La mise en oeuvre des approches de population en PK devient systématique aussi bien en milieu industriel qu'en milieu clinique. Ces approches visent à décrire et à quantifier la variabilité interindividuelle en termes de statistiques. L'information obtenue est un élément essentiel car, utilisée dans un critère Bayésien permet l'estimation des paramètres pharmacocinétiques d'un nouvel individu, conduisant dans un contexte clinique à une adaptation rigoureuse de la posologie. L'implémentation des approches non-paramétriques des noyaux et le développement d'une nouvelle procédure d'individualisation de posologie sont les deux contributions principales de ce travail. La description de la variabilité a été abordée par la méthode en deux étapes. Dans le contexte multidimensionnel avec erreurs normales et hétéroscédastiques, nous avons mis en oeuvre différents estimateurs à noyaux "naïfs" et de déconvolution. Le lissage optimal des noyaux a été calculé à l'aide de la validation croisée des moindres carrés. Par ailleurs,nous avons développé les nomogrammes cinétiques en tant que nouvel outil d'individualisation posologique. Etant donné une concentration cible à l'état stationnaire, ces nomogrammes sont construits comme une collection de profils pharmacocinétiques "spécifiques" obtenus après administrations répétées d'un "protocole d'identification". Les graphes obtenus divisent l'espace "temps-concentration" en plusieurs domaines dont chacun correspond à une dose ajustée. Les différents calculs et développements ont été réalisés en utilisant le logiciel Matlab®. Le sélecteur de lissage fournit de bonnes performances et l'implémentation des estimateurs à noyaux précités s'est faite avec succès. Par ailleurs, l'évaluation des performances en termes d'ajustement des doses de Sirolimus® par les nomogrammes cinétiques, que ce soit dans l'étude de simulation ou en clinique, a montré la simplicité et la fiabilité de la procédure. Elle semble efficace même chez les patients dont les caractéristiques pharmacocinétiques varient temporellement. Les estimateurs non-paramétriques à noyaux mis en oeuvre permettent de décrire fidèlement des formes atypiques de la distribution des paramètres pharmacocinétiques, objectif difficilement atteignable avec les approches paramétriques en une seule étape. En clinique, les nomogrammes cinétiques proposés en tant qu'outil d'individualisation de posologie directement disponible au chevet du patient représentent une alternative intéressante aux procédures Bayésiennes traditionnelles. / Population pharmacokinetic approaches become nowadays systematic in both industry and clinical settings. The purpose of these studies is to describe and quantify statistically the interindividual variability.The reliability of the obtained information is fundamental because when used in a Bayesian criterion allows the estimation of individual pharmacokinetic parameters, which could lead to appropriate individual dosage regimens. The implementation of nonparametric kernel density estimators and the development of a new toolassisting individualization of dosage regimens are the main contributions in this thesis. A two-stage method was used in the multivariate context with normal heteroscedastic erors. To describe the variability of pharmacokinetic parameters, we implemented nonparmetric "naive" and deconvolution kernel density estimators. Least-squares cross valdation was used to calculate the optimal smoothing parameter for kernel estimators. Moreover, to assist individualization of drug regimens, we developed the kinetic nomograms. They involve collection of concentration-time following repeated administrations of a fixed "identification protocol" and targeting a given steady-state concentration. The profiles divide the concentration-time space into several areas, each of them corresponding to a given adjusted drug dose. All calculations were performed by use ofMatlab® software. The selector of least-squares cross validation provides good performances and implementation of the above kernel estimators was sucessful. Otherwise, performance evaluation in terms of dose adjustement of Sirolimus® by kinetic nomograms, in both simulation and clinical study, showed simplicity and reliability of the new procedure. It provides adequate dosage adjustement even for drugs that exhibit large intra-individual variability. Implemented nonparametric kernel estimators accurately described the interindividual pharmacokinetic variability, which is difficult to achieve when classical single-stage parametric approaches are used. In the clinical context, kinetic nomograms rendered the individual adjustement of dosage regimen a simplified bedside application. They are interesting alternatives to the cumbersome Bayesian procedure.

L'objectif principal de ce travail a porté sur l'optimisation du dimensionnement et de la gestion des installations de traitement des eaux usées par boues activées fonctionnant à basse température (10-12°C) et soumise à une contrainte de traitement poussé sur l'azote. Dans ce but, nous avons étudié la faisabilité de la nitrification à des charges massiques stabilisées supérieures à 0.1 kgDBO5.(kgMVS.j)-1. Le fonctionnement d'une installation pilote alimentée par un effluent synthétique, puis par un effluent urbain réel, a été étudié pour différentes charges massiques stabilisées à une température de 11 +/- 1°C. Les résultats très détaillés acquis en continu sur deux périodes de six mois ont suggéré le rôle et la hiérarchie des facteurs influençant la capacité de nitrification. Ils ont permis d'adapter l'outil de simulation dynamique Activated Sludge Model n°1 (ASM1). La double démarche expérimentale et numérique mise en oeuvre a permis de dégager les rôles des conditions de fonctionnement (âge des boues, charge volumique en azote, durée de présence d'oxygène) et des propriétés de l'effluent à traiter (ratios caractéristiques, part des différentes fractions) sur les performances de traitement de l'azote et sur la composition de la boue. Les valeurs limites des paramètres de gestion (charge massique maximale, durée d'aération journalière), permettant à différentes configurations d'installation (bassin unique, réacteur avec zone d'anoxie en tête) de respecter une concentration en azote total inférieure à 10 mgN/L dans le rejet, ont pu être dégagées. Des stratégies de gestion dans le cas de variations de flux importantes en entrée d'installation (cas des zones touristiques de montagnes) ont pu être évaluées (fonctionnement à charge massique variable par adaptation de la durée d'aération, ou bien utilisation d'un bassin d'aération à volume variable).

Bacteria have exhibited a remarkable capacity to become resistant to commonly used antibacterial compounds obliging the researchers to find new target to kill them. Peptidoglycan, a polymer which is completely specific to the bacterial world and the enzymes, is an ideal target. Peptidoglycan is formed by linear glycan chains composed of alternating N-acetylmuramic acid (MurNAc) and N-acetylglucosamine (GlcNAc) residues cross-linked by short peptides. Among the multitude of enzymes of degradation of the peptidoglycane, the N-acetylmuramyl-L-alanine amidase have the capacity to break the bond between the peptide and the lactyl grouping of MurNAc wearing this peptide. The subject of this work was to study AmiD, a N-acetylmuramyl-L-alanine amidase from E.coli. For that purpose, two carbohydrates 1,6-anhMurNAc with a protective group at the fourth position have been synthesised on gram scale in seven steps. After that, we have realized a structural study at the level of the peptide chain by miming the structure of the peptidoglycane. First, different amide compounds have been prepared. In a second time, we have synthesised carbohydrate compounds with one, two and three amino acids in the peptide chain. Finally, two carbohydrates with a triazole in the peptide chain have been prepared by click chemistry from a synthesised azoture precursor. All compounds have been synthesised with a chromatic group at the end of the peptide chain in order to facilitated the HPLC detection of the residue after hydrolysis by AmiD. Substrates studies, inhibition studies and kinetic studies have been realised with these carbohydrates. This work present also the first results of the synthesis of 1,6-anhydro-4-fluoroMurNAc, a possible inhibitor of bacterial growth. If the peptide chain contains a minimum of dipeptide residue (L-Ala--D-Glu), our results pointed that AmiD is able to cleave the amide bond between the lactyl group of the MurNAc and the -amino group of L-Ala. In the presence of a tripeptide chain (L-Ala--D-Glu-L-Lys) higher hydrolysis rates have been observed. Furthermore, the m-A2pm found in the natural substrate of AmiD can be replaced by L-Lys which facilitates the synthesis of the MurNAc derivatives.

Dans certains regimes hypersoniques, le rayonnement peut enormement modifier l'ecoulement aerodynamique. Pour de telles applications, il est important d'avoir un modele qui realise un couplage fort entre l'hydrodynamique et le transfert radiatif afin d'avoir un bon comportement de la solution. Cependant, le couplage avec l'equation du transfert radiatif est en general extremement couteux et donc peu raisonnable pour des simulations multidimensionnelles instationnaires. Notre choix est d'utiliser un modele aux moments pour la partie rayonnement, ce qui est bien moins couteux. Celui-ci est base sur une fermeture entropique a la Levermore qui permet de conserver les principales proprietes de la physique. On developpe une version multigroupe de ce modele afin de pouvoir traiter des cas realistes tres dependants de la frequence. Le systeme couple resultant est hyperbolique et possede des proprietes interessantes qui sont etudiees. Ce modele radiatif est couple avec les equations de Navier-Stokes avec une approche totalement implicite et fortement couplee. De plus, pour gagner de la place memoire, on choisit d'utiliser une methode sans Jacobienne, en pratique une methode de type GMRes preconditionne. Cette methode se revele assez rapide pour pouvoir simuler des applications realistes a un cout de calcul raisonnable, ce qui n'est pas le cas de la plupart des modeles courament utilises dans la litterature. Plusieurs applications sont donnees pour illustrer le bon comportement du modele a la fois dans des configurations academiques simplifiees ou l'on peut faire des comparaisons et dans des configurations realistes comme l'ecoulement lors de l'entree atmospherique de sondes superorbitales.