Orientador: Adalberto Luis Vicente / Banca: Ana Maria Domingues de Oliveira / Banca: Sylvia Helena Telarolli de Almeida Leite / Resumo: Cecília Meireles (1901-1964) oficializou sua carreira literária com a publicação de Espectros - livro datado de 1919, com grande influência parnasiana e simbolista. Seguiram as obras Nunca mais...e Poema dos poemas, de 1923, Baladas para El-Rei, de 1925. Mas é em 1939, com a premiação de Viagem, que a poetisa ganha maior espaço no âmbito literário. Ligou-se a intelectuais como Andrade Muricy, Tássio da Silveira, Murilo Araújo - corrente dissidente do movimento modernista que propunha uma renovação literária que não rompesse com os valores universais dos períodos anteriores. Colaborou com a revista Festa, espaço que idealizava um modernismo continuador, fundado pelos mesmos intelectuais. A obra de Cecília Meireles é pertencente ao modernismo, porém é notória a influência herdada do Romantismo e do Simbolismo. Ressonâncias de Cruz e Souza, Alphonsus de Guimarães e da poesia européia como Ungaretti, Verlaine podem ser observadas. Inspira-se muito na obra do poeta e filósofo indiano Rabindranath Tagore. Além de poetisa e cronista, suas áreas de atuação foram diversas: professora, jornalista, ensaísta, tradutora, folclorista. Sempre esteve engajada em projetos destinados ao amelhoramento educacional. Escolhemos como objeto de nosso estudo Crônicas de viagem, obra produzida nas décadas de quarenta e cinqüenta. Em nossa pesquisa procuramos demonstrar que, embora seja uma produção em prosa, sua narrativa é construída por meio de elementos próprios à poesia. A forte presença da metáfora, o desenvolvimento de uma linguagem imagética e musical, a ocorrência da ambigüidade e da polissemia, a subjetividade, a instauração de um tempo circular são fatores constantes. Le récit poétique, de Jean-Yves Tadié foi obra que nos auxiliou em apreender os aspectos que conferem o poético à obra. Nosso estudo procurou demonstrar que a riqueza da prosa... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Cecília Meireles (1901-1964) a établi sa carrière littéraire à partir de la publication de Espectros - livre datant 1919, très influencé par le Parnasianisme et par le Symbolisme. En 1923, sont publiés Nunca mais...e Poema dos poemas. Puis, en 1925 vient le tour de Baladas para El-Rei. Mais c'est en 1939, après avoir reçu un prix pour son oeuvre Viagem, que la poète devient davantage célèbre dans le domaine du scénario littéraire. Cécilia fut liée aux intellectuels, tels qu'Andrade Muricy, Tássio da Silveira, Murilo Araújo - groupe dissident du Modernisme qui avait pour projet la rénovation des lettres brésiliennes sans renier les valeurs universelles des mouvements précédents. Elle collabora à l'essor du magazine Festa, revue où l'on pouvait percevoir une idéalisation d'un Modernisme qui unifiait tradition et renouvellement de la littérature. L'oeuvre littéraire de Cecília Meireles appartient au mouvement moderniste; cependant, les échos du Romantisme et du Symbolisme sont également très visibles. On perçoit dans son oeuvre les reflets de poètes brésiliens comme Cruz e Souza, Alphonsus de Guimarães, de la poésie européenne comme celle d'Ungaretti et de Verlaine. La poète fut aussi très inspirée par Rabindranath Tagore - poète, dramaturge et philosophe indien. Poète et écrivain, Cecília diversifia beaucoup son domaine d'activité : elle fut professeur, journaliste, traductrice, folkloriste, essayiste. L'écrivain fut toujours engagée dans des projets ayant comme objectif l'amélioration de l'éducation. Nous avons choisi comme objet de notre étude Crônicas de Viagem, une oeuvre produite dans les années quarante et cinquante. Dans notre recherche, nous avons voulu montrer que, bien qu'il s'agisse d'un récit, celui-ci est construit à partir de structures qui appartiennent à la poésie... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A atividade de Machado de Assis como cronista estendeu-se praticamente por toda sua carreira, tendo suas crônicas recebido sucessivas edições. Todavia, a crítica, no mais das vezes, tem entendido esses textos como sendo ora um documento histórico, ora um laboratório no qual Machado se preparava para uma literatura ''mais séria''. Este trabalho pretende constituir um olhar diferente para a pena hebdomadária do escritor, como ele mesmo chama sua crônica: não mais como uma experiência ou registro historiográfico, mas como texto literário que tem seu valor enquanto tal. Este trabalho analisa as crônicas publicadas na coluna A Semana, entre abril de 1892 e dezembro de 1893, data em que Machado já havia produzido boa parte de sua obra mais expressiva. As crôncias recebem aqui um duplo enfoque: o da crítica literária e o do análise do discurso. no primeiro enfoque, foram lembradas as visões que Candido Schwarz, entre outros, têm da obra de Machado. No segundo, procurou-se averiguar em que medida as teorias de Bakhtin, sobre a presença do outro no discurso, e de Ducrot, sobre a multiplicidade de ''eus'' presentes no enunciado, contribuem para o entendimento do texto como sendo um objeto heterogêneo que encerra a presença de diversas vozes que expressam seus pontos de vista sobre o mundo. O instrumental teórico adotado terminou por revelar que a crônica de Machado articula-se em dois eixos: é um discurso sobre o ato de narrar e é o espaco de encontro de inúmeras vozes portadoras de discursos que se definem na medida em que se confrontam. Sua dupla articulação permite-lhe, ainda, não só relatar sua realidade, mas reproduzi-la na materialidade do texto. / L''activité de Machado de Assis comme chroniqueur s''est étendue pratiquement pendant toute sa carrière et, dès leur publication, ses chroniques ont passé par des éditions successives. Cependant, la critique a considéré ces textes comme étant tantôt un document historique tantôt un laboratoire utilisé par Machado pour se préparer a des textes littéraires « plus sérieux ». Ce travail prétend être un regard nouveau sur la plume hebdomadaire de l’écrivain, pas comme simple expérience ou dossier historiographique mais comme texte littéraire qui a sa propre valeur comme tel. L''auteur a analysé les chroniques publiées dans « A Semana » entre avril 1892 et décembre 1983, datte où Machado avait déjà publié une bonne partir son œuvre la plus importante. Les chroniques ont été étudiées sous une double optique: la critique la critique littéraire et l''analyse du discours. Dans le premier cas, les opinions des critiques brésiliens ont été revues. Dans le seconde, l''auteur a vérifié dans quelle mesure les théories de Bakhtin sur la présence de l''autre au discours, et de Ducrot, sur la multiplicité des « jes » dans l''énoncé ont contribué à la perception du texte comme étant un objecte hétérogène, couvrant la présence de plusieurs voix qui expriment ces points de vue sur le monde. Les théories adoptées ont fini par révéler que la chronique s''articule sur deux axes: c''est un discours sur l''acte de narrer, en même qu''elle est l''espace où plusieurs vois se rencontrent porteuses des discours qui se définissent par leur propre confrontation. Sa double articulation lui permet encore reproduira sa réalité dans la matérialité du texte.

La persistance bactérienne implique une adaptation aux conditions et aux contraintes environnementales, parfois associée à une diversification des génotypes et des phénotypes des populations bactériennes impliquées. Dans le cadre des infections chroniques, la mucoviscidose (CF) est une des pathologies humaines parmi les plus étudiées en termes de persistance et d’adaptation de pathogènes opportunistes. Certains pathogènes opportunistes d’origine environnementale, comme les bactéries des genres Achromobacter et Pandoraea, considérés comme émergents dans cette pathologie, sont capables de coloniser chroniquement les voies respiratoires des patients CF (VRCF). La colonisation et la persistance impliquent des mécanismes d’adaptations étudiés pour P. aeruginosa mais mal connus pour les bactéries émergentes.Nous avons étudié la persistance de bactéries du genre Achromobacter dans les VRCF de 13 patients, ainsi que dans de réseau d’eau d’un centre de soins dentaires, et la persistance de Pandoraea pulmonicola dans les VRCF d’un patient, durant des périodes de colonisation allant jusqu’à 7 ans. En parallèle, nous avons étudié la diversité génomique et phénotypique de populations d’Achromobacter dans les expectorations de 9 patients. Enfin, une investigation environnementale au domicile de 3 patients colonisés chroniquement par Achromobacter a été menée dans le but de connaître la diversité et l’écologie des bactéries de ce genre dans l’environnement proche des patients. Lors de ces différentes études, les espèces d’Achromobacter et Pandoraea ont été identifiées par méthodes moléculaires et la dynamique du génome ainsi que la diversité phénotypique ont été étudiées.Nous avons observé une diversité d’espèces de bactéries du genre Achromobacter colonisant les VRCF, incluant une espèce non décrite. Les patients colonisés chroniquement l’étaient par un clone unique d’Achromobacter ou de P. pulmonicola, appuyant l’idée de l’acquisition initiale d’un clone environnemental qui persiste dans le temps. Une importante diversité génomique et phénotypique a été observée au cours du temps mais aussi au sein de populations à un temps donné. Nous avons également mis en évidence une importante diversité de profils d’antibiorésistance au sein de chaque expectoration, dont l’impact clinique reste à évaluer. Enfin, une diversité d’espèces du genre Achromobacter a été observée au domicile des patients alors que le clone d’A. xylosoxidans adapté aux VRCF des patients n’a pas été isolé dans leurs environnements domestiques. Ces résultats suggèrent qu’après la colonisation initiale et la spécialisation des clones colonisant les VRCF, ceux-ci seraient secondairement incapables de survivre dans l’environnement.Un clone qui colonise les VRCF s’adapte rapidement aux conditions environnementales particulières de cet habitat et subit une diversification génomique et phénotypique intense par spécialisation de génotypes à différentes niches écologiques, aboutissant à une population clonale diversifiée. Cette diversité assure certainement la persistance de la population clonale par "l’hypothèse d’assurance" selon laquelle quelle que soit la pression environnementale exercée, une bactérie ou un sous-groupe de bactéries sera capable d’y résister.Mots clés : Achromobacter, adaptation, colonisation chronique, diversité, écologie, environnement, épidémiologie, évolution, génomique, mucoviscidose, Pandoraea, persistance, phénotype, réseau d’eau, résistance aux antibiotiques. / Bacterial persistence involves adaptation to environmental conditions and constraints, sometimes associated with genotype and phenotype diversification of bacterial populations. In the context of chronic infections, Cystic Fibrosis (CF) is a human disease among the most studied in terms of persistence and adaptation of opportunistic pathogens. Some environmental opportunistic pathogens like Achromobacter and Pandoraea genera are considered as emerging in CF and are able to chronically colonize CF Respiratory Tract (CFRT). Adaptation mechanisms required for colonization and persistence were studied for P. aeruginosa but remain largely unknown for emerging bacteria. We studied Achromobacter spp. persistence in the CFRT of 13 patients and in a dental care unit water network, and Pandoraea pulmonicola persistence in the CFRT of one patient, during colonization periods up to 7 years. In parallel, we studied Achromobacter population genomic and phenotypic diversity in sputum samples from 9 patients. Finally, we made an environmental investigation to study the diversity and the ecology of Achromobacter spp. in household of 3 Achromobacter chronically colonized CF patients. During these studies, Achromobacter and Pandoraea species were identified by molecular methods and genome dynamic and phenotypic diversity were studied.Diversity of Achromobacter species colonizing the CFRT is described and included an undescribed species. Chronically colonized patients had a unique Achromobacter or Pandoraea clone in their CFRT, supporting the initial acquisition of one environmental clone which persists over time. A large genomic and phenotypic diversity has been observed over time and also at the intra-specimen level. A wide antibiotic susceptibility profile diversity was observed within samples and its clinical impact remains to be assessed. Finally, Achromobacter species diversity was observed in patient domestic environment but the Achromobacter clone adapted to the patient CFRT was not isolated. These results suggested that after initial colonization and specialisation the CFRT, colonizing clones might secondarily be unable to survive in the environment.A colonizing clone quickly adapts to the specific local conditions of the CFRT and undergoes intense genomic and phenotypic diversification with genotype specialization to the different ecological niches of the heterogeneous CFRT, resulting in a diversified clonal population. This diversity certainly insures the population persistence according to the “bet hedging” theory stating that regardless of the environmental pressures, a bacteria or a subgroup of bacteria will be able to persist.Key words : Achromobacter, adaptation, antibiotic susceptibility, chronic colonization, Cystic Fibrosis, diversity, ecology, environment, epidemiology, evolution, genomic, Pandoraea, persistence, phenotype, water network.

Les patients HIV controllers (HICs) sont des patients infectés par le VIH contrôlant spontanément la réplication virale sans traitement anti-rétroviral (TARV). Certains de ces patients présentent, au cours de leur suivi, une baisse de leurs lymphocytes T CD4 (LT CD4) et parfois, perdent le contrôle antiviral. Nous avons ainsi voulu étudier les paramètres d’activation immunitaire et d’inflammation systémique chez ces patients.Dans le travail n°1, nous avons quantifié plusieurs biomarqueurs de l’inflammation, et nous avons mis en évidence qu’en dépit d’une charge virale ARN VIH très faible, les HICs présentaient des taux de TNFα, IP10 et CD14 soluble anormalement élevés. La chimiokine IP10, produite sous l’effet des IFN de type I et II, était celle qui permettait le mieux de distinguer le profil inflammatoire des HICs par rapport aux témoins non infectés ou aux patients progresseurs. Notamment, les taux d’IP10 étaient inversement corrélés aux LT CD4 circulants. Nous avons poursuivi cette analyse dans le Travail n°2 par l’analyse en qPCR de gènes induits par l’Interféron (ISGs), au sein des LT CD4, LT CD8 et monocytes triés ex vivo. Le niveau d’expression des ISGs et leur régulation étaient différents selon le type cellulaire. En outre, le gène ifitm1 était surexprimé au sein des LT CD4 des HICs. Son rôle exact mérite d’être caractérisé précisément. Enfin, nous avons analysé les causes d’échappement immunologique et virologique des HICs de la cohorte ANRS CO21 CODEX, montrant queles taux de LT CD4, de charge virale ultra-sensible et d’IP10 à l’inclusion étaient anormaux chez les patients à risque d’échappement.Ces résultats soulignent donc que chez certains HICs, une inflammation anormale persiste. La place de ces biomarqueurs pour identifier les HICs à risque de progresser, chez lesquels un TARV devrait être instauré, doit être précisée. De même, le ciblage de ces voies d’activation immunitaire doit être étudié afin d’en réduire les conséquences. / HIV controllers patients (HICs) are HIV-infected patients who spontaneously control the viral replication without anti-retroviral treatment (ART). Some of these patients experience a decline of their CD4 T cell count (CD4 Tc) and/or lose their ability to control the virus during follow-up. Our aim was to study the parameters of immune activation and systemic inflammation in such settings.In the first article, we quantified several biomarkers of inflammation in HICs, and we highlighted that despite very low circulating HIV RNA viral load, HICs had higher levels of TNF, soluble CD14 and IP10 than healthy volunteers. IP10, depending on the production of type I and II IFN, was the one that allowed the better distinction in the inflammatory profile of HICs compared with uninfected controls or viremic patients. In particular, IP10 levels were negatively correlated to circulating CD4 T cell counts. We continued this analysis by performing qPCR analyses of the expression of 4 Interferon stimulated genes (ISGs) in sorted circulating CD4 T lymphocytes, CD8 T lymphocytes and monocytes ex vivo. The level of ISGs and their regulation differed depending on the cell type. In addition, Ifitm1 was overexpressed in HICs’ CD4 T cells. His precise role in antiviral control and/or regulation of inflammation should be further characterized. Lastly, we analyzed the immunological and virological progression causes in the HICs ANRS CO21 CODEX cohort, showing that CD4 T cell counts (nadir and at inclusion), as well as ultra-sensitive HIV viral load and IP10 levels at inclusion were abnormal in patients at risk of progression. These results point out that in some HICs, abnormal inflammation persists. The role of these biomarkers in the biological follow up of HICs must be specified to better identify patients at risk of progression, in which ART should be earlier initiated. Similarly, immunomodulatory drugs should be further studied in order to reduce the long term consequences of persistent inflammation in HICs.

La NIgA primaire est la plus fréquente des glomérulonéphrites. Elle représente, selon l’origine géographique et ethnique des populations, 10 à 40% des glomérulonéphrites primitives. Le diagnostic de NIgA est fait nécessairement sur la ponction biopsie rénale (PBR) en immunofluorescence. La grande difficulté dans cette maladie se trouve dans la prédiction au moment du diagnostic par les facteurs pronostiques de l’évolution vers l'insuffisance rénale chronique terminale à 10 et 20 ans après le début de la maladie. L’hypertension artérielle, la protéinurie ≥l g/24 h et la sévérité des lésions histologiques sur la biopsie rénale sont les facteurs de risque majeurs qui permettent la prédiction initiale. Objectifs de l’étude : confirmer et valider dans notre cohorte de NIgA les 3 facteurs de risque (FdR) comme facteurs significatifs et indépendants prédictifs d’une évolution ultérieure vers la Dialyse ou le Décès (avant dialyse) et utiliser ces 3 FdR pour développer un modèle simple de Risque Rénal Absolu (RRA) dont le score évalué au moment du diagnostic permettrait une prédiction du devenir à long terme (10 et 20 ans). Notre cohorte de patients (332) avec NIgA a été recrutée par le Service de Néphrologie, Dialyse, et Transplantation Rénale du CHU de Saint Etienne à l’Hôpital Nord (IGAN-STET-CO). La cohorte est prospective et inclut tous les patients avec diagnostic de Néphropathie à IgA primaire dont la biopsie rénale diagnostique a été réalisée entre le 1er janvier 1990 et le 31 décembre 1999. Le diagnostic histologique de NIgA est défini par la présence de dépôts mésangiaux d’IgA, d’intensité au moins 1+ comme immunoglobuline dominante ou codominante en immunofluorescence. L’intervalle de temps entre le début la maladie et la PBR diagnostique a été de : moyenne (déviation standard, DS) = 5.7 (8.5) ans et médiane (extrêmes) = 2.5 (0.1-46.9) ans. La durée totale d’exposition au risque principal entre le début de NIgA et le dernier recul ou le l’évènement principal était: moyenne (DS) = 12.9 (9.5) ans et médiane (extrêmes) = 11.3 (0.l-56.0) ans; chez 44 patients cette durée d’exposition était supérieure à 20 ans (l3.3%). La progression de la NIgA a été basée sur l’apparition de deux évènements : l’évènement principal (primary end-point) était la dialyse (Di; correspondant à la mort rénale avec un DFG de stade V autour de 8 ml/mn/1.73m2S) ou le décès du patient (De; s’il survenait avant le début de la dialyse), et représenté par Di/De ou plus simplement par D/D; l’évènement secondaire (secondary end-point) était la survenue d’un DFGe<60 ml/mn/1.73m2S marquant le début de l’IRC et correspondant à l’entrée dans le stade III de la maladie rénale chronique (MRC-3+). Les facteurs de risque majeurs étudiés dans cette étude sont l’hypertension artérielle (supérieure à 140/90 mmHg), la protéinurie (≥1g/24 h), et le score optique global (GOS ≥8). Le risque rénal absolu (RRA) de dialyse/décès (D/D) a été calculé à partir de ces trois facteurs simplifiés et dichotomiques après avoir confirmé leur caractère indépendant (les uns des autres) et que leur poids spécifique dans cette prédiction était quantitativement très similaire. 0 pour aucun de ces FdR, 3 pour leur présence simultanée et un score intermédiaire de 1 ou de 2 pour la présence de 1 ou 2 parmi ces 3 facteurs. Ce RRA a été utilisé comme une variable qualitative avec 4 catégories. Nous avons utilisé les courbes de survie sans l’évènement étudié selon Kaplan-Meier (KM) et la méthode de régression de Cox qui permet d’étudier l’influence d’une variable sur la survie sans l’évènement et permet ainsi d’isoler des facteurs pronostiques. Le DFG estimé au moment du diagnostic est de: moyenne(DS) = 74.7 (28.3) et médiane = 80 ml/mn/1.73m2S contre au dernier recul: moyenne (DS) = 68.0 (3 l .3) et médiane = 72.5 avec un P très significatif. La répartition des patients selon le RRA était la suivante: 151 patients (45,5%) avec un score de 0, 69 (20,8%) avec un score de 1,65 (19,6%) avec un score de 2, et 47 patients (14,2%) avec un score de 3. Le taux d'incidence cumulative de D/D, respectivement à 10 ans et 20 ans, a été de 2% (81 à risque) et 4% (15 à risque) pour RRA = 0,2% (38 à risque) et 9% (12 à risque) pour RRA = 1,7% (42 à risque) et 18% (9 à risque) pour RRA = 2, et 29% (27 à risque) et 64% (8 à risque) pour RRA = 3 (test du Logrank global; Chi2 = 62,1; P <0,0001). Les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier ont montré une meilleure survie avec un contrôle effectif de l’HTA. Le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et à 20 ans était respectivement, pour le groupe non hypertendu de 4% (84 patients à risque) et 5% (17 patients à risque); pour le groupe des patients avec HTA contrôlée de 1% (54 patients à risque) et 19% (14 patients à risque), et pour le groupe des hypertendus non- contrôlés de 19% (50 patients à risque) et 42% (13 patients à risque) avec une différence significative entre les groupes des non hypertendus et des hypertendus contrôlés avec le groupe des hypertendus non contrôlés (P <0,0001). Pour la protéinurie, les courbes de survie des patients sans D/D, selon Kaplan-Meier, ont montré une amélioration significative (p<0,0001) en cas de réduction effective de la protéinurie. Ainsi, le taux d'incidence cumulée pour dialyse/décès à 10 et 20 ans était de 3% (118 à risque) et 5% (25 à risque) pour le groupe avec protéinurie faible/absente, 2% (40 à risque) et 2% (10 à risque) pour le groupe avec « protéinurie réduite», et 29% (30 à risque) et 67% (9 à risque) pour le groupe avec protéinurie non-réduite. Le contrôle des lésions histologiques graves est difficile à estimer à partir de notre cohorte en l'absence de biopsies répétées. Notre score de Risque Rénal Absolu est basé sur trois facteurs de risque majeurs, indépendants et simplifiés prédictifs de la progression vers la MRC-3+, puis vers la dialyse/décès. Ces FdR avaient finalement un poids identique dans cette prédiction à long terme, comme en témoignent : - une valeur de β/SE comprise entre 4 et 5 dans l’analyse monofactorielle et entre 2 et 3 dans l’analyse multifactorielle de Cox, - ainsi que des paramètres d’exactitude quasi similaires: même valeur prédictive négative autour de 0,95 et même valeur prédictive positive autour de 0,30; de même la probabilité de survenue de dialyse/décès était d'environ 31% en leur présence, mais seulement de 3 à 6% en leur absence. Au moment du diagnostic, 47 patients présentaient les 3 FdR ensemble (RRA = 3) et 28 (60%) sont arrivés en dialyse ou sont décédés. La probabilité de l'évolution à long terme vers la dialyse/décès était de 60% chez les patients avec RRA = 3 contre seulement 6% chez les patients avec RRA =0. Nous sommes les premiers à publier sur le Risque Rénale Absolu de dialyse e/o de décès et de proposer un score global avec une application clinique importante. L'utilisation de ce score RRA, nous permet de prédire à 10 et 20 ans après le début de la maladie, le taux d’incidence cumulative de dialyse/décès en retenant les chiffres arrondis à 20ans de 5% si RRA=0, de 10% si RRA=1, de 20% si RRA= 2, et de 60% si RRA=3, et cela dans une population activement traitée. Notre RRA est très simple à calculer par une simple addition des FdR présents au diagnostic, ne nécessite pas de calcul et s’affranchit des autres facteurs de risque (cliniques, biologiques, pathologiques et génétiques) décrits chez les patients avec NIgA comme le sexe ou l’âge du patient au moment de la biopsie ou l’indice de masse corporelle, IMC . Le point important est que l'utilisation du RRA, permettrait de bien sélectionner les patients à inclure dans des essais randomisés et contrôlés L’autre avantage sera dans les études génétiques de démontrer l'impact d'un génotype / allèle spécifique lié à la progression de la maladie en montrant une augmentation pas à pas de la fréquence du génotype/allèle dans les sous- groupes de RRA= 0 à RRA=3 / For the individual patient with primary IgA nephropathy (IgAN), it remains a challenge to predict accurately the long term outcome at 10 and 20 years after disease onset. We studied it in a prospective cohort of 332 (237 males, 71.4%) biopsy-proven IgAN patients, the IGAN-STET-CO, aged at diagnosis of mean = 41.4 (SD=15.1) years, with a total exposure time of mean = 12.9 (9.5) y. Using three consensual risk factors (RF) simplified as dichotomous covariates : occurrence of hypertension, proteinuria ≥1 g/d, and severe pathological lesions (global optical score ≥8), we calculated an absolute renal risk (ARR) of dialysis/death (D/D), in analogy to the absolute cardiovascular risk. The ultimate prediction according to the number of RF present at diagnosis (ARR score: 0, 1, 2, or 3) was done by the Cox regression and the Kaplan-Meier survival methods. Overall, this ARR scoring permitted significant (P<0.0001) stratification of the risk. The cumulative incidence rate of D/D events (N=45), respectively at 10 and 20y, was 2 and 4% for ARR=0 (45.5% of all cases), 2 and 9% for ARR=1 (20.8%), 7 and 18% for ARR=2 (19.6%), and 29 and 64% for ARR=3 (N=47; 14.1%) in adequately treated patients. Effective control of hypertension and reduction of proteinuria improved survival without D/D when achieved. This absolute renal risk score evaluated at diagnosis, allowed accurate prediction of ultimate dialysis/death risk and was also validated in another cohort. This is a significant progress in the management of the individual patient with lgA nephropathy

CD20 est une cible thérapeutique validée pour l’immunothérapie des néoplasmes lymphoïdesdes cellules B, incluant la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC). Nous avons comparé les effets de rituximab et de GA101 (nouvel anticorps anti-CD20) contre les cellules LLC fraiches in vitro. Le marquage avec Annexine V a démontré une induction de l’apoptose après l’exposition au rituximab et GA101.Contrairement au rituximab, GA101 induisait une réduction du potentiel transmembranaire mitochondrial, uneffet qui peut être partiellement inhibé par la cyclosporine A et qui est partiellement caspase-dépendant. GA101induisait aussi la production des espèces d’oxygènes réactives. L’analyse du niveau d’expression des protéinespro- et anti-apoptotiques après exposition aux anticorps a démontré une forte hétérogénéité entre les échantillons.Bax subissait une activation de conformation et une translocation mitochondriale suite à l’exposition aux anticorps d’une manière caspase-indépendante. GA101, mais pas rituximab, induisait le clivage des caspase-8, -9et -3. En transfectant les cellules LLC avec un siRNA ciblant Bcl-xL utilisant la sonoporation, nous avons trouvéque la réduction du niveau d’expression de Bcl-xL est associée à une augmentation de la sensibilité aux anticorps. Nos résultats suggèrent que les voies de signalisation apoptotiques diffèrent entre rituximab et GA101avec une implication de la voie mitochondriale avec le GA101. L’inhibition de Bcl-xL peut constituer une façon pour sensibiliser les cellules LLC aux effets apoptotiques des anticorps anti-CD20. / CD20 is a validated target for the immunotherapy of B lymphoid neoplasms, including ChronicLymphocytic Leukemia (CLL). We compared the activities of rituximab and GA101 (novel anti-CD20 antibody)on fresh human CLL cells in vitro. AnnexinV staining demonstrated induction of apoptosis after exposure torituximab or GA101. Unlike rituximab, GA101 induced a reduction of the mitochondrial transmembranepotential, an effect which could be partially inhibited by cyclosporin A and which was partially caspasedependent.GA101 was also found to induce the production of Reactive Oxygen Species. Analysis of pro- andanti-apoptotic protein content after exposure to antibodies demonstrated a strong degree of heterogeneity between samples. Bax underwent conformational activation and mitochondrial translocation upon exposure toantibodies in a caspase-independent manner. GA101 but not rituximab induced cleavage of caspase-8, -9 and -3.By transfecting CLL cells with anti-Bcl-xL siRNA using a sonoporation method, we found that reduction of BclxLcontent was associated with increased sensitivity to these antibodies. Our results suggest that apoptoticsignalization pathways differ between rituximab and GA101 with a greater involvement of the mitochondrialpathway for GA101. Inhibition of Bcl-xL could constitute an approach to sensitize CLL cells to the apoptoticeffects of anti-CD20 antibodies.

L’insuffisance cardiaque est une pathologie chronique fréquente et grave, dont l’évolution est émaillée de décompensations qui nécessitent généralement une hospitalisation. Malgré des recommandations scientifiques claires (traitement de l’étiologie et des comorbidités, traitement symptomatique précoce des décompensations, traitement de fond pour les cas à fraction d’éjection diminuée), l’organisation du système de santé ne favorise pas la délivrance optimale des soins recommandés. On constate en effet dans la littérature que la délivrance des soins, ainsi que le contenu des soins délivrés, sont très variables d’un environnement à l’autre, avec un impact sur le risque de réhospitalisation. L’amélioration de la qualité des soins nécessite donc de pouvoir décrire les modalités de délivrance et le contenu des soins, c’est-à-dire le parcours de soins. Les méthodes de description de ces parcours sont rares et non consensuelles. L’objectif de cette thèse est de proposer des méthodes de description des parcours de soins, dans l’ambition de proposer des aides à la prise de décision en clinique et en santé publique. Deux études sont réalisées sur deux bases très différentes : une base de données médico-administrative ambulatoire et hospitalière à l’échelle d’une région, et une base de données clinique hospitalière monocentrique. Ces deux études mettent en évidence, à l’aide d’une classification ascendante hiérarchique sur composantes principales, des groupes de patients aisément interprétables. En particulier, elles montrent chacune deux groupes dont les caractéristiques cliniques sont proches, mais dont la prise en charge est très différente ; une prise en charge peu intense est associée à une évolution défavorable. La méthodologie utilisée dans ces études est discutée à la lumière de la littérature, et les opportunités offertes par les résultats en termes de recherche, de pratique clinique, et de santé publique, sont explorées. / Heart failure is a frequent and serious chronic pathology, whose evolution is peppered with decompensations that usually require hospitalization. Despite clear scientific recommendations (treatment of etiology and co-morbidities, early symptomatic treatment of decompensations, specific treatment for cases with decreased ejection fraction), the organization of the health system does not promote optimal delivery of recommended care. The literature reports that the delivery of care, as well as the content of delivered care, vary widely from one environment to another, with an impact on the risk of rehospitalization. Therefore, improving the quality of care needs to describe the delivery modalities and the content of care, that is to say, the care pathway. The methods of describing these pathways are rare and non-consensual. The aim of this thesis is to propose methods for describing care pathways, with the aim of offering support for clinical and public health decision-making. Two studies are carried out on two very different bases: an ambulatory and hospital medico-administrative database on a regional scale, and a monocentric clinical hospital database. These two studies highlight, using a hierarchical ascending classification on principal components, easily interpretable groups of patients. In particular, they each show two groups whose clinical characteristics are similar, but whose management is very different; a low level of care is associated with an poor prognosis. The methodology used in these studies is discussed in light of the literature, and the opportunities offered by the findings in terms of research, clinical practice, and public health are explored.

A partir d’une pratique clinique auprès de patients douloureux chroniques dans un centre de la douleur il s’agira de mettre en évidence le rôle joué par des expériences précoces de douleur et leur éventuelle participation au processus de chronicisation de douleurs actuelles pour une catégorie de ces patients. Plus précisément il nous faudra examiner de quelle manière les relations premières de ces sujets avec leurs objets de soin pourraient s’être nouées en partie autour de la perception de douleur. Nous voulons montrer que cette population de patients s’est probablement trouvée très tôt confrontée de différentes manières à des vécus de douleur Pour ce faire nous nous proposons de faire appel de façon préférentielle à un ensemble de travaux et de réflexions développés ces dernières années dans les deux champs que sont d’une part les neurosciences et d’autre part la psychanalyse. Nous terminons par un retour à travers une monographie clinique sur les implications thérapeutiques que peut avoir la prise en compte d’un tel regard sur les avatars de la construction psychique du sujet et ces relations à des expériences ultérieures de douleur. / The subject of this thesis is to show the particular role played by early pain experiences and their possible link to present pain chronicising process for a part of these patients. More precisely, we will review how the first relationships of these subjects to their caregivers could have been partly tied up with pain perception.We want to show how this patients population has been probably very early confronted to pain experiences in different ways.To do so, we will bring up preferentially a set of work and reflection developed throughout these years in both psychoanalysis and neurosciences fields.We end up this work by a return through a clinical monography on therapeutic implications that such an approach can have on the subject psychic construction misadventures and his relationships to further pain experiences.

L'hypoventilation alvéolaire chronique est considérée comme un marqueur d'évolution péjorative de différentes pathologies respiratoires. Cependant, son rôle physiopathologique dans différentes dysfonctions systémiques n'a pas été étudié de manière convaincante. Cette thèse avait pour but d'investiguer les conséquences de l'hypoventilation alvéolaire modérée au cours de l'insuffisance respiratoire chronique restrictive et les effets de son traitement par ventilation non-invasive.<br /> Nous avons montré que des patients affectés d'un syndrome obésité-hypoventilation (SOH) avaient une fonction endothéliale plus sévèrement altérée et une inflammation systémique plus importante que les patients obèses simples. La PaCO2 était corrélée à la dysfonction endothéliale (Borel et coll, manuscrit en préparation). Nous avons observé que la proportion d'hypoventilation en sommeil paradoxal, chez les sujets SOH, était associée à une réponse ventilatoire au CO2 abaissée et une somnolence diurne excessive. Pour la première fois, nous avons constaté que la ventilation non invasive nocturne améliorait la vigilance diurne objective (Chouri-Pontarollo et coll, Chest 2007). Nous menons actuellement la première étude randomisée du traitement des patients porteurs d'un SOH par VNI versus observation pendant un mois. L'analyse intermédiaire montrait qu'un mois de VNI nocturne chez les patients SOH améliorait la PaCO2 diurne, la capacité pulmonaire totale, la structure du sommeil, cependant aucun paramètre cardiovasculaire et métabolique n'était modifié. <br />Chez des patients insuffisants respiratoires chroniques pariéto-restrictifs, la VNI utilisée au cours d'un exercice aigu, augmentait la ventilation et améliorait la tolérance à l'effort (Borel et coll, Resp Med 2008). Chez ces mêmes patients, un réentrainement à l'effort sous VNI n'apportait pas de bénéfices additionnels par rapport à un réentrainement en ventilation spontanée sauf chez les patients les plus sévères. Ces derniers, amélioraient leur périmètre de marche et leur qualité de vie. Leur fatigue en particulier était améliorée s'ils s'étaient réentraînés sous VNI (Borel et coll, Am Journal of physical med and rehab, 2008, soumis). <br />Enfin, nous avons analysé l'impact des fuites intentionnelles des masques de VNI sur la performance des appareils de VNI bi-pressionnels. L'augmentation des fuites intentionnelles diminuait les capacités des appareils à atteindre et maintenir la pression de consigne. Ceci pouvait conduire à une diminution du volume délivré au patient, en particulier pour des fuites intentionnelles supérieures à 40 L.min-1 à 14 cm H2O de pression (Borel et al, Chest, sous presse). <br /> Conclusion : L'hypoventilation alvéolaire chronique peut-être considéré comme un déterminant physiopathologique de la dysfonction endothéliale, de l'inflammation, de la somnolence, et de l'intolérance à l'effort. La VNI, utilisée au cours des efforts, permet d'améliorer les capacités d'exercice et la qualité de vie des patients insuffisants respiratoires restrictifs les plus sévères. Malgré les limites technologiques des appareils de VNI bi-pressionnels utilisés actuellement, la VNI corrige l'hypoventilation alvéolaire des patients SOH, cependant les effets sur l'inflammation, la dysfonction endothéliale restent incertains à cours et long terme chez ces sujets obèses.

De par son caractère multifactoriel, la lombalgie chronique (LC) reste difficile à définir et ce malgré le nombre important de travaux scientifiques qui y sont consacrés. Son traitement est complexe et a généré le développement de nombreuses approches thérapeutiques dont une option moderne est la prise en charge pluridisciplinaire (PECP). <br />Ce travail de thèse a été réalisé en collaboration avec le Réseau Nord-Pas de Calais du Dos (RENODOS). Les médecins de ce réseau ont mené une réflexion collective sur la faisabilité d'une harmonisation des prises en charge qu'ils proposent et la standardisation des méthodes d'évaluation des patients lombalgiques chroniques.<br />L'objectif principal de ce travail a été d'expérimenter l'applicabilité d'un protocole d'évaluation standardisé au sein du RENODOS à travers l'étude de l'efficacité d'une PECP harmonisée. Il s'agissait également de mettre en exergue l'apport d'une organisation en réseau pour le traitement de la LC. <br />Une première étude a démontré qu'il était possible d'instaurer un langage commun pour l'évaluation du patient lombalgique chronique. Une seconde a quant à elle mis en évidence que les PECP proposées dans les différents centres du réseau se révélaient efficaces et qu'un fonctionnement en réseau apportait une dynamique supplémentaire au bénéfice du patient. <br />Enfin, ce travail présente des perspectives relatives à l'évolution du fonctionnement et à la poursuite de la démarche qualité du réseau.