La maladie rénale chronique (MRC) est caractérisée par une fréquence élevée de complications cardiovasculaires (CV). La rigidité artérielle est un marqueur de la maladie CV, corrélé avec la morbi-mortalité des patients en dialyse chronique. Notre équipe a déjà observé que des modifications structurelles et fonctionnelles des gros troncs artériels apparaissent néanmoins dès les stades précoces de la MRC.Le suivi prospectif d’une large cohorte de patients insuffisants rénaux non dialysés, nous a permis de démontrer que le remodelage artériel s’accentue avec la progression de la MRC, avec notamment une augmentation de la rigidité carotidienne, une diminution de l’épaisseur intima-média, une augmentation du diamètre interne de la carotide et du stress circomférentiel. Notre étude prospective a permis de montrer que le stress circonférentiel est prédictif de la vitesse de dégradation de la fonction rénale, même après ajustement sur les autres facteurs de risque CV et de progression de la MRC. Nous avons également étudié la morbi-mortalité globale et CV en fonction des paramètres artériels mesurés lors de l’inclusion. Après analyse multivariée, il apparaît que la rigidité aortique est corrélée au risque de décès ou de survenue d’un événement CV, alors que le diamètre interne de la carotide est associé à la mortalité globale, même après ajustement sur les facteurs CV classiques. La transplantation rénale permet une amélioration du pronostic CV des patients insuffisants rénaux. Nos études, réalisées sur 2 cohortes prospectives de patients transplantés rénaux ont permis d’objectiver une nette amélioration de la rigidité aortique dans les mois qui suivent la greffe. Nous démontrons par ailleurs que le remodelage artériel est également réversible, avec diminution du diamètre interne, augmentation de l’épaisseur intima-média et correction partielle du stress circonférentiel au niveau de la carotide interne. Cette réversibilité de la rigidité est particulièrement importante chez les receveurs bénéficiant d’une transplantation avec un donneur jeune, et ceci indépendamment du degré d’amélioration la fonction rénale observée dans la période post-greffe.Elle est aussi beaucoup plus marquée chez les patients recevant un greffon rénal provenant d’un donneur vivant.La qualité du greffon, déterminée par l’âge du donneur ou son origine (donneur vivant vs donneur décédé) est donc capitale pour prédire l’amélioration des paramètres artériels chez le receveur et indirectement son pronostic CV à moyen terme. / Chronic Kidney Disease (CKD) is associated with frequent cardiovascular complications. Arterialstiffness is a marker of cardiovascular (CV) disease and is associated with mortality in patients with end-stagerenal disease (ESRD). Our group has previously suggested that a maladaptative arterial remodeling occurs earlyduring CKD, even in patients with mild kidney dysfunction. Our first prospective study was based on a large CKD cohort. Our data confirm that the large arteries modifications, which include increase of carotid stiffness, decrease of intima-media thickness, carotid arterydilatation with enhancement of circumferential wall stress (CWS), worsen during CKD progression. We also showthat initial CWS is associated with the rate of kidney function deterioration, even after adjustment for other CV andCKD risk factors. In addition, we found that aortic stiffness was associated with both the overall survival and therisk of cardiovascular events. The internal carotid diameter is predictive of the overall mortality, after multivariateanalysis. Kidney transplantation reduces the CV risk of ESRD patients. Our 2 prospective studies demonstratethat aortic stiffness can improve during the first year after transplantation. The maladaptative arterial remodelingcan also reverse after transplantation, with a significant reduction of the carotide diameter, an increase of theintima-media thickness and a partial correction of the CWS. The improvement of the aortic stiffness and thereversal of this maladaptative arterial remodeling is particularily important in patients receiving a kidney allograftform a young allograft donor, independently of the post-transplant renal function. The kidney recipients with aliving donor experience a major improvement of their arterial parameters when compared with recipients withdeceased donors, and this difference remains significant after adjustment for other confounding factors. Inconclusion, the quality of the kidney allograft (age and source) may play an important role in the cardiovascularoutcome of the recipient. This advantage could be mediated a beneficial effect of transplantation on centralarteries structure and function.

Les petits ARN nucléolaires (snoARN) sont d'abondants petits ARN non codants impliqués dans la modification post-transcriptionnelle des ARN ribosomiques. Plus récemment, ils ont été associés à de nouvelles fonctions et des dérégulations dans les cancers. La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est l'hémopathie maligne la plus courante dans les pays occidentaux. Cette pathologie, bien qu'indolente, est toujours incurable et est très hétérogène en termes d'évolution et de réponse au traitement. Il est ainsi nécessaire de découvrir de nouveaux marqueurs permettant de stratifier le risque d'évolution de la LLC afin d'améliorer la prise en charge thérapeutique des patients. Le but de mon projet a été d'étudier les profils d'expression des snoARN dans la LLC et de les corréler aux données cliniques et biologiques. Par des expériences de PCR quantitative à grande échelle (Fluidigm), j'ai mis en évidence la dérégulation des snoARN dans la LLC. De plus, j'ai pu montrer qu'une signature spécifique était capable de définir un nouveau sous-groupe de mauvais pronostic au sein des patients IGHV-mutés, initialement classés dans un groupe de bon pronostic. La surexpression de la signature est corrélée à un temps de survie sans traitement plus court et semble être principalement activée par les signaux de prolifération. Ainsi, cette étude démontre l'intérêt d'étudier la valeur pronostique des snoARN dans la LLC et plus largement dans les hémopathies malignes. / Small nucleolar RNAs (snoRNAs) are an abundant class of small non-coding RNAs responsible for the post-transcriptional modifications of ribosomal RNAs. They have been recently associated with new functions and described as deregulated in many cancers. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent leukemia in the western world. This disease has a slow progression rate but is still incurable and is also very heterogeneous in terms of clinical course and response to therapy. Thus, it is essential to find new molecular markers allowing improvement of patient therapeutic care. This study aimed at establishing the expression profiles of snoRNAs in a CLL cohort and to correlate them to the clinico-biological parameters. By means of high-throughput quantitative PCR, I showed that snoRNAs were deregulated in CLL. Moreover, a specific signature was able to define a new adverse prognostic subgroup among IGHV-mutated patients, initially classified as good prognosis cases. The overexpression of the signature is correlated to a shorter treatment-free survival and seems to be mainly activated by proliferation signals. All in all, this study demonstrates the prognostic value of snoRNAs in CLL and prompts us to further explore their deregulation in hematological malignancies.

Lors de l'inflammation chronique, les cellules immunitaires, dont les lymphocytes Th17 (LTh17), migrent au niveau du site inflammatoire et interagissent avec les cellules mésenchymateuses locales. Dans deux contextes inflammatoires, la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le psoriasis (Pso), le but de ce travail a été d'étudier le rôle de ces interactions cellulaires sur la production de cytokines pro-inflammatoires, et principalement l'IL-17, et d'identifier les mécanismes impliqués.L'utilisation d'un système de co-culture entre cellules mésenchymateuses (synoviocytes PR ou fibroblastes de peau Pso) et cellules mononuclées du sang périphérique mimant la situation in vivo, a permis d'étudier l'effet de ces interactions. Le contact cellulaire suffisait à l'induction de la sécrétion d'IL-6, d'IL-8 ou d'IL-1ß. En revanche, la forte sécrétion d'IL-17 nécessitait le contact cellulaire mais également l'activation du TCR. L'inhibition de la podoplanine (pdpn), molécule d'interaction exprimée par différents types cellulaires (cellules mésenchymateuses mais également LTh17), diminuait significativement la production d'IL-17. Toutefois, cette inhibition n'était pas totale, c'est pourquoi une étude en collaboration est en cours afin d'identifier d'autres molécules impliquées.Cette étude a donc montré que les interactions entre cellules mésenchymateuses et cellules immunitaires jouent un rôle majeur dans la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, notamment dans la forte production d'IL-17. La podoplanine semble largement impliquée dans ce mécanisme, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle pour bloquer l'activité Th17 lors de l'inflammation chronique / During chronic inflammation, immune cells, including Th17 lymphocytes, migrate to the inflammatory site and interact with the local mesenchymal cells. In two inflammatory contexts, rheumatoid arthritis (RA) and psoriasis (Pso), the aim of this work was to study the effect of cellular interactions on pro-inflammatory cytokine production, with a focus on IL-17, and to identify the involved mechanisms. Using a co-culture system between mesenchymal cells (RA synoviocytes or Pso skin fibroblasts) and peripheral blood mononuclear cells mimicking the in vivo situation, allowed studying the effect of these cell interactions. The cell contact alone was sufficient to induce IL-6, IL-8 and IL-1ß secretion. On the contrary, the heightened IL-17 production required the cell contact and the TCR activation. The inhibition of the podoplanin (pdpn), interaction molecule expressed by different cell types (including mesenchymal cells but also Th17 lymphocytes), decreased significantly the IL-17 production. Nevertheless, this inhibition was only partial, which leads to a collaboration in order to identify other involved molecules. In conclusion, this study showed that cell interactions between mesenchymal cells and immune cells play a major role in the pro-inflammatory cytokine production, leading to a heightened IL-17 secretion. The podoplanin molecule seems play a crucial role in this mechanism, and thus pdpn could be a potential therapeutic target to block Th17 cell activity during chronic inflammation

Evaluer la qualité de vie (QV) a pris une importance croissante dans le domaine de la santé, tout particulièrement pour les maladies graves tels que les cancers. Cependant l’analyse des données de QV demeure complexe et reste peu utilisée pour changer les standards de prise en charge des patients. Une des raisons est que les patients pourraient exprimer un effet « response shift » (changement de réponse) au cours de la maladie et par conséquent biaiser les résultats en sur- ou sous estimant l’effet traitement mesurer par le différentiel de QV. En effet lorsque l’évolution de la QV est étudiée, on fait souvent l’hypothèse que la perception qu’ont les patients du concept étudié ne va pas se modifier au cours du temps. Or les patients font face à une maladie et à des traitements. L’impact que peuvent avoir la maladie et les traitements sur la vie du patient va généralement l’amener à s’adapter et modifier sa perception du concept étudié. Ainsi l’occurrence potentielle d’un effet « Response Shift » est une des problématiques à appréhender pour distinguer ce qui relève d’un « vrai » changement de QV et de ce qui est de l’adaptation. / To asses Quality Of Life, patients are often asked to evaluate their well-being using a self-report instrument to document patient-reported outcome (PROs) measures. The data are often collected on multiple domains, such as physical function, social health and emotional health. However, longitudinal PROs, which are collected at multiple occasions from the same individual, may be affected by adaptation or "response shift" effects and may lead to under- or overestimation of the treatment effects. Response shift is the phenomenon by which an individual's self-evaluation of a construct changes due to change in internal standards of measurement (recalibration), a change in value or priorities (reprioritization), or a personal redefinition of the target construct (reconceptualisation). If the response shift is present in the data, the interpretation of change is altered and conventional difference between post-test and pre-test may not be able to detect true change in PROs measures. The aim of the work is to propose an innovative method, based on random forest method, to highlight response shift effect.

L'anthropisation croissante et les changements globaux entrainent de nombreuses perturbations dans l'environnement conduisant à la dégradation, et même à la destruction d'habitat. Le modèle allostatique proposé par McEwen et Wingfield en 2003 permet de mieux appréhender les relations entre physiologie et réponses démographique dans le cadre de la physiologie de la conservation. A travers des approches expérimentales en milieux controlé et semi-naturel nous avons testé l'effet de d'un stress chronique sur les changements des traits d'histoires de vie et les paramétres physiologique chez le lézard vivipare (Zootoca vivipara). Nous discutons de la caractérisation de la charge allostatique et des effets à court terme et long terme d'un stress chronique et l'utilisation de la charge allostatique comme indicateur de la dégradation de l'habitat. Ce travail pourra être utilisé afin de mieux comprendre et prédire la dynamique des populations naturelles soumises aux changements globaux. / Increasing anthropogenic and global changes are causing many disturbances in the environment leading to degradation and even destruction of habitat. The allostatic model proposed by McEwen and Wingfield in 2003 provides a better understanding of the relationships between physiology and demographic responses within the framework of conservation physiology. Experimental approaches in controlled and semi-natural environments have tested the effect of chronic stress on changes in life histories and physiological parameters in the viviparous lizard (Zootoca vivipara). We discuss the characterization of allostatic charge and the short-term and long-term effects of chronic stress and the use of allostatic charge as an indicator of habitat degradation. This work can be used to better understand and predict the dynamics of natural populations subjected to global changes.

L’efficacité personnelle face à la douleur a été examiné comme médiateur de la relation entre l’attachement amoureux non sécurisant d’une personne (anxiété face à l’abandon et évitement de l’intimité) et le fonctionnement individuel, ainsi que pour la relation entre l’attachement amoureux non sécurisant et la satisfaction conjugale. L’échantillon comprenait 45 adultes qui vivent quotidiennement avec de la douleur chronique et qui sont en relation de couple depuis au moins 6 mois. Les résultats indiquent que l’efficacité personnelle face à la douleur est un médiateur de la relation entre l’anxiété face à l’abandon et le fonctionnement individuel. Les résultats démontrent également des liens directs entre l’efficacité personnelle face à la douleur et le fonctionnement individuel, entre l’évitement de l’intimité et un faible fonctionnement individuel, et entre les deux dimensions de l’attachement non sécurisant (anxiété et évitement) et une faible satisfaction conjugale.

L’objectif de cette étude a été d’examiner les facteurs liés à la perception du soutien offert de la part de son partenaire, telle que rapportée par des femmes francophones ayant une condition chronique impliquant la douleur comme symptôme primaire. Cinq participantes francophones, âgées de 32 à 66 ans, ont fait partie de l’étude en participant à une entrevue semi-structurée. Les résultats ont été obtenus en utilisant la méthode d’analyse interprétative phénoménologique (Interpretative Phenomenological Analysis, [Smith & Osborn, 2003]). Les analyses ont indiqué 8 sous-thèmes classifiés parmi 3 thèmes superordonnés : 1) la perception du soutien, 2) le concept de soi, et 3) la relation de couple. Ces thèmes, ainsi que les applications empiriques et les retombées cliniques, sont discutés.

Les modifications post-traductionnelles non enzymatiques des protéines, comme la glycation, l'oxydation ou la carbamylation, participent au vieillissement des tissus. Certaines maladies chroniques constituent des contextes pathologiques favorisant ces modifications chimiques. La carbamylation est une réaction encore peu étudiée à ce jour, qui correspond à la fixation de l'acide isocyanique, principalement dérivé de l'urée, sur les groupements aminés des protéines. Cette réaction mène à la formation de produits de carbamylation (CDP), parmi lesquels l'homocitrulline. Des études in vitro ont montré que la carbamylation participait à l'altération des propriétés structurales et fonctionnelles des protéines tissulaires et plasmatiques. Néanmoins, le devenir tissulaire des CDP reste encore non élucidé. Notre travail a consisté à évaluer la carbamylation des protéines tissulaires dans un contexte in vivo au cours de l'insuffisance rénale chronique (IRC) et du vieillissement. Ces études ont montré que la carbamylation était une réaction physiologique observée au cours du vieillissement et amplifiée au cours de l'IRC, menant à l'accumulation des CDP dans les tissus. Cette modification a particulièrement lieu au niveau du collagène de type I mais aussi au niveau de l'élastine, deux protéines matricielles à longue demi-vie. Ces résultats peuvent être mis en lien avec les troubles infectieux et inflammatoires observés au cours du vieillissement et de l'IRC. Par ailleurs, l'organisme semble capable de limiter ce processus de carbamylation, ce qui permet d'envisager des investigations supplémentaires dans l'optique de développer des stratégies préventives ou thérapeutiques. / Non-enzymatic post-translational modifications of proteins, such as glycation, oxidation, and carbamylation, are associated with tissue aging. Chronic diseases are pathological contexts known for amplifying these chemical modifications. A still poorly investigated reaction is carbamylation, or the binding of isocyanic acid, a byproduct principally derived from urea, to protein amino groups. This process leads to the formation of carbamylation-derived products (CDPs) such as homocitrulline. In vitro experiments have shown that carbamylation contributes to the alteration of structural and functional properties of various tissue and plasma proteins. The metabolic fate of carbamylated proteins in vivo, however, is still unclear.Herein, we have evaluated tissue carbamylation rate during chronic renal failure (CRF) and aging in vivo. Our results show that carbamylation occurs physiologically during aging and is amplified during CRF, leading to an accumulation of CDPs in tissues. This reaction affects more intensely type I collagen but also affects elastin, both extracellular compounds with long half-lives. These results could be linked with infectious and inflammatory disorders observed in aging and CRF. Moreover, the organism seems to be able to limit the carbamylation process, suggesting that further studies could develop preventive or therapeutic strategies.

Ce travail de thèse vise à étudier la dynamique psychique des sujets douloureux chroniques ainsi qu’à évaluer l’incidence d’une prise en charge hypnothérapeutique sur le fonctionnement psychique au sein de cette population. Cette recherche repose sur la mise en place d’une méthodologie incluant la passation du test de Rorschach, du test de l’arbre malade, et du test de MMPI-2, auprès d’une population de 36 sujets constitués en groupe clinique et témoin. Les résultats témoignent, chez les sujets douloureux chroniques, d’un fonctionnement psychique marqué par la présence d’un Moi ne parvenant pas à déployer une mobilisation défensive suffisamment efficiente pour restaurer un équilibre face à l’effraction somato-psychique que représente la douleur. Suite à la prise en charge hypnothérapeutique, les résultats révèlent des modifications au niveau de la dynamique psychique. Ils témoignent d’un renforcement de l’instance moïque permettant des remaniements au niveau de la sphère affective, de la qualité du rapport à la réalité ainsi qu’une restauration narcissique. La prise en charge engendre par ailleurs des ajustements au niveau de la consistance des limites de l’image du corps. L’incidence des modalités de fonctionnement psychique sur les effets de la prise en charge hypnothérapeutique semble fonction du niveau de psychopathologie présenté par les sujets. Les résultats obtenus traduisent les potentialités de l’hypnose en tant que technique psychothérapeutique. La prise en charge hypnothérapeutique semble exercer une incidence au niveau de l’image du corps et de l’instance moïque à même de contribuer à la restauration de l’équilibre psychique / This thesis work seeks to study the psychic dynamic of chronic pain subjects, as well as to assess the impact of a hypnotherapeutic treatment on the psychic functioning in this population. This research strategy relies on the following methodology: Rorschach test, ill tree test, MMPI-2 test, on a 36-subject population distributed in a clinical group and a witness group. On chronic pain subjects, results show a psychic functioning pronounced by the presence of an Ego that can not deploy sufficient protection to re-establish a balance following a somatopsychic break that the pain represents. Following a hypnotherapy, results show modifications of the psychic dynamic. They show a strengthening of the ego allowing a revision of the emotional sphere, as well as a better relation to reality and a narcissistic restoration. The treatment generates a better the perception of body image. The impact of psychic functioning from the effects of the hypnotherapy treatment seems to be related to the psychopathology level of the subjects. Results show that hypnosis can potentially be used as a psychotherapeutic technique. Hypnosis treatment seems to exercise an effect on the body image and the ego that may contribute to the restoration of the psychic balance

Les maladies chroniques constituent l'un des défis du 21ème siècle. La Broncho-pneumopathie chronique obstructive est une maladie respiratoire caractéristique de ces maladies, en raison de son caractère hétérogène et de ses répercussions systémiques. Parmi celles-ci, la dysfonction musculaire périphérique est cruciale, mais ses liens avec l'atteinte pulmonaire restent mal expliqués. La réduction d'activité physique a été le premier lien proposé, mais le remodelage musculaire dans la BPCO est bien différent à celui observé chez des sujets déconditionnés (possiblement en raison d'une exposition à la sédentarité plus ancienne et importante), et d'autres facteurs tels le stress oxydant ont été incriminés. La comparaison directe de la dysfonction musculaire périphérique de BPCO à celle de sujets sains sédentaires est limitée par l'hétérogénéité de l'atteinte musculaire. Enfin, chez les patients BPCO, le réentrainement n'a jamais fait la preuve d'adaptations musculaires similaires à celles de sujets sains sédentaires. L'objectif de cette thèse est donc la mise en évidence du rôle exact de la réduction d'activité physique et de l'exercice dans la dysfonction musculaire périphérique hétérogène de la BPCO. Nous montrons que l'exposition à la l'inactivité au cours de la vie n'est pas plus importante dans la BPCO que chez des sujets sains sédentaires. Parallèlement, il existe des phénotypes de dysfonction musculaire dans la BPCO. Cependant, quel que soit le phénotype considéré, il persiste des anomalies ultrastructurales entre patients BPCO et sujets sains de même niveau d'activité physique. Finalement, un même programme de réentrainement à l'effort n'a pas entrainé les mêmes adaptations fonctionnelles, morphologiques et angiogéniques que chez les sujets sains sédentaires.En conclusion, ces différents travaux remettent en cause le paradigme classique de la spirale du déconditionnement dans la BPCO et ouvrent des pistes pour l'optimisation de la réhabilitation respiratoire. / Chronic diseases are one of the medical challenges of the 21st century. The chronic obstructive pulmonary disease is paradigmatic of this type of diseases, because of its heterogeneity, and its systemic repercussions. The peripheral muscle dysfunction constitutes a key-repercussion in COPD. However, the links between this muscle dysfunction and the pulmonary impairment remain poorly understood.The physical activity reduction has been the first link proposed. However, the magnitude of structural muscle remodeling in COPD differs to the one of deconditioned sedentary subjects (though, this could be the consequence of greater and older inactivity in COPD), and other factors like the oxidative stress have been incriminated. The peripheral muscle dysfunction in COPD patients has never been directly compared to the one of healthy subjects of the same physical activity level, and is limited by the heterogeneity of the muscle dysfunction in COPD patients. Last, the exercise training has never shown similar muscle response in COPD patients as compared to healthy sedentary subjects. The aim of this PhD Thesis was to understand the exact contribution the physical inactivity and the exercise training in the heterogeneous peripheral muscle, dysfunction in COPD patients.First, we observed that the lifetime physical activity was not greater in COPD patients as compared to lifetime sedentary healthy subjects. In another hand, we showed phenotypes of peripheral muscle dysfunction in COPD patients. However, and whatever the phenotype considered, there was significantly more ultra-structural damage in COPD patients vs. healthy sedentary subjects. Last, a similar exercise training program did not induce similar functional, histo-morphological and angiogenic muscle responses in COPD patients vs. healthy sedentary subjects.Altogether, our work challenges the classical paradigm of the COPD spiral of decline and open doors to research on other specific pathways of the field of muscle dysfunction in COPD in order to optimize the pulmonary rehabilitation.