O presente trabalho relata a parametrização do modelo de contínuo IEF-PCM para o estudo da solvatação de ânions monovalentes em acetonitrila e N,N-dimetilformamida. Nós propomos duas metodologias de parametrização do modelo de contínuo polarizável para este estudo teórico. A primeira proposta é baseada unicamente no cálculo do termo eletrostático da energia livre e na equiparação deste termo com a energia livre de solvatação experimental. Na segunda proposta de metodologia, a parametrização do modelo de contínuo polarizável foi realizada com o auxílio das simulações de dinâmica molecular e dentro desta segunda proposta nós calculamos todos os termos que contribuem para a energia livre de solvatação, a energia de cavitação. a energia eletrostática e a energia de van der Waals. Com a aplicação da primeira metodologia, é obtido um erro médio absoluto de 2,1 kcal/mol nas energias de solvatação dos ânions em acetonitrila enquanto que o erro médio absoluto calculado para energias de solvatação dos ânions em N,N-dimetilformamida é 2,8 kcal/mol. A aplicação da segunda metodologia resulta num erro médio absoluto de 1,4 kcal/mol nas energias de solvatação dos ânions em acetonitrila e um erro médio absoluto de 1,2 kcal/mol nas energias de solvatação calculadas para os ânions em N,N-dimetilformamida. Estes resultados indicam que o modelo de contínuo polarizável IEF-PCM é adequado para o estudo dos efeitos termodinâmicos nas soluções de ânions nos solventes acetonitrila e N,N-dimetilformamida.

A superfamília das fosfolipases A2 (FLA2) é composta por proteínas dotadas de propriedades diferenciadas que as tornam capazes de apresentar distintas atividades biológicas, além de sua atividade catalítica. Esta diversidade funcional é intrigante devido à alta similaridade de seqüência primária e de estrutura entre essas proteínas. O principal objetivo deste trabalho é o desenvolvimento de uma metodologia para a predição de atividades biológicas específicas em FLA2 de peçonha de serpentes a partir da análise de seqüências primárias. A metodologia desenvolvida compreende: a) seleção de seqüências anotadas quanto à função ou atividade biológica que desempenham; b) detecção e validação estatística de motivos de seqüência relacionados à atividade estudada; e c) construção de Modelos Ocultos de Markov (MOMs) representando cada motivo. MOM consiste em uma modelagem estatística que tem sido aplicada com sucesso em diversas áreas onde se faz necessária a detecção e representação de padrões de informação; por sua base matemática robusta e formal, pode ser utilizada na automação deste tipo de processo. A metodologia foi testada para duas atividades de FLA2 de peçonha de serpente: neurotoxicidade e miotoxicidade. Para as FLA2 neurotóxicas, foram detectados seis motivos conservados, dos quais três foram validados estatisticamente como sendo adequados na discriminação de seqüências neurotóxicas de não neurotóxicas. Para as FLA2 miotóxicas, foram detectados seis motivos conservados, dos quais quatro foram validados. Os MOMs dos motivos validados podem ser usados na predição de atividade neurotóxica e miotóxica. As relações entre seqüência, estrutura, função e evolução das FLA2s são discutidas. Os dados obtidos foram coerentes com a hipótese apresentada por Kini (2003), da existência de diferentes sítios farmacológicos na superfície das FLA2, interagindo independente ou cooperativamente com diferentes receptores, para gerar as diversas funções biológicas observadas. Por não haver, até o momento, qualquer ferramenta automatizada para a predição de função biológica de FLA2, os resultados deste trabalho foram a base para a construção de uma ferramenta (disponível em www.cbiot.ufrgs.br/bioinfo/phospholipase) para a identificação de miotoxicidade e neurotoxicidade em FLA2.

Fosfolipases A2 constituem uma família de enzimas interfaciais que catalisam a hidrólise de fosfolipídios de membrana na posição sn-2. Nas fosfolipases cataliticamente ativas (FLA2 D49), o resíduo Asp49 possui um importante papel na coordenação do íon cálcio divalente que auxilia na estabilização do intermediário tetraédrico. Nesse trabalho, foram realizadas simulações por dinâmica molecular (DM) de uma fosfolipase secretada de veneno de Agkistrodon halys pallas utilizando como solventes: água, metanol e octanol. Devido à baixa afinidade do íon cálcio em ambientes aquosos, diferentes forças de restrição foram aplicadas nesse íon e mediu-se o comportamento desse, através da variação da sua distância em relação ao resíduo Asp49. Todas as simulações foram realizadas por um período de tempo de 5 ns, somando um total de 45 ns de simulação, utilizando o pacote GROMACS implementado com o campo de força GROMOS96 43a2. Os resultados mostraram uma série de mudanças conformacionais importantes na fosfolipase durante a sua aproximação à superfície da membrana, como o aumento da área acessível ao solvente e a reorientação de cadeias laterais de resíduos com importância catalítica. Os dados obtidos com as simulações foram utilizados para propor um modelo interfacial de ativação para FLA2sv. Desta forma, os principais eventos associados com a ativação de FLA2sv envolvem: a) a reorganização da alça de coordenação de cálcio na proximidade da membrana, seguida pela captura do íon Ca2+; b) a reorientação da cadeia lateral de Trp31, que irá definir um novo sítio de especificidade para a cadeia fosfolipídica; c) a redução da distância entre os resíduos His48 e Asp49, para aumentar a nucleofilicidade da His48; d) a reorientação da cadeia lateral do resíduo Lys69 concomitante com a projeção da alça-69 para o solvente, resultando no aumento da acessibilidade ao sítio ativo. Assim, esses resultados, em adição ao conhecimento bioquímico e a dados cristalográficos, abrem acesso a uma compreensão mais detalhada dos mecanismos moleculares associados com a ação de fosfolipases A2. / Phospholipases A2 (PLA2) are interfacial active enzymes that catalyze hydrolysis at the sn-2 position of membrane phospholipids. In the catalytic active PLA2 (D49 PLA2), the Asp49 residue plays a key role in the coordination of the calcium ion that assists in the stabilization of the transition state intermediary. Despite the catalytic importance of Ca2+, it has low affinity for the sPLA2 active site. Molecular dynamics simulations of a D49 svPLA2 from Agkistrodon halys pallas were performed in aqueous environment, methanol and octanol. Because of the svPLA2 low affinity for the calcium ion in aqueous systems, different restrain forces were applied on Ca2 + and evaluated with respect to ion coordination with key residues. All simulations were performed for a time period of 5 ns using the GROMACS package with GROMOS96 43a2 force field. The results have showed a series of important conformation changes of sPLA2v during its approaches to membrane surface, as the increase of the solvent accessible surface area and the reorientation of side chains of residues of catalytic importance. Analyses of the simulations data were utilized to propose an interfacial activation model for svPLA2. According, the principal events associated with svPLA2 activation involve: a) the reorganization of calcium binding loop at membrane proximity followed by the Ca2+ up take; b) side chain reorientation of Trp31, which will define a new specificity pocket for the phospholipid chain; c) reduction of the distance between His48 and Asp49, in order to increase the nucleophilicity of His48; d) side chain reorientation of Lys69 concomitant with the projection of the 69-loop to solvent resulting in an increase of the active site accessibility. These results, in addition with biochemical and crystallographic data knowledge, open access to a more detailed understanding for the molecular mechanism associated with the interfacial activation of phospholipases A2.

Esta dissertação apresenta uma avaliação da potencialidade da aplicação simultânea das técnicas de Pensamento Sistêmico e de Simulação Computacional em um ambiente organizacional. Estas duas técnicas, apesar de buscar um objetivo comum, a melhoria contínua das organizações, apresentam bases conceituais distintas, utilizando desta forma meios diferenciados para a obtenção de seus resultados. A Simulação Computacional está inserida no contexto de análise hard de sistemas, tendo suas atividades centradas na resolução de problemas pontuais e estruturados, com base em modelos matemáticos avançados. O Pensamento Sistêmico foi desenvolvido a partir da abordagem soft de intervenção, proveniente das ciências sociais, onde a análise é realizada através de modelos de percepção da realidade, enfatizando principalmente o entendimento e a estruturação dos problemas, onde os objetivos operam em racionalidades múltiplas e subjetivas. Desta forma, a utilização destas duas técnicas, através de um método integrado, resulta em um modelo mais completo da realidade, trazendo como resultado, principalmente, mais aprendizagem e ações efetivas sobre o sistema analisado. A comprovação desta hipótese foi desenvolvida através de uma análise dos resultados de sete casos realizados dentro desta mesma proposta, abrangendo tanto empresas manufatureiras como prestadoras de serviços. Para tanto, desenvolveu-se um conjunto de critérios, visando a comparação entre as abordagens, a sinergia entre as mesmas e as eventuais limitações dessa utilização simultânea. / This dissertation evaluates the potentiality of the simultaneous application of computer simulation and systems thinking in an organizational environment. These techniques, despite the fact that they are both focused on the same common subject, the continued organization improvement, they present different conceptual bases, using different methods to obtain their results. The computer simulation is based on the hard paradigm of systems analysis, with activities centered in punctual and structured problems solving, based on advanced mathematic models. On the other hand, the systems thinking is developed around the soft approach, based on social sciences, in which the analysis is made using the perception model, mainly addressed by problem understanding and structuring, with the subjects operating based on multiple and subjective rationality. So, the use of both techniques, computer simulation and systems thinking, through an integrated method, results in a rich model that represents the reality being analyzed, resulting in learning and effective actions. The corroboration of this hypothesis was made through the analysis’ results of seven cases based on the above techniques and applied to manufacturing and services enterprises. For this reason a set o criteria were developed attempting to compare these two approaches, the synergy between them and the possible limitations of the simultaneous usage is being examined.

O presente trabalho apresenta o desenvolvimento de um código numérico computacional, baseado no método de elementos finitos, para simulação de grandes escalas de escoamentos bi- e tridimensionais, transientes, incompressíveis, isotérmicos e turbulentos. O código aproxima as equações médias espaciais de Navier-Stokes e da continuidade escritas utilizando a hipótese de quase-incompressibilidade. O uso dessa hipótese permite a aplicação de aproximações de mesma ordem para os campos de pressão e velocidade. Junto com a hipótese de quase-incompressibilidade, é implementada uma forma proposta pelo grupo de diagonalização das matrizes formadas no problema, de forma a simplificar e estabilizar a solução do sistema linear. Para a modelagem sub-malha é utilizado o modelo clássico de Smagorinsky para contabilizar os efeitos das menores estruturas turbulentas (estruturas sub-malha) sobre o escoamento resolvido (com grandes escalas turbulentas). Toda a abordagem numérica utilizada é detalhada e apresentada na forma em que foi implementada no código. Em resumo é utilizado o método de elementos finitos, aplicando os métodos de Newton ou de Picard para aproximar o sistema não linear de equações e um esquema de avanço no tempo variável, permitindo o uso das formas explícita e semi-implícita de avanço. Uma importante parte do trabalho é dedicada à estruturação e aplicação de técnicas de alto desempenho na elaboração do código. O objetivo é obter um código que permita melhorias e implementação de novos métodos e modelos de forma simples e que, ao mesmo tempo, tenha um bom desempenho computacional. São aplicados métodos de armazenagem compacta de matrizes para a redução da quantidade de memória necessária e para viabilizar o uso de esquema semiimplícitos de avanço no tempo. Uma técnica de paralelização do processamento para permitir o uso de clusters foi implementada, sendo a mesma adequada para uso em máquinas de memória compartilhada. Dois casos de teste são apresentados. O escoamento em uma cavidade, bi- e tridimensional, em regimes laminar e turbulento e o escoamento bidimensional, também laminar e turbulento, sobre um degrau (expansão em um canal). Por fim são apresentadas as conclusões obtidas e sugestões para melhorias, novas implementações e novas linhas oriundas desse trabalho são feitas. / The present work presents the development of a computational code, based on the finite elements method, for large eddy simulation of two and three dimensional, transient, incompressible, isothermal and turbulent flows. The code approximates the spatial average of the Navier-Stokes and continuity equations. The hypothesis of slight-compressibility is used allowing the application of equal order approximations for pressure and velocity fields. A form of matrix diagonalization is implemented, in order to simplify and stabilize the solution of the linear system. For the sub-grid modeling, the classical Smagorinsky model is employed, in order to account for the effects of small turbulent structures (sub-grid structures). The numerical approach employed in this work is detailed and presented in the form that was implemented in the code. In summary, the finite elements method is employed, applying Newton or Picard techniques to solve the non-linear system of equations and a variable time marching scheme, allowing the use of explicit and semi-implicit forms schemes. An important part of this work is dedicated to the structuring and application of high performance techniques in the code elaboration. The objective is to obtain a code which allows improvements and implementation of new methods and models in a simple way and conserving, at the same time, a good computational performance. Methods of compact matrix storage are applied to reduce the required memory when semi-implicit schemes are used. A parallelization technique is also employed in order to enable the use of clusters, the implemented technique is suitable to be used in shared memory machines. Two test cases are presented. The two and three dimensional laminar and turbulent flow in a lid-driven cavity and the two-dimensional laminar and turbulent flow over a backward-facing step (a channel with an expansion). Finally, the conclusions are presented, and suggestions for improvements, new implementations and new subjects of future researches are given.

Nesse trabalho temos como objetivo simular diversos estágios da ameba Dictyostelium discoideum durante o seu ciclo de vida social. Tal organismo apresenta um ciclo de vida típico no qual se comporta como uma ameba Eucarionte, alimentando-se de bactérias e dividindo-se por mitose. É quando as fontes de nutrientes no ambiente se tornam escarças que tem início o ciclo de vida social no qual as amebas começam a emitir um sinal químico que guiará as mesmas com objetivo de formar agregados com aproximadamente 50 mil amebas. Dentro de tal agregado as amebas se diferenciam e formam um ser pluricelular na forma de uma lesma que tem como objetivo transportar as amebas para uma região com maior probabilidade de sobrevivência. Para simular tal organismo iremos mesclar dois modelos diferentes para reproduzir a sinalização química entre as amebas e o seu movimento. O modelo utilizado para descrever a sinalização química do composto Adenosina Monofosfato cíclico 3'5' foi desenvolvido de acordo com a análise dos processos bioquímicos envolvidos e os parâmetros foram obtidos experimentalmente. A movimentação das amebas é implementada através de um modelo de animóides com velocidade fixa onde o ângulo de movimento varia de acordo com regras simples que já provaram ser eficientes na simulação desde grupos de animais a processos de segregação celular. Nessa tese mostraremos como o método utilizado para resolver o modelo de sinalização química não é somente mais eficiente numericamente, como também é capaz de apresentar diversas das propriedades da ameba vistas nos experimentos até o momento da agregação, entre elas: sincronização; adaptação; formação de espirais; padrões de reação difusão. Ao implementarmos o movimento das amebas verificamos outras propriedades como: caminhos preferenciais de deslocamento até o centro do agregado (streaming); formação de mound e movimento coletivo circular. Nesse trabalho além de conseguirmos unir diversas propriedades em um único modelo, também conseguimos demonstrar que a origem do movimento helicoidal coletivo das amebas dentro da lesma pode ser proveniente de simples propriedades físicas ao contrário de algumas vertentes que afirmam ser proveniente da quimiotaxia em um sistema com ondas de sinal químico helicoidal. / In this work we aim to simulate different stages of the amoeba Dictyostelium discoideum through its social cycle. This organism has a typical life cycle in which it behaves like an Eukaryotic amoeba, feeding on bacteria and reproducing through mitosis. It is when the sources of nutrients in the environment become scarce that the social cycle begins. In this cycle the amoebae start to emit a chemical signal that will guide them to form aggregates with approximately 50 thousand amoebae. Within such aggregate the amoebae differentiate themselves to create a multicellular being in the form of a slug, which aims to transport the amoebae to a region with a higher probability of survival. In order to simulate such organism we have merged two different models to reproduce the chemical signaling among amoebae and their movement. The model chosen to describe the chemical signaling of the compound cyclic Adenosine Monophosphate 3'5' has ben developed according to the biochemical processes and the parameters obtained experimentally. The amoebae movement is implemented through a boids model with fixed speed where the angle of movement varies according to simple rules that have proven effective in other simulations of animal groups and cellular segregation. In this thesis we show how the method used to solve the model chemical signaling is not only numerically more efficient, but also capable of reproducing several properties of the amoeba seen in experiments until the aggregation stage, including: synchroniiation, adaptation, spiral formation and reaction-diffusion patterns. Upon implementation of amoeba movement we verified other properties such as streaming, mound formation and collective rotational movement. In this thesis we in addition to uniting several properties in a single model, were also able to demonstrate that the origin of the helicoidal movement within the slug can come from simple physical properties, in contrast to some studies which claim the origin to be from chemotaxis in a system with scroll waves of chemical signaling.

O modelo de objetos apresenta-se como um modelo promissor para o desenvolvimento de software tolerante a falhas em virtude de características inerentes ao próprio modelo de objetos, tais como abstração de dados, encapsulamento, herança e reutilização de objetos (componentes). O uso de técnicas orientadas a objetos facilita o controle da complexidade do sistema porque promove uma melhor estruturação de seus componentes e também permite que componentes já validados sejam reutilizados [LIS96]. Técnicas básicas para tolerância a falhas em software baseiam-se na diversidade de projeto e de implementação de componentes considerados críticos. Os componentes diversitários são gerenciados através de alguma técnica que tenha por objetivo assegurar o fornecimento do serviço solicitado, como, por exemplo, a conhecida técnica de blocos de recuperação. Reflexão Computacional é a capacidade que um sistema tem de fazer computações para se auto analisar. Ela é obtida quando o programa pára sua execução por um período de tempo para fazer computações sobre si próprio; analisa seu estado, se o processamento está correto, se pode prosseguir com a execução e atingir o objetivo satisfatoriamente; se não precisa mudar de estratégia ou algoritmo de execução, fazendo, ainda, processamentos necessários para o sucesso da execução. Um sistema de programação distribuída consiste basicamente em vários aplicativos executados em diferentes computadores, os quais realizam troca de mensagens para solucionar um problema comum. A comunicação entre os computadores é realizada através da rede que os interliga. As Redes que controlam sistemas críticos são normalmente de pequena escala pois redes de grandes dimensões podem apresentar atrasos e baixa confiabilidade. Portanto, a abordagem aqui proposta consiste em utilizar, em um ambiente distribuído, uma arquitetura reflexiva aliada a técnicas do domínio da tolerância a falhas para promover a separação entre as atividades de controle, salvamento, recuperação, distribuição e validação de componentes e as funcionalidades executadas pelo próprio componente, a fim de que falhas não venham a prejudicar a disponibilidade, confiabilidade e clareza de determinadas computações. A proposta apóia-se num estudo de caso, implementado na linguagem de programação Java, com seus protocolos de reflexão computacional e de comunicação.

Tolerância a falhas é um dos aspectos mais importantes a serem considerados no desenvolvimento de aplicações, especialmente com a participação cada vez maior de sistemas computacionais em áreas vitais da atividade humana. Dentro deste cenário, um dos fatores a serem considerados na persecução deste objetivo é o gerenciamento de atomicidade. Esta propriedade, por sua vez, apresenta duas vertentes principais: o controle de concorrência e a recuperação de estados. Considerando-se a tolerância a falhas e, particularmente, a atomicidade como requisitos com alto grau de recorrência em aplicações, verifica-se a importância de sua reutilização de forma simples e transparente e do estudo de meios de prover tal capacidade. O presente trabalho procurou pesquisar e aplicar meios de produzir soluções reutilizáveis para implementação de programas tolerantes a falhas, mais especificamente de técnicas de controle de atomicidade, utilizando vários paradigmas computacionais. Neste intuito, foram pesquisados mecanismos de introdução de atomicidade em aplicações e suas respectivas demandas, para então extrair critérios de análise dos paradigmas a serem utilizados na implementações das soluções. Buscou-se suporte nestes paradigmas às demandas previamente pesquisadas nos mecanismos de gerenciamento de atomicidade e procurou-se chegar a soluções reutilizáveis mantendo simplicidade de uso, possibilidade de alteração dinâmica, transparência, adaptabilidade e velocidade de desenvolvimento. Devido à existência de uma grande diversidade de situações que requerem diferentes implementações de atomicidade, alguns cenários típicos foram selecionados para aplicação e avaliação das técnicas aqui sugeridas, procurando abranger o maior número possível de possibilidades. Desta maneira, este trabalho comparou situações opostas quanto à concorrência pelos dados, implementando cenários onde ocorrem tanto acesso cooperativo quanto competitivo aos dados. Dentro de cada um dos cenários estudados, buscaram-se situações propícias ao emprego das características dos paradigmas e analisou-se o resultado de sua aplicação quanto aos critérios definidos anteriormente. Várias soluções foram analisadas e comparadas. Além dos mecanismos de gerenciamento de atomicidade, também foram estudados vários paradigmas que pudessem ser empregados na implementação de soluções com alto grau de reutilização e adaptabilidade. As análises e sugestões posteriores às implementações serviram como substrato para conclusões e sugestões sobre a melhor maneira de empregar tais soluções nos cenários atômicos estudados. Com isso, foi possível relacionar características e capacidades de cada paradigma com a melhor situação de demanda de atomicidade na qual os mesmos são aplicáveis, moldando uma linha de soluções que favoreçam sua reutilização. Um dos objetivos mais importantes do trabalho foi, entretanto, observar o funcionamento conjunto destes paradigmas, estudando como os mesmos podem atuar de forma simbiótica e de que forma os conceitos de um paradigma podem complementar os de outro.

Combinando métodos computacionais da eletrostática e dinâmica molecular, este trabalho teve como objetivo descrever processos de solvatação em sistemas quimicamente importantes. Foram obtidas propriedades termodinâmicas necessárias para o entendimento do processo de solvatação. Estão descritos e testados modelos para descrever a interação soluto-solvente, possibilitando, assim, aprimorar a descrição físico-química dos processos de solvatação. Utilizaram-se programas desenvolvidos em nosso grupo e programas comerciais que permitem os cálculos de dinâmica molecular e química quântica. Uma nova abordagem para o cálculo de energia livre de solvatação foi desenvolvida proporcionando a obtenção acurada e eficiente dessa propriedade, dentro do enfoque da dinâmica molecular. Nessa nova abordagem, novas metodologias para a geração de cavidades moleculares foram propostas e avaliadas. As energias livres de solvatação obtidas estão em boa concordância com os valores experimentais.

No lingotamento contínuo, o fenômeno de clogging é um problema ainda a ser resolvido e pouco se sabe a respeito da fluidodinâmica em válvulas do tipo tampão. Este trabalho pretende contribuir para uma melhor compreensão do mecanismo de deposição de inclusões de alumina, empregando um modelo fluidodinâmico computacional para caracterizar o escoamento do aço na região da válvula tampão. Para o cálculo, foi modelada uma geometria tridimensional da região próxima à válvula. A solução do escoamento foi realizada usando as equações de Navier-Stokes com médias de Reynolds (RANS). A deposição de inclusões foi implementada com dois modelos distintos: Lagrangeano e o ASM (Algebraic Slip Model). Foram avaliadas diferentes aberturas do tampão para visualizar o comportamento do aço na região da válvula e relacioná-lo à taxa de deposição de inclusões. Observou-se que, para ambos os modelos, quanto mais elevada estiver a válvula tampão, menor a taxa de deposição de inclusões. Numa segunda etapa, foi simulada a injeção de gás através do colo da válvula por meio de 16 injetores com o objetivo de ver a influência desta nas regiões de mais provável deposição. Observou-se que a injeção de gás contribuiu para a redução da taxa de deposição na região da válvula. / The clogging phenomenon is a yet to be solved problem and there is little knowledge about the fluid-dynamic relation to inclusions deposition. The purpose of this study is to help to understand the inclusions deposition mechanism, employing a CFD model to describe the steel flow in a stopper rod. A 3D geometry of the nozzle region was built and the results were obtained using Reynolds Average Navier-Stokes (RANS). The study of the deposition of inclusions was implemented with two different models: Lagrangian and ASM (Algebraic Slip Model). Different stopper rod openings were evaluated in order to visualize the steel flow through the nozzle and compare the alumina deposition rate. It was observed that larger stopper rod openings lower the inclusions deposition rate. In the second part of this study, the gas is injected through 16 points located at the nozzle to evaluate its influence on the aluminum deposition rate. The comparison between numerical results showed that the gas injection has reduced the deposition rate on the stopper rod region.