En aquesta tesi s'han sintetitzat macrocicles nitrogenats poliinsaturats de diferents mides i s'ha estudiat la seva reactivitat. S'han preparat macrocicles de quinze i setze baules triacetilènics i de quinze baules contenint dos triples i un doble enllaç a l'estructura. S'ha estudiat la ciclotrimerització [2+2+2] d'aquests macrocicles catalitzada per metalls de transició en dissolvents orgànics convencionals o en sals foses. S'han sintetitzat complexos de rodi contenint un lligand carbènic N-heterocíclic per tal d'utilitzar-los com a catalitzadors alternatius al complex de Wilkinson en les reaccions de ciclotrimerització dels macrocicles poliinsaturats i d'altres anàlegs oberts. Els complexos carbènics sintetitzats han presentat una eficiència lleugerament superior a la del catalitzador de Wilkinson. També s'ha iniciat un estudi mecanístic de la cicloisomerització d'aquests macrocicles induïda tèrmicament.Finalment, s'han preparat macrocicles de catorze i dinou baules contenint un nucli endiínic a més d'altres insaturacions i s'ha estudiat la corresponent ciclació de Bergman en estat sòlid. / In this work different sized polyunsaturated azamacrocicles were synthesized and their reactivity was studied. 15- and 16-membered triacetylenic macrocycles and 15-membered macrocycles containing two acetylenes and one olefin were synthesized. The transition metal catalyzed [2+2+2] cyclotrimerization of the polyunsaturated macrocycles was studied in organic solvents or molten salts. Rhodium complexes containing a N-heterocyclic carbene (NHC) ligand were prepared in order to be used as alternatives to the Wilkinson's catalyst in the cyclotrimerization reaction of the polyunsaturated macrocycles and other open-chained analogues. The yields were slightly higher to those previously obtained with the Wilkinson's catalyst, showing that NHC can be used as alternative ligands to the phosphanes.A mechanistic study of the thermally induced cycloisomerization of the above-mentioned macrocycles was initiated.Finally, 14- and 19-membered azamacrocycles containing an enediyne system and other unsaturations were synthesized and their solid-state Bergman cyclization was studied.

Els àcids nucleics poden existir a la natura en una varietat de formes estructurals potencialment rellevants per al funcionament i la regulació dels gens. Aquesta tesi doctoral versa sobre una estructura no canònica del DNA: l'estructura quàdruplex anomenada bi-loop. Es tracta d'un motiu que implica la interacció de dues cadenes que es disposen antiparal·lelament i es mantenen unides per quatre parells de bases intermoleculars. Els parells s'enfronten pel solc menor formant dues tètrades no planes. Aquest motiu havia estat observat en l'estructura cristal·logràfica d'un heptàmer lineal i en les estructures en solució de diversos octàmers cíclics.Un dels objectius d'aquesta tesi doctoral era aprofundir en l'estudi del bi-loop per tal de determinar-ne els requeriments seqüencials i intentar observar-lo per primera vegada en solució amb oligonucleòtids lineals.Inicialment s'estudià el motiu bi-loop heterolineal, format per un oligonucleòtid cíclic i un altre lineal, partint de l'heterodímer d<pCAGTCCCT>+d<pCCTTCGGT>. Mitjançant RMN, s'observà que la formació del complex heterolineal és més favorable quan l'oligonucleòtid lineal es troba tallat entre els nucleòtids aparellats. Tot i així, el seu extrem 3' és flexible i un dels parells de bases només es troba parcialment format. En tenir un oligonucleòtid lineal tallat pel llaç, sembla que també s'estructura en forma de bi-loop en presència del motlle cíclic, però aquesta estructuració es perd en allargar-ne els extrems. Per altra banda, s'ha vist que el bi-loop pot estar estabilitzat per parells no canònics, com els GT. Les dades de RMN permeten afirmar que l'octàmer cíclic d<pCCTTCGGT> s'estructura en forma de bi-loop estabilitzat per una tètrada GTGT directa i una GCGC desplaçada. Un altre octàmer cíclic, d<pTCGTATGT>, pot autoassociar-se de dues formes diferents donant lloc a dos dímers: un estabilitzat per dues tètrades mixtes GCGT desplaçades i el segon estabilitzat per una tètrada GTGT desplaçada i una GCGC desplaçada. L'observació del motiu en fragments lineals en solució seria de gran importància com a pas previ per a establir-ne la rellevància biològica. Amb aquest objectiu es dissenyaren cinc seqüències lineals derivades d'octàmers cíclics que formen bi-loops força estables però que no poden formar estructures monomèriques. D'aquestes, només dues d'elles s'estructuren en solució en forma de bi-loop: d(TGCTTCGT) i d(TCGTTGCT). La seva estructura es va determinar mitjançant dinàmica molecular restringida i s'assembla molt a totes les estructures de la mateixa família. Aquests dímers, però, són molt menys estables que el seu anàleg cíclic degut al cost entròpic de doblegar les cadenes. El segon objectiu d'aquesta tesi era emprar el motiu bi-loop com a motlle per a la ciclació assistida. Inicialment es va assajar la ciclació d'oligonucleòtids lineals fosforilats en un dels seus extrems en presència d'un motlle cíclic que afavorís la formació d'un motiu heterolineal, sense èxit. S'observà la massa del producte de ciclació, però aquest no es va poder aïllar, de manera que es conclou que el motiu no és prou estable o és massa flexible. Posteriorment es va assajar la ciclació d'oligonucleòtids lineals fosforilats en 3' que s'autoestructuren en forma de bi-loop. Usant EDC o bromur de cianogen es va poder observar la formació del motiu tant per espectrometria de masses com per electroforesi en gel de poliacrilamida.Per últim, s'ha intentat aplicar la ciclació assistida per motlle a la fase sòlida, per superar les limitacions de mida del cicle i aprofitar els avantatges de treball i purificació de la fase sòlida, especialment el desancoratge selectiu de les cadenes. No s'ha pogut assolir l'objectiu desitjat degut a la dificultat d'activar un fosfat diester en un medi aquós. / Non-canonical forms of DNA may play important roles in gene function and regulation. This thesis is focused on a type of non-canonical quadruplex called bi-loop. The bi-loop results from interaction of two chains and it is stabilized by four intermolecular base pairs. The base pairs face each other through their minor groove sides giving rise to two non-planar tetrads. This motif has been observed in the crystal structure of a lineal heptamer and in the solution structures of several cyclic octamers.In this thesis we wished to further define the sequence requirements for the bi-loop formation, and to observe it in solution with linear oligonucleotides for the first time. The study started with the so-called heterolineal complexes, formed by a cyclic octamer and a linear one. Using NMR, we observed that the formation of the bi-loop is favoured when the nick is between the base pairs, although the 3'-end is flexible. We also observed that the bi-loop can be stabilized by non-canonical base-pairs, such as GT. The cyclic octamers d<pCCTTCGGT> and d<pTCGTATGT> form bi-loops stabilized by GT and GC pairs, giving rise to three new types of tetrads (direct GTGT, slipped GTGT and slipped GCGT).Observation of the motif in solution with linear oligonucleotides would be very important to reinforce its potential biological relevance. For this purpose, five linear sequences that cannot form hairpins were designed. Two of these sequences were found to form a bi-loop motif in solution: d(TGCTTCGT) and d(TCGTTGCT). Their structures were solved by RMD and proved to be very similar to those formed by cyclic molecules, though less stable due to the entropic cost.Secondly, we wanted to use the bi-loop motif as a template for assisted cyclization. We started with the heterolineal complexes and we were not lucky in achieving the ligation. In contrast, we succeeded in the cyclization of linear phosphorylated oligonucleotides that formed bi-loop homodimers. Finally, the solid-phase template-directed cyclization of oligonucleotides was also assayed. We were not successful because of the difficulty in activating a phosphate diester moiety in an aqueous medium.

La present Tesi Doctoral es situa en el context de l’estudi d’estratègies sintètiques per a la formació d’anells en l’àrea heterocíclica. En particular, s’han avaluat les possibilitats sintètiques de la combinació de dues reaccions d’eficàcia prou reconeguda per a la formació d’enllaços carboni-carboni, la reacció de RCM i la reacció intramolecular de Heck d’halurs vinílics, per a la construcció de les estructures policíliques amb pont característiques dels alcaloides ervitsina i aparicina, així com també de la unitat superior de la vinorelbina. Els principals aconseguiments del treball i les conclusions més significatives que se’n deriven s’exposen a continuació: • La reacció de RCM de diens indòlics ha mostrat ser un bon procediment per a la formació d’anells de 8 baules fusionats amb el nucli indòlic. L’eficiència de la ciclació, combinada amb la facilitat de preparació dels substrats diènics a partir de compostos indòlics senzills, determina que l’estratègia pugui ser emprada com a via d’accés a les subestructures tricícliques tant de l’alcaloide aparicina com de la unitat superior de la vinorelbina. • L’aminació reductora d’indole-3-carbaldehids amb alquenilamines permet instal•lar cadenes d’alquenilaminometil a la posició 3 de l’heterocicle, d’interès per la preparació dels substrats diènics precursors de diversos azacicles per RCM. En el cas particular de 2-vinil-3-indolecarbaldehids, el procés d’aminació reductora no és compatible amb la presència d’un grup fenilsulfonil a l’àtom de nitrogen indòlic, ja que en comptes d’obtenir-se la corresponent amina secundària, s’observa la formació ràpida del nucli de tetrahidro-γ-carbolina. L’anulació és el resultat de l’addició conjugada de l’amina primària a l’agrupació d’aldehid γ, δ insaturat del substrat, seguida d’un procés d’aminació reductora intramolecular. • La metodologia de doble anulació RCM-Heck possibilita l’accés al sistema amb pont de 2-azabiciclo[4.3.1]decà característic de l’alcaloide ervitsina. En concret, la reacció de RCM quimioselectiva d’un triè indòlic genera un ciclohepta[b]indole, amb un doble enllaç adequat per al tancament subsegüent de l’anell de piperidina mitjançant un acoblament intramolecular de Heck amb l’halur vinílic, connectat al sistema anular a través de l’àtom de nitrogen. Si bé s’ha accedit al sistema tetracíclic de l’alcaloide que incorpora el substituent E-etilidè a la posició 20, l’estratègia no s’ha pogut estendre a la preparació de compostos tetracíclics funcionalitzats a la posició 3. • S’ha dut a terme la primera síntesi total de l’alcaloide aparicina mitjançant una via sintètica concisa que implica com a etapas clau: (i) la reacció de RCM d’un diè indòlic per construir l’anell central de 8 baules; (ii) la isomerització promoguda per base del doble enllaç resultant de la ciclació, amb desprotecció concomitant de l’àtom de nitrogen indòlic; i (iii) la ciclació de Heck d’un halur vinílic per completar la formació de l’esquelet amb pont d’1-azabiciclo[4.2.2]decà i al mateix temps introduïr els dos dobles enllaços exocíclics de l’alcaloide. • La inserció de l’agrupació de 2-etilpropè entre l’àtom de nitrogen alifàtic i la posició 4 d’un azocino[4,3-b]indole mitjançant una seqüència d’N-alquilació seguida de ciclació de Heck permet la formació del sistema amb pont d’1-azabiciclo[5.3.1]undecà característic de la unitat superior de la vinorelbina. Aquest resultat, juntament amb l’obtingut en el context de la síntesi de l’aparicina, posa de manifest la validesa dels acoblaments intramoleculars de Heck en els quals intervenen dobles enllaços inclosos en anells mitjans. / The first part of this thesis work focus attention to: • The new synthetic route to the azocino[4,3-b]indole system relying on RCM of 2-allyl-3-(allyl-aminomethyl)indoles. The efficiency of the cyclization combined with the easy preparation of the dienic precursors from simple indolic derivates make this strategy attractive for the construccion of medium-sized indolo 2,3-fused carbo- and azacycles, which are scaffolds found in many bioactive compounds. • Our efforts in getting more azepinoindole systems leads to tetrahydro γ-carbolines. The reaction of N-(phenilsulfonyl)-2-vynil-3-indolecarbaldehydes with primary amines under mild reductive amination conditions leads to tetrahydro-γ-carbolines. The process can be suppressed by changing the protecting group at the indole nitrogen for a methoxymethil group, thus allowing the preparation of RCM substrates for azepinoindole synthesis. In the second part: • An efficient approach to the bridged framework of the indole alkaloid ervitsine have been done. The RCM reaction from a 2,3-disubstituted indole followed by a vynil halide Heck cyclazation upon the resulting cycloheptene ring gives short access to the Ervitsine alkaloid skeleton. • The first total synthesis of (±)-apparicine has been accomplished by a concise route employing a vynil halide Heck cyclization to close the bridged piperidine ring in the last synthetic step. • An efficient approach to the high subunit of Vinorelbin has been done. The subunit has been successfully assembled developing an indole-templated RMC followed by an intramolecular Heck cyclization.