L’insuffisance rénale chronique et la dysfonction chronique de l’allogreffe (DCA) sont associées à la fibrogenèse rénale, qui représente un enjeu majeur en santé publique et nécessite l’exploration de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons étudié l’expression des gènes modulés au cours d’un modèle reconnu de fibrogenèse chez la souris (le modèle d’obstruction urétérale unilatéral, ou OUU). L'expression du gène codant pour le récepteur cannabinoïde apparait sept fois augmentée dans les reins pathologiques comparée à leurs contrôles internes. L’expression du récepteur est également significativement augmentée dans plusieurs types de néphropathies et au cours de la DCA chez l’homme. Le système cannabinoïde se compose de deux types de récepteurs, le type 1 (CB1) et le type 2 (CB2). Ceux-ci jouent des rôles opposés au cours de la fibrose hépatique, suggérant que l’inactivation de CB1 et l’activation de CB2 pourraient constituer une thérapeutique anti-fibrosante d’intérêt, indépendamment de leur implication dans le syndrome métabolique. Ainsi, nous avons montré pour la première fois que le blocage de CB1 par invalidation génétique ou par inhibition pharmacologique permet une réduction significative de la fibrose rénale induite par OUU. La potentialisation de cet effet par l’administration d’un agoniste sélectif de CB2 ne semble en revanche pas relevante, illustrant le rôle prédominant de CB1 dans ce modèle. L’étude du mécanisme réalisée in vitro sur des myofibroblastes primaires activés au TGF-β1 révèle une expression de CB1 augmentée, associée à une synthèse de collagènes significativement bloquée après un traitement par un antagoniste sélectif de CB1. Ceci suggère que l’effet anti-fibrosant dépendant de CB1 agit directement sur le myofibroblaste. Ainsi, nos travaux montrent pour la première fois l’effet anti-fibrosant de l’inactivation de CB1, avec une action directe sur la cellule effectrice de la fibrose, suggérant que CB1 représente une nouvelle cible thérapeutique et un médiateur majeur de la fibrose rénale. Son expression dans les néphropathies humaines des reins natifs présente une forte corrélation avec le taux de créatinine et pourrait constituer un nouveau biomarqueur d’atteinte rénale. / Chronic kidney disease, secondary to renal fibrogenesis, is a burden on public health. In the present study, we show that the cannabinoid 1 receptor (CB1) may be a new pathway in renal fibrogenesis, independently of its involvement in metabolic disease. We found that CB1 expression was highly expressed in kidney biopsies of patients suffering from IgA nephropathy, diabetes, and acute interstitial nephritis. We also used an experimental model of renal fibrosis, the unilateral ureteral-obstruction model, in mice. Both genetic and pharmacological invalidation of CB1 induced a profound reduction in renal fibrosis, showing its prominent role in renal fibrosis. Cannabinoid receptor 2 is also involved in renal fibrogenesis but does not potentialize the role of CB1. CB1 expression is drastically increased in myofibroblasts upon TGFß-1 stimulation. The decrease in renal fibrosis during CB1 invalidation is explained by a direct action on myofibroblasts: CB1 blockade reduced collagen expression in vitro. In addition, CB1 also modulates the macrophage infiltrate responsible for renal fibrosis in unilateral ureteral obstruction through a decrease in MCP1 synthesis, a major chemoattractant cytokine. Our study strongly suggests a major role for CB1 in the activation of myofibroblasts, which are the main effector cells in renal fibrogenesis, and suggests that CB1 may represent a major new target for treating chronic kidney disease.

Le travail présenté dans ce mémoire s'inscrit dans le domaine de la surveillance des systèmes à événements discrets et porte plus particulièrement sur le problème de la détection distribuée de procédés complexes. L'architecture proposée repose sur des sites autonomes et coopératifs de surveillance permettant de surveiller les évolutions du procédé. Ces évolutions, traduisant le fonctionnement attendu (normal) du système ou des situations de défaillance, sont décrites par des chroniques. Chaque chronique est composée d'un ensemble d'événements et d'un ensemble de contraintes temporelles entre ces événements. Trois types de contraintes sont considérés : les contraintes de précédence, les contraintes de types intervalles et les contraintes de type fenêtre d'admissibilité. Une chronique est dite reconnue si toutes les contraintes qui la composent sont vérifiées compte tenu des durées séparant les occurrences des événements la constituant. La distribution du modèle temporel représenté par la chronique induit la distribution de la chronique en sous-chroniques distribuées sur plusieurs sites de surveillance (sous-systèmes). La reconnaissance de l'ensemble des sous-chroniques assure la reconnaissance de la chronique. Cette distribution de la chronique en sous-chroniques permet de mettre en évidence deux types de contraintes : les contraintes locales et les contraintes globales. Les délais de communication ou de transport entre sites sont bornés et sont pris en compte lors de la vérification des contraintes temporelles globales. L'incertitude induite par ces délais engendre une incertitude sur la vérification qui se traduit par une mesure de possibilité associée à la vérification d'une contrainte. Des mécanismes de coopération entre sites de surveillance sont définis. Une modélisation des différents mécanismes développés reposant sur les réseaux de Petri p-t-temporels flous est proposée. Enfin, l'ensemble des travaux est appliqué à la surveillance d'un terminal intermodal de fret.

Nous avons montré que malgré d'importantes améliorations survenues depuis 2001, la maladie rénale chronique reste fréquente et fortement sous-estimée chez les patients diabétiques de type 2, du fait du dosage insuffisant d'albuminurie. Nous avons également montré qu'au stade tardif, près d'un tiers des patients (30%), en particulier diabétiques de type 2 (32%), démarrent le traitement de suppléance en urgence, et que l'augmentation de l'incidence de l'insuffisance rénale chronique terminale en France, est exclusivement attribuée à la part liée au diabète type 2. Ces résultats suggèrent que davantage d'efforts de sensibilisation des patients diabétiques de type 2 et des médecins pour (i) améliorer le dépistage, (ii) renforcer le contrôle de la pression artérielle et la réduction de l'albuminurie pathologique, (iii) et une meilleure préparation des patients à la dialyse. Bien qu'il soit connu que les patients diabétiques de type 2, en particulier âgés, soient moins souvent inscrits sur la liste d'attente de greffe rénale par rapport aux patients non diabétiques, il apparaît in fine à l'issue de ce travail, qu'une fois inscrit, ce n'est pas le diabète en lui-même qui constitue un facteur de risque élevé de décès ou de retrait de liste et d'échecs post-greffe rénale, mais plutôt l'impact des comorbidités cardiovasculaires préexistantes et d'une longue durée de dialyse. Accélérer l'accès à la greffe rénale aux patients, non pas exclusivement diabétiques de type 2, mais plutôt atteints de comorbidités cardiovasculaires, en les priorisant, leur octroieraient un bénéfice certain de survie en terme de réduction du risque d'échecs en liste d'attente et post-greffe rénale. / We have shown that chronic kidney disease (CKD) is frequently seen in patients with type 2 diabetes and is likely to be underestimated because albuminuria screening remains inadequate, despite significant improvements since 2001. We also showed that at of end stage renal disease, almost a third of patients (30%), especially those with type 2 diabetes (32%), starting dialysis or kidney transplantation (KTx) on an emergency basis. The skyrocketing incidence of ESRD observed in France, especially in elderly patients, is exclusively due to an actual increase in that related to type 2 diabetes. These findings suggest that further efforts are needed to raise patients with type 2 and doctor awareness on the issue of (i) CKD screening, (ii) blood pressure and elevated albuminuria control and (iii) predialysis care. Although patients with type 2 diabetes, especially elderly, were less likely to be wait-listed for KTx than their counterparts without diabetes, ultimately, once registered, type 2 diabetes per se was not associated with death or delisting after adjustment for other factors, and death or kidney failure after KTx. Pre-existing cardiovascular comorbidities, regardless of their link to diabetes, and a long-term dialysis appear to be the major predictors of death or delisting. Improving access to KTx, not only to patients with type 2 diabetes, but also with cardiovascular comorbidities, by giving them some priorities, would enhance survival benefit by reducing the risk of failures on waiting list and after KTx.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme adulte la plus fréquente dans le monde occidental. Les patients atteints présentent un parcours clinique très variable. Il s’avère important d’identifier de nouveaux marqueurs pronostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’optimiser à la fois la prise en charge du patient et le traitement. Une étude antérieure de notre groupe révèle une surexpression en ARN du marqueur UGT2B17dans les lymphocytes d’un sous-groupe de patients LLC. Les niveaux d’expression UGT2B17 élevés sont associés à un mauvais pronostic et une réponse réduite aux traitements utilisant la fludarabine (FC/FCR). Bien que les UGT soient connus pour leur rôle important dans l’inactivation et l’élimination des médicaments, ces enzymes régulent aussi l’équilibre de molécules endogènes, notamment les hormones stéroïdiennes. L’hypothèse du projet de doctorat stipule qu’UGT2B17 module des fonctions cellulaires favorisant la progression de la LLC et la résistance aux médicaments. Ces effets peuvent être médiés via sa fonction enzymatique i) en modifiant certains substrats endogènes, entraînant un effet sur les voies cellulaires, influençant le profil oncogénique des cellules LLC et ii) en inactivant les composés pharmacologiques, entraînant ainsi une réponse réduite au traitement anti leucémique. Une première étude a permis d’établir les liens entre les niveaux d’expression d’UGT2B17, l’exposition hormonale, et la survie des patients leucémiques (n=156). Nos travaux révèlent une perturbation des niveaux hormonaux chez les patients atteints de LLC comparés aux sujets sains. De plus, les niveaux de certaines hormones stéroïdiennes sont associés à la survie des patients et ce, de manière différente selon le sexe. Cela suggère un dimorphisme sexuel quant à l’influence des voies hormonales sur la progression de la maladie. Toutefois, ces effets semblent indépendants du statut génétique et d’expression d’UGT2B17, l'UGT prédominante dans les lymphocytes B. Conformément à la signature pronostique défavorable associée à UGT2B17 in vivo, sa surexpression dans des modèles cellulaires est associée à une prolifération accrue des lymphocytes B. Les analyses transcriptomiques révèlent qu'un taux élevé d'UGT2B17 est associé à une altération de gènes liés à la prostaglandine E2 (PGE₂), à la fois dans les modèles et dans une cohorte de 448 patients LLC. Les analyses fonctionnelles montrent que le PGE₂ favorise l’apoptose des cellules leucémiques de patients et réduit la prolifération des modèles cellulaires. Son effet est partiellement aboli par l’expression élevée d’UGT2B17. Les analyses enzymatiques démontrent qu’UGT2B17 inactive PGE₂ par sa conjugaison à l’acide glucuronique (GlcA), ce qui entraîne la formation de deux glucuronides (G). Ceci est soutenu par l’inactivation efficace de PGE₂ en PGE₂-G dans les cellules de patients atteints de LLC exprimant UGT2B17. Pour cette seconde étude, nous concluons que la glucuronidation du PGE₂ par l’enzyme UGT2B17 altère les effets anti-oncogéniques de PGE2 dans les cellules leucémiques, contribuant possiblement à la progression de la maladie chez les patients atteints de LLC présentant des niveaux élevés d'UGT2B17. Nous avons par la suite étudié l’implication de l’enzyme UGT2B17 dans l'inactivation de la fludarabine et de thérapies ciblées émergentes, et si cette voie affecte la réponse au traitement. Des niveaux élevés d'UGT2B17 sont associés à une sensibilité réduite à la fludarabine, l'ibrutinib et l'idelalisib dans deux modèles cellulaires lymphoïdes. Comme chez les patients atteints de LLC traités à la fludarabine, l'exposition des modèles à la l'ibrutinib et l'idelalisib induit l'expression d’UGT2B17. Nos résultats révèlent que l'UGT2B17 affecte possiblement la signalisation de la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) et que son expression est régulée par un promoteur alternatif. Outre la fludarabine, l'ibrutinib et l'idelalisib, nous avons démontré la formation de glucuronides par spectrométrie de masse pour un nombre important de médicaments utilisés en LLC. La majorité de ces antileucémiques sont conjugués par UGT1A4, alors que la fludarabine, le venetoclax, le cerdulatinib et le chlorambucil sont également conjugués par UGT2B17. Les glucuronides de la fludarabine et de l’ibrutinib sont détectés en circulation des patients LLC traités. Ces données supportent un mécanisme spécifique pour la modification de la réponse au médicament par UGT2B17 impliquant l’inactivation directe du médicament dans les cellules B néoplasiques, contribuant ainsi à la réponse au traitement chez les patients atteints de LLC présentant des niveaux élevés d'UGT2B17. Cependant, nos résultats suggèrent des mécanismes additionnels pour les molécules qui ne sont pas des substrats de l’enzymeUGT2B17.

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies qui touchent le monde occidental. Cette pathologie est toujours incurable et se caractérise par une hétérogénéité d’évolution clinique marquée par une survie globale oscillant de quelques mois à des dizaines d’années. Il est donc primordial de savoir à quel type d’évolution le patient sera confronté afin d’adapter au mieux le suivi de la maladie et la précocité ou non du traitement.<p><p>\ / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les patients atteints de BPCO de stade I, d'ICC et d'HTAP peuvent présenter une diminution des débits aériens à bas volume pulmonaire. Il s'agit d'un déterminant majeur de la distension thoracique dynamique, particulièrement délétère, et facteur important de la dyspnée d'exercice. Nos travaux montrent sans ambiguïté une forte association entre la distension thoracique dynamique (limitant l'augmentation du volume courant) et la dyspnée à l'effort chez ces patients. Le corollaire de ces constatations est que des interventions thérapeutiques qui réduisent la distension thoracique devraient diminuer la dyspnée d'effort et améliorer la tolérance à l'exercice, et ce y compris dans des situations cliniques où les anomalies de la mécanique respiratoire ne sont a priori pas le primum movens de la maladie. Et en effet, la réduction de la dyspnée d'effort est bien corrélée avec la réduction du volume pulmonaire induite directement par des interventions pharmacologiques ou indirectement par des interventions non-pharmacologiques. De plus, du point de vue thérapeutique, la mise en évidence dans la troisième étude d'une propension à la distension thoracique induite par l'exercice chez certains patients atteints d'HTAP qui présentent une nette diminution des débits aériens à bas volume pulmonaire peut elle fournir une base théorique à l'adjonction de bronchodilatateurs aux traitements à visée hémodynamique. En conclusion, cette thèse contribue à une meilleure connaissance de la physiopathologie de la dyspnée d'exercice dans le contexte de la BPCO à un stade précoce, de l'ICC et de l'HTAP, en mettant en évidence le rôle d'un mécanisme pathogénétique qui n'avait pas été décrit auparavant.

Notre étude comporte deux axes principaux : premièrement, une réflexion sur la signification de la notion de vérité pour les auteurs médiévaux des textes de notre corpus, historiens des XIIIe et XIVe siècles et romanciers du XVe, et sur la perception de cette signification par la critique actuelle; deuxièmement, une étude des rapports qu'entretiennent ces différentes œuvres, qui présentent une symétrie particulière du fait de la reprise de motifs caractéristiques de chacune des chroniques par chacun des romans. Ces deux axes sont mêlés et doivent s'éclairer mutuellement. Nous commençons par une approche sémantique de la notion dans les œuvres, par un repérage des problématiques concernées par notre sujet (littérature et réalité, distinction entre histoire et fiction au moyen âge, particularités du contexte culturel), et par une discussion des interprétations de la critique au sujet de la véridicité des œuvres. Nous recherchons ensuite dans la structure narrative de chacune des œuvres un rapport avec une conception commune de la notion de vérité, ce qui n'implique pas une même intentionnalité. Au contraire, ayant mis en évidence une référence commune à une certaine apparence de vérité, nous tâchons de mesurer la part de fictionnalisation et de parodie que ces œuvres comportent, à des degrés divers. Nous proposons ainsi une lecture des chroniques littéraire plutôt qu'historienne, et une conception de la reprise des chroniques par les romans comme parodie du discours historique.

L’hétérogénéité de l’histoire naturelle de l’hépatite C est expliquée par l’existence de facteurs environnementaux ou liés au malade qui influencent l’évolution de la maladie. L’obtention d’une réponse virologique soutenue est l’objectif principal de la prise en charge thérapeutique car c’est la seule façon de réduire l’incidence de la cirrhose et la mortalité liée au virus de l’hépatite C. Pour être efficaces, les stratégies thérapeutiques doivent être élaborées à deux niveaux. A l’échelle individuelle, elles doivent optimaliser les chances de réponse virologique tout en limitant l’exposition aux effets secondaires. A l’échelle d’une population, la meilleure stratégie est celle qui aura l’impact le plus important sur l’incidence de la cirrhose et sur la mortalité liées au virus de l’hépatite C.<p>Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis d’identifier des critères virologiques autorisant l’arrêt d’un traitement inefficace dès le terme de la 4ème semaine chez les malades présentant des transaminases normales et chez les malades non répondeurs à un premier traitement, de quantifier la perte de chance de réponse virologique lorsque la durée du traitement est limitée à 24 semaines chez les malades infectés par un génotype 1, d’évaluer la place de l’amantadine dans l’arsenal thérapeutique, de quantifier l’impact d’une insulino-résistance sur le taux de réponse virologique, de contribuer à l’élaboration d’une stratégie thérapeutique permettant une meilleure tolérance hématologique chez les malades hémodialysés et de quantifier l’impact des polymorphismes de l’interleukine 28B sur le taux réponse virologique des malades infectés par un génotype 2 ou 3. Nos travaux ont également permis de mesurer l’impact d’une consommation excessive d’alcool sur la morbi-mortalité liée au virus de l’hépatite C à l’échelle d’une population et de quantifier l’impact des mesures thérapeutiques actuelles et de stratégies thérapeutiques alternatives sur cette morbi-mortalité. <p>Au cours de la prochaine décennie, le traitement de l’hépatite chronique C sera articulé autour des molécules antivirales spécifiques agissant directement contre le virus de l’hépatite C. De nouvelles stratégies thérapeutiques intégrant la cinétique virale et les marqueurs génétiques prédictifs de la réponse virologique soutenue devront être élaborées afin d’offrir les meilleures chances d’éradication virologique au plus grand nombre de malades. / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Notre étude comporte deux axes principaux : premièrement, une réflexion sur la signification de la notion de vérité pour les auteurs médiévaux des textes de notre corpus, historiens des XIIIe et XIVe siècles et romanciers du XVe, et sur la perception de cette signification par la critique actuelle; deuxièmement, une étude des rapports qu'entretiennent ces différentes œuvres, qui présentent une symétrie particulière du fait de la reprise de motifs caractéristiques de chacune des chroniques par chacun des romans. Ces deux axes sont mêlés et doivent s'éclairer mutuellement. Nous commençons par une approche sémantique de la notion dans les œuvres, par un repérage des problématiques concernées par notre sujet (littérature et réalité, distinction entre histoire et fiction au moyen âge, particularités du contexte culturel), et par une discussion des interprétations de la critique au sujet de la véridicité des œuvres. Nous recherchons ensuite dans la structure narrative de chacune des œuvres un rapport avec une conception commune de la notion de vérité, ce qui n'implique pas une même intentionnalité. Au contraire, ayant mis en évidence une référence commune à une certaine apparence de vérité, nous tâchons de mesurer la part de fictionnalisation et de parodie que ces œuvres comportent, à des degrés divers. Nous proposons ainsi une lecture des chroniques littéraire plutôt qu'historienne, et une conception de la reprise des chroniques par les romans comme parodie du discours historique. / Our study follows two main lines: first, a reflection on the understanding of the concept of truth by the medieval authors of the texts of our corpus, historians of the 13th and 14th centuries and novelists of the 15th century, and on how contemporary critics perceive this understanding; second, a study of the relations between these different texts which show a particular parallelism since some characteristic features of each chronicle are taken up in each novel. The two lines constantly cross and must throw light on each other. We begin with a semantic approach to the concept of truth in the texts, and then with a look into the issues related to the theme (litterature and reality, distinction between history and fiction in the Middlle Ages, particularities of the cultural context), and a discussion of critical interpretations of the veridicality of the texts. Then, in the narrative structure of each text of the corpus, we look for a relation with a common conception of the notion of truth, wich doesn't imply they have the same intentionality. On the contrary, after pointing out a common reference to a certain appearance of truth, we try to determine the levels of fictionalisation and parody in the different texts. So, we present a literary, rather than historical, reading of the chronicles, and a conception of the reuse of the chronicles by the novels as a parody of the historical discourse.

À l’aide du modèle de recherche de la simulation connu sous le nom de « comparaison de groupes connus » (known-groups studies / criterion- groups validation studies), la présente étude visait à vérifier l’efficacité de quatre échelles de validité du MMPI-2-RF (Fs, FBS-r, RBS et HHI-r) à détecter la simulation de l’invalidité découlant de la douleur (SIDD) auprès d’une population rapportant de la douleur chronique ayant subi une évaluation psychologique. Les données provenant de patients rapportant une condition de douleur chronique (n=111) ont été recueillies à partir de dossiers archivés d’une clinique indépendante spécialisée dans l’évaluation et le traitement de cas de douleur chronique et de troubles somatoformes. Une fois sélectionnés, les sujets ont été répartis dans l’un des deux groupes connus à l’aide de critères externes prédisant la simulation de l’invalidité découlant de la douleur : les simulateurs (SIDD Probable et Certaine) et les non-simulateurs (Non SIDD). Tel que stipulé dans la littérature actuelle existant sur l’évaluation de la simulation de l’invalidité de la douleur, les résultats indiquent que les quatre échelles à l’étude sont efficaces lorsqu’on cherche à différentier les sujets simulateurs des non- simulateurs. Dans la présente étude, l’échelle RBS a été la plus efficace à différencier les deux groupes, suivie de près par l’échelle HHI-r. Les implications de ces résultats sont discutées dans la perceptive de leur utilité clinique et psycho-légale.