L’objectif général de ce travail doctoral était d’analyser l’évolution circadienne du contrôle postural et de la locomotion chez des sujets atteints de la maladie d’Alzheimer (MA), de quantifier les effets de l’activité physique (AP) sur ces activités motrices fondamentales et d’étudier leurs éventuels transferts sur l’autonomie de ces sujets. Les principaux résultats montrent que le contrôle postural et la locomotion des patients atteints de la MA évoluent à différents moments de la journée et se détériorent dans la soirée, ce qui augmente leur risque de chute. Une analyse transversale du contrôle posturale indique que la MA perturbe le contrôle postural mais la participation à une AP régulière compense les effets perturbateurs de cette maladie et même davantage car le contrôle postural des sujets Alzheimer actifs est supérieur à celui des sujets sains du même âge. Une étude longitudinale de trente mois révèle que l’AP régulière contribuait à stabiliser l’autonomie dans les gestes de la vie quotidienne (ADL) et à améliorer les performances physiques chez des patients atteints de MA, malgré la progression de l'âge et de la maladie. Les améliorations des performances physiques ont été observées sur toute la durée du programme d’AP, sans présenter de phase de plateau habituellement rencontrée au bout de 6 mois d’entraînement. L'amélioration de l’ADL en fin de programme (seulement après 30 mois) souligne l’existence d'un délai de transfert pour tirer profit des capacités motrices récemment développées. Ces résultats sont encourageants pour les patients et les praticiens et mettent en évidence les avantages de la pratique d’AP à long terme par des sujets Alzheimer afin de maintenir leurs capacités motrices et leur autonomie dans les activités de la vie quotidienne. Dans le cadre d’une politique de santé publique volontariste, il conviendrait de définir l’AP régulière optimale dans le but de prévenir efficacement l’apparition et le développement de la MA. / The general objective of this doctoral work was to analyze the circadian evolution of the control postural and of the locomotion to reached subjects of the Alzheimer's disease (MY), to quantify the effects of physical activity (AP) on these fundamental driving activities and to study their possible transfers on the autonomy of these subjects. The main results show that the control postural and the locomotion of the patients reached of MY evolve in the various moments of the day and deteriorate in the evening, which increases their risk of fall. A transverse analysis of the control posturale indicates that MY disrupts the control postural but the participation in a regular AP compensate for the disruptive effects of this disease and even more because the control postural.

L'objectif principal de ma thèse est l'exploration de l'impact clinique d'une perturbation du système circadien chez les patients cancéreux. J'ai démontré une relation robuste entre le rythme d'activité-repos et survie, symptômes et qualité de vie. J'ai mis en évidence et caractérisé la dynamique du système circadien des patients sous chimiothérapie. J'ai montré qu'une bonne tolérance conditionnait l'efficacité de la chronothérapie. Ces résultats me conduisent à proposer de cibler le système circadien pour améliorer les symptômes des patients et l'efficacité des traitements anticancéreux.

La toxicité et l’efficacité de plus de 30 agents anticancéreux présentent de très fortes variations en fonction du temps de dosage. Par conséquent, les biologistes qui étudient le rythme circadien ont besoin d’une méthode très précise pour estimer le vecteur de composantes périodiques (CP) de signaux chronobiologiques. En outre, dans les développements récents, non seulement la période dominante ou le vecteur de CP présentent un intérêt crucial, mais aussi leurs stabilités ou variabilités. Dans les expériences effectuées en traitement du cancer, les signaux enregistrés correspondant à différentes phases de traitement sont courts, de sept jours pour le segment de synchronisation jusqu’à deux ou trois jours pour le segment après traitement. Lorsqu’on étudie la stabilité de la période dominante nous devons considérer des signaux très court par rapport à la connaissance a priori de la période dominante, placée dans le domaine circadien. Les approches classiques fondées sur la transformée de Fourier (TF) sont inefficaces (i.e. manque de précision) compte tenu de la particularité des données (i.e. la courte longueur). Dans cette thèse, nous proposons une nouvelle méthode pour l’estimation du vecteur de CP des signaux biomédicaux, en utilisant les informations biologiques a priori et en considérant un modèle qui représente le bruit. Les signaux enregistrés dans le cadre d’expériences développées pour le traitement du cancer ont un nombre limité de périodes. Cette information a priori peut être traduite comme la parcimonie du vecteur de CP. La méthode proposée considère l’estimation de vecteur de CP comme un problème inverse enutilisant l’inférence bayésienne générale afin de déduire toutes les inconnues de notre modèle, à savoir le vecteur de CP mais aussi les hyperparamètres (i.e. les variances associées). / The toxicity and efficacy of more than 30 anticancer agents presents very high variations, depending on the dosing time. Therefore the biologists studying the circadian rhythm require a very precise method for estimating the Periodic Components (PC) vector of chronobiological signals. Moreover, in recent developments not only the dominant period or the PC vector present a crucial interest, but also their stability or variability. In cancer treatment experiments the recorded signals corresponding to different phases of treatment are short, from seven days for the synchronization segment to two or three days for the after treatment segment. When studying the stability of the dominant period we have to consider very short length signals relative to the prior knowledge of the dominant period, placed in the circadian domain. The classical approaches, based on Fourier Transform (FT) methods are inefficient (i.e. lack of precision) considering the particularities of the data (i.e. the short length). In this thesis we propose a new method for the estimation of the PC vector of biomedical signals, using the biological prior informations and considering a model that accounts for the noise. The experiments developed in the cancer treatment context are recording signals expressing a limited number of periods. This is a prior information that can be translated as the sparsity of the PC vector. The proposed method considers the PC vector estimation as an Inverse Problem (IP) using the general Bayesian inference in order to infer all the unknowns of our model, i.e. the PC vector but also the hyperparameters.

L'étude présente une recherche portant sur les rythmes scolaires par une évaluation chronopsychologique des modalités organisationnelles du temps scolaire à l'école algérienne, elle compare entre la double et la simple vacation chez les enfants âgés de 11 à 12 ans. Les résultats obtenus dans cette recherche dégagent l'influence du type de modalité proposée-imposée sur les facteurs physiologiques et psychologiques des élèves algériens. Les résultats indiquent que sur le plan journalier et hebdomadaire les performances attentionnelles des enfants scolarisés en double vacation présentent une rythmicité classique qui témoigne d'une relative adaptation de cet emploi du temps aux rythmes de vie de l'enfant. En ce qui concerne l'étude des comportements, on conclue que les deux élèves scolarisés en double vacation s'adaptent mieux à la situation scolaire au cours de la journée scolaire. Par contre au cours de la semaine scolaire, c'est les deux élèves scolarisés en simple vacation qui semblent mieux s'adapter à la situation scolaire. Quelle que soit la modalité du temps scolaire simple vacation ou double vacation et quelle que soit l'heure d'entrée des enfants des deux sites, cela ne génère pas de perturbations du rythme veille sommeil ; les enfants des deux sites dorment plus que la moyenne établie par les recherches chronopsychologiques. Par contre, l'effet de la coupure de la demi-journée au cours de la semaine scolaire n'est pas bénéfique pour les élèves de la double vacation contrairement aux élèves de la simple vacation. La coupure du week-end permet de compenser la fatigue liée à la fin de la semaine chez les enfants des deux sites. En ce qui concerne les activités extra-scolaires, on ne peut que constater la similitude des deux modalités proposée-imposée aux enfants algériens simple vacation ou double vacation en matière d'organisation des temps extra-scolaires. / The purpose of this study is to make a chrono-psychological assessment of the type of time organization applied in Algerian schools. Comparison was made between the single and double vacation types of school timing organization based on a sample of pupils aged between 11 and 12 years. The results of the study highlight the physiological and psychological impact of the two types of school vacation on Algerian pupils. Furthermore the daily and weekly attention levels of pupils in the double vacation type of organization indicate that this type of time organization is well suited for Algerian pupils who seem well adapted to their school timing. With regard to the behavior of the two children observed during the study it was found that those in the double vacation type were better adapted to daily school life compared to their peers in the single type of vacation. However during the week it is the pupils in the single vacation type who showed a better level of adaptation. The results also indicate that regardless of the type of time organization and the time of school entrance the subjects showed no troubles with regard to time of sleeping or awaking: Pupils from the two types of time organization slept more than the average time indicated by chrono-psychological research. However it was also shown that the brake taken tuesday afternoon by pupils from the double vacation type - unlike their peers in the single vacation type- had no positive effects, but the brake taken in the weekend by all pupils regardless of the type of vacation was useful for since it enabled them to take a rest and overcome their fatigue. With regard to extra- curricular school activities they clearly appear to be the same for all pupils.

Dans la nature, les animaux doivent localiser des sources de nourriture pour acquérir<br />les ressources énergétiques nécessaires à leur survie et/ou à leur reproduction. Pour un grand<br />nombre d'espèces animales, localiser des ressources et s'alimenter représente un<br />investissement en temps, en énergie, et implique de s'exposer à un risque de prédation. Les<br />animaux ont donc développé des stratégies d'optimisation de recherche de nourriture afin de<br />minimiser les risques de prédation. Chez les insectes hématophages, l'attraction pour leurs<br />hôtes est fortement dirigée par la chaleur, et différents facteurs chimiques (odeurs émises par<br />l'hôte). Chez ces insectes, une modulation importante des systèmes de perception associés à<br />la localisation d'hôtes (olfaction, thermoperception, vision...) a été observée en fonction du<br />comportement et des rythmes d'activité de leurs hôtes, qui jouent à la fois le rôle de proie et<br />de prédateur. Le principal objectif de cette thèse est de caractériser les possibles facteurs<br />endogènes capables de moduler le comportement de recherche de l'hôte chez la punaise<br />hématophage Rhodnius prolixus. La sensibilité olfactive de cet insecte peut être modulée au<br />cours de la journée. Nos résultats montrent qu'il existe une modulation spécifique de la<br />réponse comportementale à différentes odeurs impliquées dans différents comportements<br />présents à différents moments de la journée. De plus, le comportement de recherche de l'hôte<br />peut être modulé par l'état physiologique des individus, l'état de développement et/ou l'état<br />nutritif. Nous avons pu montrer que le comportement de recherche de l'hôte ne s'exprime pas<br />immédiatement après la mue, mais que son développement est progressif. L'état nutritif des<br />individus influe également sur leur comportement de recherche d'hôtes. Un seul repas à<br />réplétion va entrainer une inhibition puis une répulsion des insectes face aux facteurs attractifs<br />des hôtes. Des mécanismes physiologiques et comportementaux ont donc été sélectionnés,<br />inhibant le comportement de recherche de l'hôte à des moments de la vie de l'insecte où il ne<br />serait pas nécessaire de s'exposer aux hôtes. L'ensemble des résultats est discuté en intégrant<br />les facteurs modulant le comportement de recherche de l'hôte chez les triatomines et les<br />insectes hématophages en général, ainsi que l'impact que cela peut avoir sur la transmission<br />des pathogènes.

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Après un tour du monde des Habitats Intelligents pour la Santé (HIS), nous décrivons la mise en place du système grenoblois développé au laboratoire TIMC : le Système d'Information Domotique-Santé Intégré à Domicile (SID²). Nous faisons l'hypothèse que les rythmes biologiques et sociaux sont liés au comportement, et donc à l'activité physique, que nous mesurons par le déplacement du sujet d'observation au sein de l'habitat. Nous créons le terme " Rythmes Circadiens d'Activité " (RCA) pour faire référence à la mesure comportementale de l'activité des patients dans l'habitat. Le système SID² est composé d'un HIS externe relié à Internet, et d'un HIS local, objet de ce document. L'HIS local effectue la surveillance multi-paramétrique et auto-apprend les habitudes de vie d'un patient à domicile à travers le calcul des RCA, de façon à détecter une évolution anormale de son comportement sur le long terme. Un simulateur a été développé pour valider le système.

Background: ST-elevation acute myocardial infarction (STEMI) represents one of the leading causes of death. The time of STEMI onset has a circadian rhythm with a peak during diurnal hours, and the occurrence of STEMI follows a seasonal pattern with a salient peak of cases in the winter months and a marked reduction of cases in the summer months. Scholars investigated the reason behind the winter peak, suggesting that environmental and climatic factors concur in STEMI pathogenesis, but no studies have investigated whether the circadian rhythm is modified with the seasonal pattern, in particular during the summer reduction in STEMI occurrence. Methods and Results: Here, we provide a multiethnic and multination epidemiological study (from both hemispheres at different latitudes, n=2270 cases) that investigates whether the circadian variation of STEMI onset is altered in the summer season. The main finding is that the difference between numbers of diurnal (6:00 to 18:00) and nocturnal (18:00 to 6:00) STEMI is markedly decreased in the summer season, and this is a prodrome of a complex mechanism according to which the circadian rhythm of STEMI time onset seems season dependent. Conclusions: The “summer shift” of STEMI to the nocturnal interval is consistent across different populations, and the sunshine duration (a measure related to cloudiness and solar irradiance) underpins this season-dependent circadian perturbation. Vitamin D, which in our results seems correlated with this summer shift, is also primarily regulated by the sunshine duration, and future studies should investigate their joint role in the mechanisms of STEMI etiogenesis.

RESUME GENERAL<p><p>Contexte :une association entre exposition prolongée aux champs magnétiques (CM) d’extrêmement basses fréquences (ELF) et risque sanitaire a été établie pour la leucémie infantile (CM 50/60 Hz de l’électricité, RR = 2,0 pour ≥ 0,4 µT d‘intensité moyennée dans le temps) et est suggérée pour le décès par maladie d’Alzheimer (CM 50/60 Hz, CM 16,7 Hz des voies ferrées pour 21 µT d’intensité moyennée dans le temps) et pour certaines hémopathies chez l’adulte (CM 16,7 Hz). Ces associations restent inexpliquées à ce jour. Sur base d’observations animales (effets des CM ELF sur la sécrétion de mélatonine) d’une part, et de la sensibilité magnétique confirmée des cryptochromes (régulateurs des biorythmes) d’autre part, il a été suggéré que ces associations puissent être dues à une perturbation des biorythmes par les CM ELF. Selon les instances internationales, une intensité > 1 mT est requise pour l’existence d’effets biologiques. <p>Objectifs et méthode :sur base d’une revue exhaustive de la littérature et de modèles théoriques reconnus, le présent travail développe certains mécanismes possibles pour un effet perturbateur des biorythmes par les CM ELF. L’impact en santé publique de cette hypothèse est ensuite évalué. Enfin, des protocoles sont proposés pour sa mise à l’épreuve, tenant compte des mécanismes envisagés. <p>Résultats :la possibilité existe d’une interaction des oscillations ELF de l’intensité et/ou de l’orientation du CM (somme vectorielle du CM ELF et du CM terrestre ou CMT) avec les cryptochromes rétiniens. Chez l’animal magnétosensible (dont le rongeur), une perturbation des biorythmes pourrait être consécutive à un mécanisme non spécifique de perturbation sensorielle. Toute observation animale pourrait donc ne pas être extrapolable à l’Homme. Chez ce dernier, une perturbation des biorythmes pourrait être causée par les oscillations de l’intensité du CM (peut- être dès < 100 µT d’intensité de CM ELF). Une telle perturbation pourrait aussi être causée par les variations spatiales de l’intensité du CMT qui existent dans l’environnement résidentiel (proximité de structures métalliques). Par ailleurs, dans l’éventualité de l’existence, chez l’Homme également, d’une sensibilité directionnelle basée sur les cryptochromes rétiniens, les oscillations de l’orientation du CM pourraient alors aussi interférer avec ces cryptochromes (peut-être dès ≤ 10 µT). Dans l’hypothèse où une telle interférence affecte les biorythmes, seules pourraient alors être concernées les oscillations dont l’amplitude atteint plusieurs degrés d’angle. Un tel mécanisme ne pourrait donc s’appliquer à la relation entre CM ELF et leucémie infantile que dans l’éventualité où les intensités les plus élevées (+ 1 à 2 SD) de CM ELF y jouent un rôle. Au cas où l’hypothèse de la perturbation des biorythmes par les CM ELF se voyait confirmée, d’autres troubles de santé seraient alors concernés et d’autres sources de CM seraient en cause, tels les CM statiques d’intensité variable émis par les lignes de transport électrifié. Les paramètres d’exposition considérés devraient inclure l’orientation relative CM ELF/CMT, mais aussi l’intensité locale du CMT (facteur à la fois déterminant et confondant dans la présente hypothèse). L’expérimentation animale devrait investiguer l’expression des clock genes. L’expérimentation humaine devrait investiguer les biorythmes chez l’enfant. Et l’épidémiologie devrait investiguer l’incidence de troubles liés à une perturbation des biorythmes en relation avec l’exposition aux CM ELF ainsi qu’aux variations locales de l’intensité du CMT. <p>Conclusions :malgré les incertitudes persistantes quant aux fonctions précises des cryptochromes de la rétine humaine et quant à l’exactitude des modèles théoriques qui décrivent les interactions entre CM et cryptochromes, certains mécanismes paraissent possibles pour une interaction entre CM ELF et biorythmes. En l’absence persistante d’alternative valide pour l’explication de l’association entre CM ELF et leucémie infantile, l’hypothèse de la perturbation des biorythmes par ces CM paraît devoir être investiguée plus avant, mais en tenant compte des variations locales d’intensité du CMT. <p>Background: An association between prolonged exposure to extremely low frequency (ELF) magnetic fields (MF) and health risk has been established for childhood leukemia (50/60 Hz MF of electricity, RR = 2.0 for ≥ 0.4 µT of time-averaged intensity) and is suggested for death by Alzheimer's disease (50/60 Hz MF, 16.7 Hz MF of railways at 21 µT of time-averaged intensity) and for some hematologic malignancies in adults (16.7 Hz MF). These associations remain unexplained so far. Based on animal studies (effects of ELF MF on melatonin secretion) on the one hand, and on the confirmed magnetic sensitivity of cryptochromes (regulators of biorhythms) on the other hand, it has been suggested that these associations may be due to a disruption of biorhythms by ELF MF. From current data, however, biological effects seem only possible at > 1 mT of intensity.<p>Objectives and methods: on the basis of an exhaustive literature review and with use of recognized theoretical models, this paper develops some possible mechanisms for disruption of biorhythms by ELF MF. The public health impact of this hypothesis is then evaluated. Finally, protocols are proposed for the testing of it, with taking into account the proposed mechanisms.<p>Results: an interaction seems possible between ELF oscillations of the intensity and/or the orientation of the ambient MF (the vector sum of both the ELF MF and the geomagnetic field or GMF) with retinal cryptochromes. In magnetosensitive animals (including rodents), disruption of biorhythms may then be secondary to a non-specific mechanism of sensory disturbance. All animal observation could therefore not be extrapolated to humans. In the latter, on his turn, a disruption of biorhythms may be caused by the oscillations of the MF intensity (perhaps from <100 µT of ELF MF intensity). Such disruption could also be caused by spatial variations of the intensity of the GMF that exist in residential environment (near steel structures). Moreover, in case of the existence in humans (like in animals) of a directional sensitivity based on retinal cryptochromes, then the oscillations of the MF orientation also could interfere with these cryptochromes (perhaps from ≤ 10 µT). In the event that such interference affects biorhythms, only oscillations of several degrees of amplitude would then be concerned. As a consequence, such a mechanism could apply to the relation between ELF MF and childhood leukemia only in the event that the highest MF intensities (Mean + 1-2 SD) also play a role in that relation. In the event the hypothesis of disruption of biorhythms by ELF MF is confirmed, other health problems would be concerned and other kind of MF would be involved, such as the static MF of variable intensity that are emitted by the lines of electrified transport. The considered exposure parameters should include the relative orientation of ELF MF and GMF, but also the local intensity of GMF (both determining factor and confounder in this case). Animal experiments should investigate the expression of clock genes. Human experimentation should investigate biorhythms in children. And epidemiology should investigate the incidence of disorders related to disruption of biorhythms in relation to exposure to ELF MF as well as to local variations in the intensity of the GMF.<p>Conclusions: Despite the persisting uncertainties about the precise functions of retinal cryptochrome as well as about the accuracy of the theoretical models that describe the interactions between MF and cryptochromes, some mechanisms seem possible for an interaction between ELF MF and biorhythms. In the persisting absence of valid alternative explanation for the association between childhood leukemia and ELF MF, the hypothesis of biorhythm disturbance by ELF MF deserves further investigation, however with taking into account local intensity variations of the GMF.<p> / Doctorat en Sciences de la santé publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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