionnement de la mitose. Elle possède un rôle essentiel dans les premières étapes du cycle cellulaire et est requise pour la séparation des centrosomes à chaque pôle de la cellule.La suppression ou l'inhibition d'Eg5 bloque la cellule en pré-métaphase avec un fuseaumonoastral caractéristique formé de deux centrioles non séparés entourés des chromosomes et des microtubules. Le maintien de ce type de fuseau provoque l'activation des checkpoints du cycle cellulaire et provoque l'apoptose.Notre travail consiste en la synthèse de composés susceptibles d'inhiber la kinésine humaine Eg5 et de bloquer ainsi le développement des cellules cancéreuses.Le recherche de nouveaux ligands potentiels de la kinésine Eg5 est effectué selon un mode de conception rationnel fondé sur l'analyse de la structure tridimensionelle des complexes protéines/ligands ou "structure-based drug design". Ces travaux sont réalisés en utilisant les outils de modélisation moléculaire par la mise en oeuvre de méthode "de novo".L'ensemble des informations recueilli au travers de logiciels très performants permet l'obtention d'un modèle statistiquement significatif destiné à la conception et à la prédiction des activités biologiques.Ces travaux associés à l'expertise chimique du laboratoire, ont permis la conception de trois nouvelles familles, potentielles ligand d'Eg5, de structure: triazoloquinazolinone, triazolométhylquinazolinone, dihydroimidazoquinazolinone. / Cancer is a real problem in our civilization. Indeed, in 2010, it affected more than 10 million people in the world. Today, this disease is the first cause of death in industrialized countries.Unfortunately, the proposed therapies remain frequently insufficient and lead to side effects which remove the benefits of the medical treatment. In order to avoid the toxicity to safe cells, since a few years, researches have been done to develop targeted therapies. Most of the anti-mitotic drugs actually available on the market lead to important side effects such as cardiological, hematological and neurotoxic problems.Thus, we interested to another therapeutic target which still acts at the level of the mitosis but causing fewer side effects and can be overexpressed into the cancer cells: the mitotic kinesin Eg5.The mitotic kinesin Eg5 plays an important role in the early stages of mitosis and is one of the most attractive target enzymes in antimitotic drug development. The modulation of the Eg5 activity has been shown to cause aberrant mitotic spindle formation, cell cycle arrest during mitosis and the inhibition of proliferation of tumor cells in culture. With regard to the potential of Eg5 modulators in the treatment of human cancers, we report the design, synthesis and biological studies of quinazolinone derivatives as mitotic kinesin Eg5 inhibitors. We developed three series of molecules derived from quinazolin-4-one scaffold following a “de novo drug design” strategy.