Le facteur de transcription Aiolos, membre de la famille des protéines à doigts de zinc de type Ikaros, joue un rôle important dans la différenciation des lymphocytes B. Notre premier objectif a été de définir les mécanismes impliqués dans la régulation de la transcription du gène aiolos humain. Nous avons analysé la méthylation de l'îlot CpG d'Aiolos et les modifications de ses histones dans différentes lignées et cellules primaires. Nous avons observé une méthylation dense de l'ilot CpG, associée à des niveaux faibles de marques d'euchromatine (H3K4 di-/tri-méthylées, H3K9 acétylées) dans les lignées Aiolos négatives U937 et 1106mel, tandis que les cellules exprimant Aiolos présentaient les caractéristiques opposées. L'inhibition des Dnmt dans les U937 et 1106mel avec la 5-Aza-dC a entrainé une déméthylation de l'îlot CpG, associée à une augmentation des marques d'euchromatine et à une induction d'Aiolos. La répression d'Aiolos dans les monocytes et mélanocytes primaires a quant à elle été associée à une augmentation des H3K9me3 et H3K27me3, indépendamment de la méthylation de l'ADN. Notre deuxième objectif était d'étudier l'implication d'Aiolos dans les syndromes lymphoprolifératifs des cellules B matures chez l'homme (leucémie lymphoïde chronique et autres lymphomes B). Nous avons démontré que les cellules B, saines et tumorales, exprimaient majoritairement le variant hAio1 (80%) et nous avons observé pour la première fois une augmentation globale des transcrits Aiolos dans la LLC, indépendamment des marqueurs pronostiques (ZAP-70, statut mutationnel des IgVH). Cette augmentation, confirmée au niveau protéique, semble indépendante des niveaux d'H3K4me3 et H3K9ace.

Reproduction de : Thèse doctorat : Pharmacie. Biochimie et biologie moléculaire : Reims : 2004. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse doctorat : Médecine. Biochimie et biologie moléculaire : Reims : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p 205-227.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine.Biologie cellulaire : Reims : 2007. / Bibliographie f.115-134.

Thèse de doctorat : Médecine : Nancy 1 : 2000. / 2000NAN11301. Titre provenant de l'écran-titre.

Le monoxyde de carbone (CO) est un gaz diffusible dont la production à l'état physiologique est majoritairement issue de la dégradation de l’hème par l’hème oxygénase (HO). Le CO endogène a des propriétés vasorelaxantes comparables à celles du monoxyde d’azote. L’effet du CO a été étudié dans des modèles d’ischémie coronarienne, d’insuffisance rénale aigue et d’hypertension artérielle : des propriétés anti-agrégantes, anti-prolifératives, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques ont été mises en évidence. Ces propriétés suggèrent que le CO pourrait aussi jouer un rôle dans la prévention de la thrombose vasculaire, et la prévention de la progression de l’insuffisance rénale chronique. Dès lors, les objectifs de cette thèse ont été : 1) d’évaluer les effets in vivo d’un inducteur de l’HO-1, l’hémine, administré en chronique respectivement dans un modèle de thrombose carotidienne et dans un modèle d’insuffisance rénale chronique chez le rat et ; 2) de fournir des éléments susceptibles d’expliquer la mécanistique qui sous-tend les effets liés à l’induction de l’HO-1. Dans le modèle de thrombose artérielle validé chez le rat par notre laboratoire, l’administration chronique d’hémine à la dose de 50 mg/kg a réduit significativement le taux d’occlusion vasculaire par rapport aux animaux non traités (7,2% versus 71%; p<0,01). A l’inverse, les animaux traités par l’hémine recevant parallèlement un inhibiteur de l’HO-1 ont présenté des taux d’occlusion vasculaire comparables à ceux des animaux "contrôles". Ces résultats suggèrent que la réduction du taux d’occlusion artérielle observée, qui ne s’est pas accompagnée de modifications significatives de la pression artérielle, des paramètres sanguins ou de l’hémostase, est directement liée à l'expression vasculaire de l’HO-1. Dans le modèle d’insuffisance rénale chronique par néphrectomie des 5/6 chez le rat, l’administration chronique 2 fois par semaine d’hémine à la dose de 50 mg/kg a diminué significativement, par rapport aux animaux contrôles, la protéinurie (1,0 versus 7,3 g/mmol de créatinine), les index de glomérulosclérose (0,84 versus 2,53) et d’atrophie tubulaire rénale (0,9 versus 2,33), l’expression des protéines impliquées dans la progression de l’insuffisance rénale [(TGF-???0,62 versus 1,0) caspase-3 (0,35 versus 0,71); BMP-4 (0,11 versus 0,32)] et a augmenté significativement l’expression de la protéine BMP-7 néphroprotectrice (1,31 versus 0,38). Par rapport aux animaux recevant un antagoniste des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (losartan à la dose de 20 mg/kg), traitement de référence utilisé au cours de l'étude, les effets de l'hémine ont été comparables pour l’expression de TGF-?? (0,62 versus 0,65) voire supérieurs pour son effet sur protéinurie (1 g/mmol de créatinine versus 2,2 g/mmol de créatinine), l’index de glomérulosclérose (0,84 versus 1,68) et d’atrophie tubulaire (0,9 versus 1,66), malgré une réduction de la pression artérielle plus faible (152,4 mmHg versus 134,7 mmHg). D’autres travaux doivent à présent être entrepris afin d’évaluer si l’induction de l’HO-1 peut constituer une approche thérapeutique d’avenir dans la prévention de la thrombose carotidienne et dans la progression de l’IRC. / No summary available.

No description available.

Cette thèse doctorale vise à évaluer, chez les hommes et les femmes atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) en état stable, la prévalence des troubles psychiatriques, la présence de symptômes de détresse psychologique, d'anxiété et de dépression, la qualité de vie ainsi que l'impact prospectif des troubles psychiatriques sur l'évolution de la maladie, plus spécifiquement sur le taux de réexacerbations traitées sur une base externe et traitées à l'hôpital. Elle se compose de quatre chapitres. Le premier constitue une introduction résumant l'état des recherches en lien avec la présente thèse. Les deuxième et troisième chapitres comportent deux articles scientifiques. Enfin, le quatrième chapitre présente une discussion générale sur les principaux résultats des articles et souligne les implications cliniques des résultats. Il aborde également les défis du transfert des connaissances et suggère des moyens de transmission des résultats et de ses implications. Il précise la contribution et les limites de la thèse, propose des pistes de recherches et se termine sur une conclusion générale. Les résultats rapportés dans le premier article indiquent une forte prévalence de troubles psychiatriques (troubles de l'humeur et d'anxiété) chez les patients atteints de MPOC (49 %), près de deux fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Les femmes manifestent de façon statistiquement significative plus de symptômes de détresse psychologique, anxieux et dépressifs, une moins grande confiance en leur capacité de contrôler leurs symptômes respiratoires et une moins bonne qualité de vie. Les résultats énoncés dans le deuxième article démontrent que les troubles psychiatriques sont étroitement associés au nombre et au risque d'exacerbations, particulièrement celles traitées sur une base externe. La proportion de variance de ces exacerbations attribuable à la morbidité psychiatrique est de 25 % dans le présent échantillon. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Maladie pulmonaire obstructive chronique, Différences hommes-femmes, Différences entre les sexes, Exacerbations, Sexe, Troubles psychiatriques, Symptômes anxieux, Symptômes dépressifs, Détresse psychologique, Qualité de vie, Devis prospectif, Devis transversal.