Étude phytochimique et activité cytotoxique des métabolites secondaires de Ferula elaeochytris Korovin et Ferula lycia Boiss. (Apiacées) Les plantes du genre Ferula (Apiacées) sont des herbacées vivaces répandues dans l'Asie centrale, la région méditerranéenne et l'Afrique du Nord. Des études récentes ont montré l'intérêt de certains composés isolés des espèces de ce genre comme agents chimiopréventifs ainsi que pour surmonter la résistance aux anticancéreux. Dans ce cadre deux plantes du genre Ferula récoltées dans deux régions différentes de la Turquie ont été choisies pour ce travail : Ferula elaeochytris Korovin et Ferula lycia Boiss. Vingt esters sesquiterpéniques dont sept structures nouvelles, deux acides phénoliques et un saponoside ont été isolés. Toutes ces stuctures ont été établies par méthodes spectrales (SM et RMN). Sur le plan pharmacologique, toutes les molécules isolées ont été testées pour leurs activités cytotoxiques vis-à-vis des lignées cellulaires leucémiques résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinase : K562R (imatinib-résistantes) et DA1-3b/M2 (imatinib et dasatinib-résistantes). L'élaeochytrine A (6-anthraniloyljaeschkeanadiol), s'est révélée être le composé le plus actif et le plus sélectif vis-à-vis des cellules tumorales avec des CI50 de l'ordre de 10 :M.

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a disease characterized by abnormal accumulation of B cells in the blood, bone marrow, lymph nodes and spleen. Several decades ago, it was concluded that CLL lymphocytes might be unable to proliferate in vivo but a recent study performed in vivo in patients with CLL has shown in contrast that these cells proliferate. However, an important and still unanswered question is whether CLL cells proliferate faster or slower compared to their normal counterparts. In this context, the turnover of CLL cell population was compared to the kinetics parameters of normal B lymphocytes after labelling with deuterium glucose. We have also compared the metabolic activity of CLL cells with B lymphocytes from healthy subjects using a new method for measuring RNA turnover in vivo. Based on these observations, we found that leukaemic cells proliferate less frequently than healthy patient and that metabolic activity via measurement of RNA turnover rate is significantly reduced in CLL patients.

Les milieux aquatiques constituent des réservoirs ultimes pour de nombreux polluants organiques persistants,notamment les polychlorobiphényles (PCB, composés bioaccumulables) et les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP, composés accumulés dans le sédiment et métabolisés par les vertébrés). Les poissons peuvent être exposés à ces polluants à plusieurs stades de vie, ce qui peut altérer leur intégrité fonctionnelle. Les objectifs de cette thèse étaient d'évaluer les altérations physiologiques entrainées par des expositions représentatives de situations environnementales. Ainsi, d'une part, des juvéniles et adultes de poissons zèbres ont été exposés par voie trophique à des mélanges de PCB représentatifs des estuaires européens. Les résultats montrent que la bioaccumulation varie en fonction des congénères de même que le transfert vers les oeufs, et pour ce dernier, le niveau de substitution par des chlores est déterminant. Une altération de la reproduction caractérisée par une réduction du taux de fécondation et l'apparition d'une atrésie folliculaire massive ont été montrées. Ces travaux pourraient être complétés 1) au niveau moléculaire pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et notamment l'activité perturbateur endocrinien et 2) par l'évaluation des effets au niveau des populations par une approche de modélisation. D'autre part, des embryons ont été exposés pendant 96h à des sédiments enrobés par des HAP individuels. Les phénotypes obtenus sont conformes aux effets décrits pour ces HAP et ont permis de valider la procédure d'exposition. Cette procédure pourrait être utilisée pour évaluer la toxicité de sédiments naturels après extraction de la fraction aromatique, ainsi que pour évaluer la toxicité de molécules hydrophobes. Pour être fiable dans le cadre de tests, il reste indispensable d'identifier des marqueurs précoces d'effets tardifs pour éviter de sous-estimer la toxicité d'un composé.

L'équilibre alimentaire entre les AGPI n-6 et les AGPI n-3 joue probablement un rôle important dans le fonctionnement du système nerveux central et notamment dans la régulation de la neurotransmission. Des études suggèrent qu'une déficience en AGPI n-3 renforcerait la sensibilité des individus à des agressions de type chronique, tel que le stress ou le vieillissement. Notre objectif était de caractériser l'impact des apports alimentaires en AGPI n-3 sur la réponse à un stress chronique. Pour cela, la régulation de paramètres biochimiques, comportementaux et électrophysiologiques par un stress chronique de contention a été évaluée chez le rat recevant différents apports alimentaires en AGPI n-3 (déficients en AGPI n-3 ; équilibrés ; enrichis en AGPI-LC n-3). L'influence des glucocorticoïdes (hormones impliquées dans la réponse au stress) et des AGPI sur des fonctions cellulaires participant à la transmission synaptique a été analysée in vitro par des mesures de libération de neurotransmetteurs sur la lignée neuroblastique SH_SY5Y et par l'analyse des propriétés régulatrices astrocytaires en culture primaire.Nos résultats montrent que, chez le rat, la réponse au stress est modulée par les apports alimentaires en AGPI n-3 : la déficience en AGPI n-3 accentue la sensibilité au stress, notamment la réduction de l'activité locomotrice et la sensibilité aux environnements anxiogènes ; à l'inverse, l'enrichissement en AGPI-LC n-3 atténue la réponse au stress chronique, en réduisant la perte de poids, le pic de corticostérone plasmatique et la réponse émotionnelle. Comme le suggèrent les résultats obtenus in vitro, ces effets sont liés à des régulations complexes par les AGPI et les glucocorticoïdes des paramètres de libération de neurotransmetteur, de la plasticité morphologique astrocytaire et de la capacité de capture du glutamate par les astrocytes.

La qualité de vie des personnes présentant une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) est souvent compromise par l'incapacité de fournir un effort physique continu même s'il est de faible durée ou de faible intensité. De plus, ils sont soumis à plusieurs limitations fonctionnelles dues à une capacité ventilatoire réduite. Lors d'efforts physiques ou même d'accomplissement d'activités de la vie quotidienne, il y a une rapide apparition des symptômes d'essoufflement. Cette inactivité physique prolongée provoque une dégradation importante des muscles périphériques ainsi qu'une atrophie musculaire: moins ils en accomplissent, plus leur état physique se détériore et plus les efforts physiques deviennent presque impossibles à réaliser. Au cours des années, les programmes de réadaptation pulmonaire ont démontré une certaine efficacité pour briser ce cercle vicieux. Plusieurs patients atteints de MPOC sévère en sont toutefois exclus en raison de leur trop grande faiblesse musculaire et d'autres abandonnent le programme puisqu'ils ont peine à suivre ce dernier. Si l'on veut que l'accessibilité à ce type de programme soit augmentée, il faut penser à une nouvelle approche d'entraînement, qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de MPOC sévère. L'électrostimulation (ÉSM) devient donc une technologie intéressante à utiliser avec ce type de patient. L'ÉSM peut diminuer les irritants associés à l'entraînement traditionnel ce qui devrait réduire le nombre de cas d'abandon et s'assurer d'une plus grande participation à la réadaptation pulmonaire classique. Plusieurs avantages résident dans l'utilisation de l'ÉSM comme la réduction au minimum des symptômes d'hypoxie ou de dyspnée, la facilité à contrôler les paramètres d'entraînement, l'enrayement du risque de blessures causées par le matériel traditionnel (poids, poulies, etc.), la facilité à cibler un groupe musculaire ou même un muscle et finalement l'appareil est petit et peu encombrant. Est-ce que l'ÉSM pourrait augmenter la force musculaire des muscles en périphérie et par le fait même augmenter la capacité fonctionnelle des patients atteints de MPOC? L'ÉSM pourra augmenter la force des muscles en périphérie, soit les quadriceps et les mollets, des sujets MPOC. L'ÉSM devrait aussi contribuer à améliorer leur force musculaire, leur capacité fonctionnelle et par conséquent leur qualité de vie. Cette technique devrait contribuer à diminuer les irritants associés à l'entraînement traditionnel. Dans cette étude, 9 sujets ont subi l'ÉSM. Les sujets choisis détiennent une moyenne du VEMS prédit de 28,44 ± 15,65 %, donc représente une catégorie sévère de la MPOC. Le programme d'ÉSM s'est déroulé au domicile des sujets pour un total de 5 séances par semaines pour un volume total de 15 séances. Lors de la séance, 20 minutes sont consacrées à l'ÉSM des quadriceps suivi de 20 minutes pour l'ÉSM des mollets. La fréquence de stimulation a été fixée à 50 Hertz (Hz). Chacune des impulsions a eu une durée 400 µs et l'intensité (courant) fût fixé, au départ, entre 10 et 20 mA. Par la suite, l'intensité a été augmentée au niveau le plus élevé pouvant être toléré par le sujet. La durée de chaque contraction a été de 10 secondes, suivi d'une période de récupération de 5 secondes entre chaque contraction. Les tests pré et post programme effectué afin de remarquer les bienfaits de l'ÉSM sont le test de lRM, le test de marche de 6 minutes ainsi que la force de préhension. Les fréquences cardiaques ainsi que la tension artérielle ont été mesurées tout au long des séances d'ÉSM. Les résultats obtenus sont significatifs quant à l'augmentation de la force au niveau des membres inférieurs au test de lRM (p < 0,004) ainsi qu'à l'augmentation de la capacité fonctionnelle au test de marche de 6 minutes (p < 0,019). De plus, il n'y aurait eu aucun effet significatif de l'ÉSM sur les signes vitaux des sujets (TA et FC). Les résultats confirment l'hypothèse voulant que l'ÉSM des muscles en périphérie permette l'augmentation de la force de ces derniers ainsi qu'une augmentation de la capacité fonctionnelle chez les patients présentant une MPOC de type sévère. Il est fort probable que l'augmentation de la force des membres inférieurs a contribué à l'augmentation de la capacité fonctionnelle et ainsi faire un lien avec l'augmentation de la qualité de vie. Ils ont maintenant plus de chance d'accéder au programme traditionnel de réadaptation. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Activité physique, Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), Électrostimulation musculaire (ÉSM), Réadaptation pulmonaire, Dysfonction respiratoire, Qualité de vie.

La présente thèse porte sur les facteurs psychosociaux impliqués dans l'expérience de la douleur vulvo-vaginale chez les femmes atteintes de vestibulodynie provoquée- la cause la plus fréquente de dyspareunie chez les femmes pré-ménopausées. Précisément, il est question d'une investigation des attributions causales de la vestibulodynie chez les femmes et leurs partenaires afin d'examiner jusqu'à quel point elles prédisent les variations de la douleur des femmes, ainsi que celles du fonctionnement psychosexuel et de l'ajustement dyadique de chacun des membres du couple. Les attributions causales sont des variables cognitives qui consistent en une explication personnelle de la source et de la nature d'une situation négative (p. ex., la maladie physique/mentale, la douleur chronique). Ces explications peuvent prédire l'ajustement physique et psychologique d'une personne envers cet événement négatif. Cet ouvrage comporte quatre chapitres: l'introduction théorique et les objectifs, deux articles scientifiques qui constituent la première et la deuxième étude de la thèse, ainsi qu'une discussion générale. Le premier article scientifique s'intitule: « Attributions as predictors of psychosexual and dyadic adjustment in women with vestibulodynia ». Le but de cette étude était de déterminer si les attributions causales de la douleur vulvo-vaginale permettent de prédire l'intensité de la douleur de même que la détresse psychologique, le fonctionnement sexuel et l'ajustement dyadique des femmes souffrant de vestibulodynie. Un échantillon de 77 participantes a complété un examen gynécologique et des questionnaires mesurant les attributions de la douleur, l'intensité de la douleur, la détresse psychologique, le fonctionnement sexuel et l'ajustement dyadique. Les résultats indiquent qu'en contrôlant pour l'intensité de la douleur et la durée de la relation de couple, les attributions internes prédisent un ajustement dyadique élevé. De plus, les attributions globales et stables prédisent un faible ajustement dyadique et une détresse psychologique élevée. Seules les attributions globales prédisent une détérioration du fonctionnement sexuel. Cependant, les attributions ne corrèlent significativement avec aucune mesure de douleur chez la femme. Le deuxième article scientifique se nomme: « Male partners of women with provoked vestibulodynia: Attributions for pain and their implications for dyadic adjustment, sexual satisfaction and psychological distress ». L'objectif de cette deuxième étude était d'examiner jusqu'à quel point les attributions des hommes envers la vestibulodynie prédisent leur ajustement dyadique, leur fonctionnement sexuel, leur satisfaction sexuelle et leur détresse psychologique, ainsi que la douleur et le fonctionnement sexuel de la femme. Un groupe de 38 hommes partenaires de femmes souffrant de vestibulodynie a répondu à des questionnaires évaluant leurs attributions de la douleur vulvo-vaginale et leur adaptation psychosexuelle. Les résultats démontrent que les quatre dimensions négatives des attributions (interne, globale, stable, responsabilité de la partenaire) ne prédisent pas de façon significative une augmentation de la détresse psychologique chez les partenaires masculins. Cependant, il semblerait que cette détresse soit reliée à une intensité de douleur élevée chez la femme. De plus, des degrés élevés d'attributions internes et globales sont associés à un ajustement dyadique plus faible. Enfin, les attributions globales et stables sont reliées à une faible satisfaction sexuelle. Aucune dimension des attributions n'a permis de prédire le fonctionnement sexuel des partenaires hommes, ni l'intensité de la douleur et le fonctionnement sexuel de la femme. Le dernier chapitre comporte une discussion générale qui résume les différents objectifs des études présentées ainsi que les résultats associés. Les limites méthodologiques des deux études scientifiques sont soulignées et des pistes de recherches futures sont proposées. Ce chapitre soulève également la contribution relative de cette thèse aux domaines de recherche de la dyspareunie et de la sexualité humaine. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Vestibulodynie, Douleur chronique, Couple, Sexualité, Attributions.

L'objectif de cette thèse était de mieux comprendre les différences hommes/femmes chez les sujets sains qui avaient été soumis à des tâches de douleur expérimentale (DE) en laboratoire et chez les patients souffrant de douleur chronique (DC). Le premier volet de cette thèse a consisté en une revue systématique de la littérature afin de répertorier les études sur les différences de sexe et de genre en réponse à la DE en utilisant une méthodologie systématique rigoureuse. Une stratégie de recherche dans des bases de données électroniques a été élaborée. Un total de 172 articles publiés entre 1998-2008 a été sélectionné, analysé et synthétisé. Les résultats ont été soumis pour publication dans deux articles consécutifs dans un même journal (Pain). Le premier article visait à vérifier l'hypothèse que les femmes étaient plus sensibles à la DE que les hommes. Les résultats obtenus montrent que les deux sexes avaient des seuils de détection de la douleur comparables pour les stimuli au froid et ischémique. Cependant, les femmes détectaient plus rapidement la douleur à la pression. Pour ce qui est de la tolérance à la DE, un grand nombre d'études montrent que les femmes tolèrent significativement moins longtemps la douleur au froid, à la chaleur et à la pression que les hommes. La majorité des études ayant mesuré l'intensité ou le caractère désagréable de la DE ne montraient pas un profil distinctif en fonction du sexe peu importe le type de modalité douloureuse employée. Le deuxième article de revue examinait les facteurs biopsychosociaux qui peuvent contribuer à la relation entre le sexe/genre et la DE. Les résultats obtenus suggèrent que l'implication des facteurs génétiques, hormonaux et physiologiques dans la relation entre le sexe et la DE est soit absente, soit discordante. En revanche, la sommation temporelle, l'allodynie et l'hyperalgésie secondaire seraient plus prononcées chez les femmes que chez les hommes. Les évidences suggérant que les femmes auraient un système endogène inhibiteur moins efficace que les hommes sont mitigées. Concernant les facteurs psychologiques, la dépression ne semblait pas contribuer aux différences de sexe associées à la DE alors que le rôle du stress, de l'anxiété et de la sensibilité à l'anxiété demeure ambigu. Les facteurs cognitifs et sociaux semblaient expliquer certaines différences de sexe qui pourraient venir influencer la perception de la DE. Toutefois, ces résultats doivent être traités avec prudence pour diverses raisons d'ordre méthodologique. En résumé, la revue systématique effectuée dans le premier volet de ce projet doctoral n'a pas permis de dégager un portrait clair et consistant des différences de sexe/genre dans la perception de la DE et des facteurs/mécanismes qui contribuent à ces différences. Considérant par ailleurs l'impact limité des résultats obtenus au plan clinique, la question se pose si les études en laboratoire auprès de sujets sains constituent le paradigme idéal pour identifier et comprendre les éléments qui différencient la réalité clinique des hommes et des femmes qui souffrent de DC. Cette question est débatable et elle devrait se situer autour de la pertinence clinique de ces expérimentations et de l'élaboration de nouvelles avenues de recherche qui devrait viser une amélioration de la validité écologique des études en laboratoire chez les sujets sains où un changement de paradigme devrait également être envisagé. Le deuxième grand volet du présent projet doctoral avait comme premier objectif d'examiner chez les patients en attente de recevoir des soins dans une clinique de traitement multidisciplinaire de la douleur (CTMDs) quelles sont les caractéristiques de leur douleur et les facteurs biopsychosociaux qui contribuent le mieux à différencier le sexe. Le deuxième objectif était d'investiguer si les hommes et les femmes présentaient un profil distinctif en ce qui a trait au fardeau économique de leur douleur en termes de coûts publics et privés. Au total, 728 patients éligibles (441 femmes et 287 hommes) ont accepté de participer à l'étude. La collecte des données a été effectuée à l'aide d'une série de questionnaires dûment validés qui leur était auto-administrés de même que dans le cadre d'une entrevue structurée menée par des infirmières de recherche. Un sous-échantillon de 370 patients (233 femmes et 137 hommes) ont été invités à compléter quotidiennement un journal exhaustif des coûts privés et publics reliés à leur douleur pour une période de trois mois. Une première série d'analyses statistiques a été réalisée sur les variables colligées qui ont été croisées avec la variable sexe. Les résultats obtenus montrent que le fardeau de la maladie associée à la DC était comparable pour les deux sexes pour ce qui est de l'intensité de la douleur (moyenne ou pire), l'interférence de la DC sur les activités de la vie quotidienne, la qualité de vie et le bien-être psychologique. Une régression logistique hiérarchique (RLH) a ensuite été effectuée sur les variables statistiquement significatives dans le but de vérifier leurs associations respectives avec le sexe. Les résultats de la RLH montrent que certains facteurs différenciaient significativement les hommes des femmes incluant : le statut d'emploi, les circonstances d'apparition de la DC, l'intensité de la douleur ressentie au moment présent, le type de médication utilisée pour contrer la douleur, l'emploi de stratégies particulières de gestion de la douleur, certaines croyances envers cette dernière et le type de ressources de santé utilisées à ce jour pour la DC. Les résultats des analyses de coûts ne montrent, quant à eux, aucune différence en fonction du sexe. Cette étude nous offre des pistes intéressantes concernant certaines variables qui peuvent être modifiables chez les patients et les patientes référées en CTMDs. Ces informations peuvent aussi aider le clinicien à mieux diriger ses interventions en tenant compte du sexe. En conclusion, les résultats de ce projet doctoral n'ont pas révélé de différences majeures selon le sexe/genre dans la perception et la sévérité de la douleur. Cependant, il apparaît que l'étude de populations cliniques est peut-être plus à même d'aider à comprendre certains aspects de la différentielle des sexes dans le domaine de la douleur que ne le font les études en laboratoire auprès de sujets sains. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : douleur expérimentale, douleur chronique, sexe, genre, hommes, femmes

Aujourd'hui, les systèmes embarqués sont de plus en plus utilisés pour contrôler les systèmes complexes. Dans ce travail de thèse, nous nous intéressons aux systèmes embarqués critiques utilisés pour la commande de systèmes de transport comme les systèmes ferroviaires. Le but de ce travail est de permettre la conception de systèmes tolérants aux fautes pour le contrôle-commande des systèmes de transport. Nous proposons une nouvelle approche de modélisation des systèmes embarqués temporisés pour le diagnostic de leurs fautes. Elle est basée sur une décomposition structurelle du système et sur une extension de la diagnosticabilité modulaire au contexte des systèmes temporisés. On distingue deux approches de base pour le diagnostic de fautes des SED, une approche basée sur les diagnostiqueurs et une approche basée sur les signatures temporelles causales (STC). La principale limite de l'approche diagnostiqueur réside dans la gestion de l'explosion combinatoire. Dans ce travail, notre verrou principal est de combattre cette limite. Nous proposons une nouvelle méthode basée sur l'ingénierie par les modèles pour le diagnostic des systèmes embarqués critiques. D'autre part, la limite majeure de l'approche STC est la garantie de la cohérence d'une base de STC. Un deuxième niveau de difficulté réside dans l'interprétation des événements en entrée du système de diagnostic dans le cadre de l'hypothèse de défaillances multiples. Dans ce travail, nous proposons deux méthodes différentes pour la vérification de la cohérence d'une base de STC et nous proposons un algorithme d'interprétation basé sur le concept de monde qui garantit la correction du diagnostic

CD20 est une cible thérapeutique validée pour l'immunothérapie des néoplasmes lymphoïdesdes cellules B, incluant la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Nous avons comparé les effets de rituximab et de GA101 (nouvel anticorps anti-CD20) contre les cellules LLC fraiches in vitro. Le marquage avec Annexine V a démontré une induction de l'apoptose après l'exposition au rituximab et GA101.Contrairement au rituximab, GA101 induisait une réduction du potentiel transmembranaire mitochondrial, uneffet qui peut être partiellement inhibé par la cyclosporine A et qui est partiellement caspase-dépendant. GA101induisait aussi la production des espèces d'oxygènes réactives. L'analyse du niveau d'expression des protéinespro- et anti-apoptotiques après exposition aux anticorps a démontré une forte hétérogénéité entre les échantillons.Bax subissait une activation de conformation et une translocation mitochondriale suite à l'exposition aux anticorps d'une manière caspase-indépendante. GA101, mais pas rituximab, induisait le clivage des caspase-8, -9et -3. En transfectant les cellules LLC avec un siRNA ciblant Bcl-xL utilisant la sonoporation, nous avons trouvéque la réduction du niveau d'expression de Bcl-xL est associée à une augmentation de la sensibilité aux anticorps. Nos résultats suggèrent que les voies de signalisation apoptotiques diffèrent entre rituximab et GA101avec une implication de la voie mitochondriale avec le GA101. L'inhibition de Bcl-xL peut constituer une façon pour sensibiliser les cellules LLC aux effets apoptotiques des anticorps anti-CD20.

Le facteur de transcription Aiolos, membre de la famille des protéines à doigts de zinc de type Ikaros, joue un rôle important dans la différenciation des lymphocytes B. Notre premier objectif a été de définir les mécanismes impliqués dans la régulation de la transcription du gène aiolos humain. Nous avons analysé la méthylation de l'îlot CpG d'Aiolos et les modifications de ses histones dans différentes lignées et cellules primaires. Nous avons observé une méthylation dense de l'ilot CpG, associée à des niveaux faibles de marques d'euchromatine (H3K4 di-/tri-méthylées, H3K9 acétylées) dans les lignées Aiolos négatives U937 et 1106mel, tandis que les cellules exprimant Aiolos présentaient les caractéristiques opposées. L'inhibition des Dnmt dans les U937 et 1106mel avec la 5-Aza-dC a entrainé une déméthylation de l'îlot CpG, associée à une augmentation des marques d'euchromatine et à une induction d'Aiolos. La répression d'Aiolos dans les monocytes et mélanocytes primaires a quant à elle été associée à une augmentation des H3K9me3 et H3K27me3, indépendamment de la méthylation de l'ADN. Notre deuxième objectif était d'étudier l'implication d'Aiolos dans les syndromes lymphoprolifératifs des cellules B matures chez l'homme (leucémie lymphoïde chronique et autres lymphomes B). Nous avons démontré que les cellules B, saines et tumorales, exprimaient majoritairement le variant hAio1 (80%) et nous avons observé pour la première fois une augmentation globale des transcrits Aiolos dans la LLC, indépendamment des marqueurs pronostiques (ZAP-70, statut mutationnel des IgVH). Cette augmentation, confirmée au niveau protéique, semble indépendante des niveaux d'H3K4me3 et H3K9ace.