Les patients HIV controllers (HICs) sont des patients infectés par le VIH contrôlant spontanément la réplication virale sans traitement anti-rétroviral (TARV). Certains de ces patients présentent, au cours de leur suivi, une baisse de leurs lymphocytes T CD4 (LT CD4) et parfois, perdent le contrôle antiviral. Nous avons ainsi voulu étudier les paramètres d’activation immunitaire et d’inflammation systémique chez ces patients.Dans le travail n°1, nous avons quantifié plusieurs biomarqueurs de l’inflammation, et nous avons mis en évidence qu’en dépit d’une charge virale ARN VIH très faible, les HICs présentaient des taux de TNFα, IP10 et CD14 soluble anormalement élevés. La chimiokine IP10, produite sous l’effet des IFN de type I et II, était celle qui permettait le mieux de distinguer le profil inflammatoire des HICs par rapport aux témoins non infectés ou aux patients progresseurs. Notamment, les taux d’IP10 étaient inversement corrélés aux LT CD4 circulants. Nous avons poursuivi cette analyse dans le Travail n°2 par l’analyse en qPCR de gènes induits par l’Interféron (ISGs), au sein des LT CD4, LT CD8 et monocytes triés ex vivo. Le niveau d’expression des ISGs et leur régulation étaient différents selon le type cellulaire. En outre, le gène ifitm1 était surexprimé au sein des LT CD4 des HICs. Son rôle exact mérite d’être caractérisé précisément. Enfin, nous avons analysé les causes d’échappement immunologique et virologique des HICs de la cohorte ANRS CO21 CODEX, montrant queles taux de LT CD4, de charge virale ultra-sensible et d’IP10 à l’inclusion étaient anormaux chez les patients à risque d’échappement.Ces résultats soulignent donc que chez certains HICs, une inflammation anormale persiste. La place de ces biomarqueurs pour identifier les HICs à risque de progresser, chez lesquels un TARV devrait être instauré, doit être précisée. De même, le ciblage de ces voies d’activation immunitaire doit être étudié afin d’en réduire les conséquences. / HIV controllers patients (HICs) are HIV-infected patients who spontaneously control the viral replication without anti-retroviral treatment (ART). Some of these patients experience a decline of their CD4 T cell count (CD4 Tc) and/or lose their ability to control the virus during follow-up. Our aim was to study the parameters of immune activation and systemic inflammation in such settings.In the first article, we quantified several biomarkers of inflammation in HICs, and we highlighted that despite very low circulating HIV RNA viral load, HICs had higher levels of TNF, soluble CD14 and IP10 than healthy volunteers. IP10, depending on the production of type I and II IFN, was the one that allowed the better distinction in the inflammatory profile of HICs compared with uninfected controls or viremic patients. In particular, IP10 levels were negatively correlated to circulating CD4 T cell counts. We continued this analysis by performing qPCR analyses of the expression of 4 Interferon stimulated genes (ISGs) in sorted circulating CD4 T lymphocytes, CD8 T lymphocytes and monocytes ex vivo. The level of ISGs and their regulation differed depending on the cell type. In addition, Ifitm1 was overexpressed in HICs’ CD4 T cells. His precise role in antiviral control and/or regulation of inflammation should be further characterized. Lastly, we analyzed the immunological and virological progression causes in the HICs ANRS CO21 CODEX cohort, showing that CD4 T cell counts (nadir and at inclusion), as well as ultra-sensitive HIV viral load and IP10 levels at inclusion were abnormal in patients at risk of progression. These results point out that in some HICs, abnormal inflammation persists. The role of these biomarkers in the biological follow up of HICs must be specified to better identify patients at risk of progression, in which ART should be earlier initiated. Similarly, immunomodulatory drugs should be further studied in order to reduce the long term consequences of persistent inflammation in HICs.

La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l’origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L’hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l’étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d’une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l’Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA, d’intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L’intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d’exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l’évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d’exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l’apparition de deux évènements : l’évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s’il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l’évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d’un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l’IRC et correspondant à l’entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l’hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l’évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d’étudier l’influence d’une variable sur la survie sans l’évènement et permet ainsi d’isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l’HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec « protéinurie réduite», et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l’analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l’analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d’exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d’incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s’affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l’âge du patient au moment de la biopsie ou l’indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L’autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3 / For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict accurately the long term outcome at 10 and 20 years after disease onset. We studied it in a prospective cohort of 332 (237 males, 71.4%) biopsy-proven IgAN patients, the IGAN-STET-CO, aged at diagnosis of mean = 41.4 (SD=15.1) years, with a total exposure time of mean = 12.9 (9.5) y. Using three consensual risk factors (RF) simplified as dichotomous covariates : occurrence of hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathological lesions (global optical score ≥8), we calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis/death (D/D), in analogy to the absolute cardiovascular risk. The ultimate prediction according to the number of RF present at diagnosis (ARR score: 0, 1, 2, or 3) was done by the Cox regression and the Kaplan-Meier survival methods. Overall, this ARR scoring permitted significant (P<0.0001) stratification of the risk. The cumulative incidence rate of D/D events (N=45), respectively at 10 and 20y, was 2 and 4% for ARR=0 (45.5% of all cases), 2 and 9% for ARR=1 (20.8%), 7 and 18% for ARR=2 (19.6%), and 29 and 64% for ARR=3 (N=47; 14.1%) in adequately treated patients. Effective control of hypertension and reduction of proteinuria improved survival without D/D when achieved. This absolute renal risk score evaluated at diagnosis, allowed accurate prediction of ultimate dialysis/death risk and was also validated in another cohort. This is a significant progress in the management of the individual patient with lgA nephropathy

CD20 est une cible thérapeutique validée pour l’immunothérapie des néoplasmes lymphoïdesdes cellules B, incluant la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Nous avons comparé les effets de rituximab et de GA101 (nouvel anticorps anti-CD20) contre les cellules LLC fraiches in vitro. Le marquage avec Annexine V a démontré une induction de l’apoptose après l’exposition au rituximab et GA101.Contrairement au rituximab, GA101 induisait une réduction du potentiel transmembranaire mitochondrial, uneffet qui peut être partiellement inhibé par la cyclosporine A et qui est partiellement caspase-dépendant. GA101induisait aussi la production des espèces d’oxygènes réactives. L’analyse du niveau d’expression des protéinespro- et anti-apoptotiques après exposition aux anticorps a démontré une forte hétérogénéité entre les échantillons.Bax subissait une activation de conformation et une translocation mitochondriale suite à l’exposition aux anticorps d’une manière caspase-indépendante. GA101, mais pas rituximab, induisait le clivage des caspase-8, -9et -3. En transfectant les cellules LLC avec un siRNA ciblant Bcl-xL utilisant la sonoporation, nous avons trouvéque la réduction du niveau d’expression de Bcl-xL est associée à une augmentation de la sensibilité aux anticorps. Nos résultats suggèrent que les voies de signalisation apoptotiques diffèrent entre rituximab et GA101avec une implication de la voie mitochondriale avec le GA101. L’inhibition de Bcl-xL peut constituer une façon pour sensibiliser les cellules LLC aux effets apoptotiques des anticorps anti-CD20. / CD20 is a validated target for the immunotherapy of B lymphoid neoplasms, including ChronicLymphocytic Leukemia (CLL). We compared the activities of rituximab and GA101 (novel anti-CD20 antibody)on fresh human CLL cells in vitro. AnnexinV staining demonstrated induction of apoptosis after exposure torituximab or GA101. Unlike rituximab, GA101 induced a reduction of the mitochondrial transmembranepotential, an effect which could be partially inhibited by cyclosporin A and which was partially caspasedependent.GA101 was also found to induce the production of Reactive Oxygen Species. Analysis of pro- andanti-apoptotic protein content after exposure to antibodies demonstrated a strong degree of heterogeneity between samples. Bax underwent conformational activation and mitochondrial translocation upon exposure toantibodies in a caspase-independent manner. GA101 but not rituximab induced cleavage of caspase-8, -9 and -3.By transfecting CLL cells with anti-Bcl-xL siRNA using a sonoporation method, we found that reduction of BclxLcontent was associated with increased sensitivity to these antibodies. Our results suggest that apoptoticsignalization pathways differ between rituximab and GA101 with a greater involvement of the mitochondrialpathway for GA101. Inhibition of Bcl-xL could constitute an approach to sensitize CLL cells to the apoptoticeffects of anti-CD20 antibodies.

L’insuffisance cardiaque est une pathologie chronique fréquente et grave, dont l’évolution est émaillée de décompensations qui nécessitent généralement une hospitalisation. Malgré des recommandations scientifiques claires (traitement de l’étiologie et des comorbidités, traitement symptomatique précoce des décompensations, traitement de fond pour les cas à fraction d’éjection diminuée), l’organisation du système de santé ne favorise pas la délivrance optimale des soins recommandés. On constate en effet dans la littérature que la délivrance des soins, ainsi que le contenu des soins délivrés, sont très variables d’un environnement à l’autre, avec un impact sur le risque de réhospitalisation. L’amélioration de la qualité des soins nécessite donc de pouvoir décrire les modalités de délivrance et le contenu des soins, c’est-à-dire le parcours de soins. Les méthodes de description de ces parcours sont rares et non consensuelles. L’objectif de cette thèse est de proposer des méthodes de description des parcours de soins, dans l’ambition de proposer des aides à la prise de décision en clinique et en santé publique. Deux études sont réalisées sur deux bases très différentes : une base de données médico-administrative ambulatoire et hospitalière à l’échelle d’une région, et une base de données clinique hospitalière monocentrique. Ces deux études mettent en évidence, à l’aide d’une classification ascendante hiérarchique sur composantes principales, des groupes de patients aisément interprétables. En particulier, elles montrent chacune deux groupes dont les caractéristiques cliniques sont proches, mais dont la prise en charge est très différente ; une prise en charge peu intense est associée à une évolution défavorable. La méthodologie utilisée dans ces études est discutée à la lumière de la littérature, et les opportunités offertes par les résultats en termes de recherche, de pratique clinique, et de santé publique, sont explorées. / Heart failure is a frequent and serious chronic pathology, whose evolution is peppered with decompensations that usually require hospitalization. Despite clear scientific recommendations (treatment of etiology and co-morbidities, early symptomatic treatment of decompensations, specific treatment for cases with decreased ejection fraction), the organization of the health system does not promote optimal delivery of recommended care. The literature reports that the delivery of care, as well as the content of delivered care, vary widely from one environment to another, with an impact on the risk of rehospitalization. Therefore, improving the quality of care needs to describe the delivery modalities and the content of care, that is to say, the care pathway. The methods of describing these pathways are rare and non-consensual. The aim of this thesis is to propose methods for describing care pathways, with the aim of offering support for clinical and public health decision-making. Two studies are carried out on two very different bases: an ambulatory and hospital medico-administrative database on a regional scale, and a monocentric clinical hospital database. These two studies highlight, using a hierarchical ascending classification on principal components, easily interpretable groups of patients. In particular, they each show two groups whose clinical characteristics are similar, but whose management is very different; a low level of care is associated with an poor prognosis. The methodology used in these studies is discussed in light of the literature, and the opportunities offered by the findings in terms of research, clinical practice, and public health are explored.

A partir d’une pratique clinique auprès de patients douloureux chroniques dans un centre de la douleur il s’agira de mettre en évidence le rôle joué par des expériences précoces de douleur et leur éventuelle participation au processus de chronicisation de douleurs actuelles pour une catégorie de ces patients. Plus précisément il nous faudra examiner de quelle manière les relations premières de ces sujets avec leurs objets de soin pourraient s’être nouées en partie autour de la perception de douleur. Nous voulons montrer que cette population de patients s’est probablement trouvée très tôt confrontée de différentes manières à des vécus de douleur Pour ce faire nous nous proposons de faire appel de façon préférentielle à un ensemble de travaux et de réflexions développés ces dernières années dans les deux champs que sont d’une part les neurosciences et d’autre part la psychanalyse. Nous terminons par un retour à travers une monographie clinique sur les implications thérapeutiques que peut avoir la prise en compte d’un tel regard sur les avatars de la construction psychique du sujet et ces relations à des expériences ultérieures de douleur. / The subject of this thesis is to show the particular role played by early pain experiences and their possible link to present pain chronicising process for a part of these patients. More precisely, we will review how the first relationships of these subjects to their caregivers could have been partly tied up with pain perception.We want to show how this patients population has been probably very early confronted to pain experiences in different ways.To do so, we will bring up preferentially a set of work and reflection developed throughout these years in both psychoanalysis and neurosciences fields.We end up this work by a return through a clinical monography on therapeutic implications that such an approach can have on the subject psychic construction misadventures and his relationships to further pain experiences.

L'hypoventilation alvéolaire chronique est considérée comme un marqueur d'évolution péjorative de différentes pathologies respiratoires. Cependant, son rôle physiopathologique dans différentes dysfonctions systémiques n'a pas été étudié de manière convaincante. Cette thèse avait pour but d'investiguer les conséquences de l'hypoventilation alvéolaire modérée au cours de l'insuffisance respiratoire chronique restrictive et les effets de son traitement par ventilation non-invasive.<br /> Nous avons montré que des patients affectés d'un syndrome obésité-hypoventilation (SOH) avaient une fonction endothéliale plus sévèrement altérée et une inflammation systémique plus importante que les patients obèses simples. La PaCO2 était corrélée à la dysfonction endothéliale (Borel et coll, manuscrit en préparation). Nous avons observé que la proportion d'hypoventilation en sommeil paradoxal, chez les sujets SOH, était associée à une réponse ventilatoire au CO2 abaissée et une somnolence diurne excessive. Pour la première fois, nous avons constaté que la ventilation non invasive nocturne améliorait la vigilance diurne objective (Chouri-Pontarollo et coll, Chest 2007). Nous menons actuellement la première étude randomisée du traitement des patients porteurs d'un SOH par VNI versus observation pendant un mois. L'analyse intermédiaire montrait qu'un mois de VNI nocturne chez les patients SOH améliorait la PaCO2 diurne, la capacité pulmonaire totale, la structure du sommeil, cependant aucun paramètre cardiovasculaire et métabolique n'était modifié. <br />Chez des patients insuffisants respiratoires chroniques pariéto-restrictifs, la VNI utilisée au cours d'un exercice aigu, augmentait la ventilation et améliorait la tolérance à l'effort (Borel et coll, Resp Med 2008). Chez ces mêmes patients, un réentrainement à l'effort sous VNI n'apportait pas de bénéfices additionnels par rapport à un réentrainement en ventilation spontanée sauf chez les patients les plus sévères. Ces derniers, amélioraient leur périmètre de marche et leur qualité de vie. Leur fatigue en particulier était améliorée s'ils s'étaient réentraînés sous VNI (Borel et coll, Am Journal of physical med and rehab, 2008, soumis). <br />Enfin, nous avons analysé l'impact des fuites intentionnelles des masques de VNI sur la performance des appareils de VNI bi-pressionnels. L'augmentation des fuites intentionnelles diminuait les capacités des appareils à atteindre et maintenir la pression de consigne. Ceci pouvait conduire à une diminution du volume délivré au patient, en particulier pour des fuites intentionnelles supérieures à 40 L.min-1 à 14 cm H2O de pression (Borel et al, Chest, sous presse). <br /> Conclusion : L'hypoventilation alvéolaire chronique peut-être considéré comme un déterminant physiopathologique de la dysfonction endothéliale, de l'inflammation, de la somnolence, et de l'intolérance à l'effort. La VNI, utilisée au cours des efforts, permet d'améliorer les capacités d'exercice et la qualité de vie des patients insuffisants respiratoires restrictifs les plus sévères. Malgré les limites technologiques des appareils de VNI bi-pressionnels utilisés actuellement, la VNI corrige l'hypoventilation alvéolaire des patients SOH, cependant les effets sur l'inflammation, la dysfonction endothéliale restent incertains à cours et long terme chez ces sujets obèses.

De par son caractère multifactoriel, la lombalgie chronique (LC) reste difficile à définir et ce malgré le nombre important de travaux scientifiques qui y sont consacrés. Son traitement est complexe et a généré le développement de nombreuses approches thérapeutiques dont une option moderne est la prise en charge pluridisciplinaire (PECP). <br />Ce travail de thèse a été réalisé en collaboration avec le Réseau Nord-Pas de Calais du Dos (RENODOS). Les médecins de ce réseau ont mené une réflexion collective sur la faisabilité d'une harmonisation des prises en charge qu'ils proposent et la standardisation des méthodes d'évaluation des patients lombalgiques chroniques.<br />L'objectif principal de ce travail a été d'expérimenter l'applicabilité d'un protocole d'évaluation standardisé au sein du RENODOS à travers l'étude de l'efficacité d'une PECP harmonisée. Il s'agissait également de mettre en exergue l'apport d'une organisation en réseau pour le traitement de la LC. <br />Une première étude a démontré qu'il était possible d'instaurer un langage commun pour l'évaluation du patient lombalgique chronique. Une seconde a quant à elle mis en évidence que les PECP proposées dans les différents centres du réseau se révélaient efficaces et qu'un fonctionnement en réseau apportait une dynamique supplémentaire au bénéfice du patient. <br />Enfin, ce travail présente des perspectives relatives à l'évolution du fonctionnement et à la poursuite de la démarche qualité du réseau.

De nouvelles approches quantitatives ou fonctionnelles d'imagerie de la BPCO (bronchopneumopathie chronique obstructive) sont possibles en scanner à 64 coupes par rotation. Elles impliquent l'utilisation de logiciels dédiés, permettant la quantification de l'emphysème ou la détection de shunts via le foramen ovale, plus fréquents dans la BPCO, par analyse des courbes de rehaussement auriculaire gauche.<br />Une autre approche est d'utiliser la synchronisation cardiaque, pour évaluer les structures d'intérêt à différentes phases du cycle cardiaque, ce qui donne une information fonctionnelle utile pour la détection de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) de la BPCO.<br />Le but de ce travail, organisé en 3 parties, a été d'évaluer la faisabilité et les performances diagnostiques obtenues avec ces nouvelles applications.<br />1- Quantification des volumes pulmonaires et du pourcentage d'emphysème<br />Nous avons évalué un logiciel protoytpe (Mevis Pulmo) qui permet un calcul des volumes pulmonaires et une quantification de l'emphysème, après segmentation pulmonaire et seuillage des densités. Les résultats peuvent être obtenus de façon globale, individuellement pour chaque poumon et séparément pour chacun des 5 lobes. Les limites anatomiques lobaires sont reconnues de façon automatique (quantification automatique) mais elles peuvent être corrigées si nécessaire (quantification semi-automatique).<br />Nous avons comparé quantification automatique, semi-automatique et visuelle selon un score classique en 5 grades, chez 47 patients présentant une BPCO sévère. Ces patients étaient évalués avant éventuelle réduction endoscopique, par un scanner sans injection en inspiration et expiration.<br />Il n'y a pas de différence significative du pourcentage d'emphysème estimé par quantification automatique et semi automatique (p>0.05 dans les 5 lobes). Les coefficients de corrélation intraclasse sont supérieurs à 0.8 (concordance excellente) sauf pour le lobe supérieur droit (0.68, bonne concordance) et le lobe moyen (0.53, concordance moyenne). La concordance avec le score visuel est bonne (kappa: 0.76; IC 95% 0.58 à 0.94).<br />Le logiciel utilisé permet également d'évaluer les volumes pulmonaires en inspiration et expiration et de les comparer aux volumes de référence en pléthysmographie. Le volume tomodensitométrique (TDM) inspiratoire est corrélé à la capacité pulmonaire totale (CPT) en pléthysmographie (r= 0.8, p< 0.0001) ; la différence moyenne est de -7.7% (valeurs extrêmes: -48.8 à 28.2%). Le volume TDM expiratoire est corrélé au volume résiduel (VR) (r=0.79, p< 0.0001) ; la différence moyenne est de 9.7% (valeurs extrêmes: - 17.9 à 43.3%). Le volume TDM expiratoire est également corrélé au Volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) (r=-55, p<0.0001). Le pourcentage d'emphysème est corrélé aux volumes TDM inspiratoire et expiratoire (r= 0.56 et 0.53, p< 0.0001) et au VEMS (r= -0.69, p<0.0001).<br />Le logiciel testé permet donc une quantification lobaire automatique fiable de l'emphysème et une mesure des volumes pulmonaires en TDM pertinente pour évaluer fonctionnellement la sévérité de la BPCO.<br />2- Détection de la perméabilité du foramen ovale en scanner 64 coupes non synchronisé<br />Cette étude a été menée prospectivement chez 105 patients évalués en échographie transoesophagienne (ETO) pour rechercher un foramen ovale perméable et qui donnaient leur consentement pour une exploration tomodensitométrique réalisée le même jour. Après injection de contraste au cours d'une manoeuvre de Valsalva, une acquisition couvrant toute la largeur du détecteur (28.8 mm) était centrée sur la fosse ovale, en continu toutes les 0.5 secondes pendant 7 secondes. Les 128 images résultantes ont été analysées visuellement, à la recherche d'une opacification auriculaire gauche précédant le retour veineux pulmonaire. Les courbes de rehaussement auriculaire gauche (Logiciel DynEva) ont été analysées à la recherche d'un pic précoce de rehaussement.<br />La perméabilité du foramen ovale est détectée avec une sensibilité globale de 55% (IC 95%, 0.38 - 0.70) et une spécificité de 98% (IC 95%, 0.91 - 0.99). Les performances dépendent du grade du shunt en ETO, utilisé comme gold standard. La sensibilité varie entre 28% pour les shunts de grade 1 et 91% pour les shunts de grade 4. L'analyse des courbes de rehaussement n'augmente pas la sensibilité du scanner. La dose moyenne requise est de 2.3 mSv.<br />Ces résultats permettent d'envisager d'associer la recherche de shunts de haut grade via le foramen ovale à l'analyse tomodensitométrique du parenchyme pulmonaire, dans des contextes d'hypoxémie inexpliquée ou paradoxale,<br />3- Proposition de nouveaux critères prédictifs d'HTAP en scanner multi coupes synchronisé<br />La synchronisation à l'ECG permet d'étudier des paramètres tels que la distensibilité artérielle pulmonaire, l'épaisseur du myocarde infundibulaire et les variations en systole et diastole des mensurations infundibulaires.<br />Ces paramètres ont été analysés dans 2 groupes de patients (groupe 1, 21 patients avec HTAP; groupe 2, 24 patients sans HATP) évalués par cathétérisme cardiaque droit dans le cadre de leur prise en charge clinique. Les données brutes des examens tomodensitométriques (TDM) ont été reconstruites en coupes de 1mm d'épaisseur jointives, tous les 10% du cycle cardiaque.<br />La distensibilité de l'artère pulmonaire droite est calculée à partir de mesures de la surface de section de l'artère, effectuées tous les 10% de l'intervalle R-R. A partir des 10 valeurs obtenues, la valeur maximale de surface de section (SSmax) et la valeur minimale (SSmin) sont repérées. La distensibilité est calculée par l'équation suivante : (SSmax-SSmin)/SSmax.<br />La distensibilité est également calculée selon une méthode simplifiée à partir de deux mesures l'une à 20% du R-R, l'autre à 80%. Ces fenêtres temporelles ont été identifiées comme celles où les valeurs extrêmes de surface de section sont observées dans les deux groupes de patients. L'épaisseur myocardique, le diamètre antéropostérieur et la surface de section infundibulaires sont mesurés en systole et diastole à 30% et 90% du R-R, 1 cm au dessous de la valve pulmonaire. Les mesures de ces paramètres montrent une bonne concordance inter observateur, à l'exception de l'épaisseur systolique infundibulaire. Les valeurs médianes sont significativement différentes pour les deux groupes de patients, à l'exception des dimensions diastoliques infundibulaires. La distensibilité artérielle pulmonaire est le paramètre pour lequel l'aire sous la courbe ROC est la plus large (0.951 ; IC 95%, 0.894 - 1) et qui apparaît le mieux corrélé à la pression artérielle pulmonaire (r=-073, p<0.0001).<br />La distensibilité calculée selon la méthode simplifiée a les mêmes performances. Ce paramètre pourrait être évalué en routine pour détecter l'HTAP chez les patients présentant une BPCO, afin de restreindre les indications de cathétérisme cardiaque droit, méthode d'exploration invasive.

Étude phytochimique et activité cytotoxique des métabolites secondaires de Ferula elaeochytris Korovin et Ferula lycia Boiss. (Apiacées) Les plantes du genre Ferula (Apiacées) sont des herbacées vivaces répandues dans l'Asie centrale, la région méditerranéenne et l'Afrique du Nord. Des études récentes ont montré l'intérêt de certains composés isolés des espèces de ce genre comme agents chimiopréventifs ainsi que pour surmonter la résistance aux anticancéreux. Dans ce cadre deux plantes du genre Ferula récoltées dans deux régions différentes de la Turquie ont été choisies pour ce travail : Ferula elaeochytris Korovin et Ferula lycia Boiss. Vingt esters sesquiterpéniques dont sept structures nouvelles, deux acides phénoliques et un saponoside ont été isolés. Toutes ces stuctures ont été établies par méthodes spectrales (SM et RMN). Sur le plan pharmacologique, toutes les molécules isolées ont été testées pour leurs activités cytotoxiques vis-à-vis des lignées cellulaires leucémiques résistantes aux inhibiteurs de tyrosine kinase : K562R (imatinib-résistantes) et DA1-3b/M2 (imatinib et dasatinib-résistantes). L'élaeochytrine A (6-anthraniloyljaeschkeanadiol), s'est révélée être le composé le plus actif et le plus sélectif vis-à-vis des cellules tumorales avec des CI50 de l'ordre de 10 :M.

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a disease characterized by abnormal accumulation of B cells in the blood, bone marrow, lymph nodes and spleen. Several decades ago, it was concluded that CLL lymphocytes might be unable to proliferate in vivo but a recent study performed in vivo in patients with CLL has shown in contrast that these cells proliferate. However, an important and still unanswered question is whether CLL cells proliferate faster or slower compared to their normal counterparts. In this context, the turnover of CLL cell population was compared to the kinetics parameters of normal B lymphocytes after labelling with deuterium glucose. We have also compared the metabolic activity of CLL cells with B lymphocytes from healthy subjects using a new method for measuring RNA turnover in vivo. Based on these observations, we found that leukaemic cells proliferate less frequently than healthy patient and that metabolic activity via measurement of RNA turnover rate is significantly reduced in CLL patients.