Objective: To review evidence on the efficacy of HPV vaccines in the prevention of non-cancer lesions (anogenital warts [AGW], recurrent laryngeal papillomatosis and oral papillomatosis). Materials and methods: We conducted a systematic review of randomized trials. We performed random effect models and effects were reported as relative risks (RR) and their confidence intervals (95%CI) following both intention to treat (ITT) and per protocol (PP) analyses. Results: We included six studies (n=27 078). One study was rated as high risk of bias. One study could not be included in the meta-analysis because it provided combined results. We found that quadrivalent vaccine reduced the risk of AGW by 62% (RR: 0.38, 95%CI:0.32-0.45, I2:0%) in the ITT analysis and by 95% (RR: 0.05, 95%CI:0.01-0.25, I2:66%) in the PP analysis. Subgroup analyses of studies in women or with low-risk of bias provided similar results. Conclusion: HPV quadrivalent vaccine is efficacious in preventing AGW in men and women. / HPV quadrivalent vaccine is efficacious in preventing AGW in men and women. / Revisión por pares

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-06-29T15:07:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Ellison Neves de Lima.pdf: 2220112 bytes, checksum: c162c2bc01bd992deeae26d6a7891ccd (MD5) / Made available in DSpace on 2016-06-29T15:07:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Dissertação Ellison Neves de Lima.pdf: 2220112 bytes, checksum: c162c2bc01bd992deeae26d6a7891ccd (MD5) Previous issue date: 2013-02-28 / CNPq / O Papilomavírus humano (HPV) é um vírus causador de verrugas genitais. Estimase que até 80% das mulheres adquiram uma infecção pelo HPV durante sua vida, sendo os vírus tipo 6 e 11 responsáveis por 70% dos casos. A infecção persistente pelo HPV é considerada com a mais importante causa do câncer do colo de útero. O cidofovir é um análogo de nucleosídeo, ativo contra DNA vírus, que inibem a polimerase do DNA viral por seu difosfato metabólito. Estudos “off-label” demonstraram que a aplicação tópica do cidofovir inibiu ou preveniu o desenvolvimento de papilomas. Sabendo que não há padronização da concentração do cidofovir ou forma farmacêutica para aplicação tópica, este trabalho objetiva estudar o desenvolvimento de formas farmacêuticas emulsionadas e microemulsionadas contendo ou não promotores de permeação, realizar a caracterização físico-química destas formulações e realizar estudos de liberação utilizando membrana sintética e permeação cutânea através da pele de orelha de porco. Nas preparações desenvolvidas avaliou-se o pH, viscosidade, aspecto organoléptico, tamanho de gotículas e exclusivamente para as microemulsões: condutividade, índice de refração, potencial zeta e microscopia de luz polarizada. Para a quantificação das amostras nos estudos de liberação e permeação utilizou-se as técnicas de espectrofotometria por ultravioleta e cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta, respectivamente. Nos estudos de liberação e permeação observou perfis semelhantes entre as formulações, porém notou-se que as formulações microemulsionadas tiveram melhor retenção tanto no estrato córneo quanto na derme e epiderme. Constatou-se que a utilização dos promotores de permeação não incrementaram as quantidades permeadas e retidas do fármaco na pele. / The human papillomavirus (HPV) is a virus that causes genital warts. It is estimated that up to 80% of women acquire an HPV infection during their lifetime, virus type 6 and 11 are responsible for 70% of cases. Persistent infection with HPV is considered the most important cause of cancer of the cervix. Cidofovir is a nucleoside analogue, active against DNA viruses, which inhibit viral DNA polymerase by its diphosphate metabolite. Studies "off-label" demonstrated that topical application of cidofovir inhibited or prevented the development of papillomas. Knowing that there is no standardization of the concentration of cidofovir or pharmaceutical form for topical application, this paper aims to study the development of dosage forms and emulsified microemulsion with or without permeation enhancers, perform physical-chemical characterization of these formulations and release studies using membrane synthetic skin permeation through pig ear skin. In preparations developed evaluated the pH, viscosity, sensory aspect, droplet size and solely for microemulsions: conductivity, refractive index, zeta potential and polarized light microscopy. To quantify the samples studied release and permeation techniques was used for ultraviolet spectrophotometric and high performance liquid chromatography with ultraviolet detection, respectively. In studies of release and permeation observed similar profiles among formulations, however noted that microemulsion formulations were much better retention in the stratum corneum and in the epidermis and dermis. It was found that the use of permeation enhancers did not increase the amount of drug permeated and retained on the skin.

INTRODUÇÃO: Co-infecção HPV / HIV altera história natural das infecções por HPV, aumentando o risco de verrugas e neoplasias malignas do trato ano-genital. Há, no entanto, escassez de estudos de coorte envolvendo HPV no pênis dessa população. MÉTODOS: Estudo longitudinal, não probabilístico, com 144 homens de 18 e 70 anos de idade, sendo 72 HIV positivos e 72 HIV soronegativos, parceiros de mulheres com patologia associada a infecção pelo HPV. O estudo foi conduzido numa clínica pública de doenças de transmissão sexual em São Paulo (CRT-DST/AIDS), entre fevereiro de 2004 a março de 2005. Os participantes do estudo foram acompanhados por 180 dias para avaliar a persistência, a aquisição e a eliminação do DNA de HPV nos esfregaços penianos por meio da PCR. Este estudo também visou: Correlacionar os aspectos clínicos das lesões genitais com a histologia e a presença de DNA HPV; Comparar a aquisição, persistência, eliminação e ausência da infecção pelo HPV com a carga viral plasmática do HIV, contagem de células T CD4 e uso de terapia anti-retroviral (HAART). RESULTADOS: Não houve associação estatisticamente significativa nos dois grupos em relação a persistência, eliminação, aquisição ou mesmo ausência de HPV durante o seguimento. O grupo HIV positivo apresentou uma maior freqüência dos tipos oncogênicos de HPV em relação ao grupo HIV negativo (P = 0,041), além de uma maior freqüência de múltiplos tipos de HPV durante o seguimento de 180 dias (P = 0,049). As maiores taxas de aquisição e persistência de HPV foram observadas entre portadores de alta carga de HIV, baixo número de células T CD4, e não usuários de HAART. Aqueles em terapia anti-retroviral, com menos cópias de HIV e alto nível de T CD4 apresentaram maiores taxas de eliminação e ausência de HPV. CONCLUSÕES: Homens de ambos grupos podem ser considerados de alto risco, não tendo sido observada diferença na persistência, aquisição e a eliminação de DNA de HPV. Os homens HIV positivos apresentaram uma maior freqüência de infecção múltipla de HPV bem como os tipos mais freqüentes foram os oncogênicos em relação aos HIV negativos durante o seguimento. Os tipos de HPV 16, 6 e 84 foram os mais freqüentes nos homens soropositivos ao HIV, enquanto naqueles HIV negativos, predominaram os tipos de HPV 6, 51 e 84. As lesões clínicas e aceto-brancas observadas nos 2 grupos apresentaram as mesmas características histológicas, sendo coilocitose e papilomatose as mais significativas nas lesões clínicas quando comparada às lesões aceto-brancas. Nas lesões verrucosas, apenas um tipo de HPV foi observado, predominando o tipo 6 ou 11. Em torno de 23% das lesões aceto-brancas eram HPV negativas, sendo que nas positivas predominou o HPV 6. Homens soropositivos ao HIV que estavam usando HAART, com carga viral do HIV alta e contagem de células T CD4 baixa apresentaram maiores taxas de aquisição e persistência da infecção pelo HPV. Entretanto, os que não xvi estavam em terapia anti-retroviral, com carga baixa de HIV e contagem de células T CD4 alta apresentaram maiores taxas de eliminação e ausência de infecção pelo HPV. / BACKGROUND: Co-infection with HPV and HIV modifies its natural history and increases the risk of warts and neoplasia development in the anogenital tract. Cohort studies to address HPV infection in the penis are scarce, mainly in HIV infected individuals. METHODS: A longitudinal study, non-probabilistic, was conducted with 144 men of 18 to 70 years old including 72 HIV-positive and 72 HIV-negative, partners of women with HPV-associated disease. The study was conducted between February 2004 and March 2005 at a large sexually transmitted clinic in São Paulo (CRT-DST/Aids). Men were followed for 180 days to determine persistence, acquisition and clearance of HPV DNA in penile swabs using PCR. In addition, we aimed to correlate the clinical features of genital lesions with histology and the presence of HPV DNA, compare the acquisition, persistence, clearance and absence of HPV infection with plasma HIV viral load, CD4 T-cell count and use of HAART. RESULTS: Both groups showed no significant differences regarding persistence, clearance, acquisition and/or absence of HPV during follow-up. Penile smears of HIV-positive men showed a higher frequency of oncogenic types in relation to the HIV-negative (P = 0.041), as well as a higher frequency of multiple HPV types (P = 0.049). Significantly higher HPV DNA acquisition and persistence rates were observed among HIV-positive men not submitted to HAART, with higher HIV loads and lower CD4+ cells count. Among those men using anti-retroviral therapy, lower viral loads and higher T cell counts, higher rates of clearance and HPV DNA absence were observed. CONCLUSIONS: This male population altogether is considered to be at high risk of HPV DNA infection, which may be the reason why no differences in HPV acquisition, persistence and clearance were observed. HIV-positive men had a higher frequency of multiple HPV infection and the most frequent were oncogenic types. HPV types 16, 6 and 84 were the most frequently found in HIV-positive men, while in HIV-negative men, HPV types 6, 51 and 84 prevailed. Clinical and aceto-white lesions presented the same histological features in both HIV seropositive and -negative men. Koilocytosis and papillomatosis were the most significant histological features found in clinical lesions when compared to the aceto-white lesions. In condylomas, only one type of HPV was present, often HPV 6 or 11. About 23% of aceto-white lesions had no HPV DNA; in HPV-positive lesions, the predominant type was HPV 6. Higher rates of acquisition and persistence of HPV infection occurred in men who were using HAART, with high HIV viral load and low count of CD4. In contrast, those not under anti-retroviral therapy, had low HIV load and high CD4 T cells levels showed higher rates of clearance of HPV infection.

INTRODUÇÃO: Co-infecção HPV / HIV altera história natural das infecções por HPV, aumentando o risco de verrugas e neoplasias malignas do trato ano-genital. Há, no entanto, escassez de estudos de coorte envolvendo HPV no pênis dessa população. MÉTODOS: Estudo longitudinal, não probabilístico, com 144 homens de 18 e 70 anos de idade, sendo 72 HIV positivos e 72 HIV soronegativos, parceiros de mulheres com patologia associada a infecção pelo HPV. O estudo foi conduzido numa clínica pública de doenças de transmissão sexual em São Paulo (CRT-DST/AIDS), entre fevereiro de 2004 a março de 2005. Os participantes do estudo foram acompanhados por 180 dias para avaliar a persistência, a aquisição e a eliminação do DNA de HPV nos esfregaços penianos por meio da PCR. Este estudo também visou: Correlacionar os aspectos clínicos das lesões genitais com a histologia e a presença de DNA HPV; Comparar a aquisição, persistência, eliminação e ausência da infecção pelo HPV com a carga viral plasmática do HIV, contagem de células T CD4 e uso de terapia anti-retroviral (HAART). RESULTADOS: Não houve associação estatisticamente significativa nos dois grupos em relação a persistência, eliminação, aquisição ou mesmo ausência de HPV durante o seguimento. O grupo HIV positivo apresentou uma maior freqüência dos tipos oncogênicos de HPV em relação ao grupo HIV negativo (P = 0,041), além de uma maior freqüência de múltiplos tipos de HPV durante o seguimento de 180 dias (P = 0,049). As maiores taxas de aquisição e persistência de HPV foram observadas entre portadores de alta carga de HIV, baixo número de células T CD4, e não usuários de HAART. Aqueles em terapia anti-retroviral, com menos cópias de HIV e alto nível de T CD4 apresentaram maiores taxas de eliminação e ausência de HPV. CONCLUSÕES: Homens de ambos grupos podem ser considerados de alto risco, não tendo sido observada diferença na persistência, aquisição e a eliminação de DNA de HPV. Os homens HIV positivos apresentaram uma maior freqüência de infecção múltipla de HPV bem como os tipos mais freqüentes foram os oncogênicos em relação aos HIV negativos durante o seguimento. Os tipos de HPV 16, 6 e 84 foram os mais freqüentes nos homens soropositivos ao HIV, enquanto naqueles HIV negativos, predominaram os tipos de HPV 6, 51 e 84. As lesões clínicas e aceto-brancas observadas nos 2 grupos apresentaram as mesmas características histológicas, sendo coilocitose e papilomatose as mais significativas nas lesões clínicas quando comparada às lesões aceto-brancas. Nas lesões verrucosas, apenas um tipo de HPV foi observado, predominando o tipo 6 ou 11. Em torno de 23% das lesões aceto-brancas eram HPV negativas, sendo que nas positivas predominou o HPV 6. Homens soropositivos ao HIV que estavam usando HAART, com carga viral do HIV alta e contagem de células T CD4 baixa apresentaram maiores taxas de aquisição e persistência da infecção pelo HPV. Entretanto, os que não xvi estavam em terapia anti-retroviral, com carga baixa de HIV e contagem de células T CD4 alta apresentaram maiores taxas de eliminação e ausência de infecção pelo HPV. / BACKGROUND: Co-infection with HPV and HIV modifies its natural history and increases the risk of warts and neoplasia development in the anogenital tract. Cohort studies to address HPV infection in the penis are scarce, mainly in HIV infected individuals. METHODS: A longitudinal study, non-probabilistic, was conducted with 144 men of 18 to 70 years old including 72 HIV-positive and 72 HIV-negative, partners of women with HPV-associated disease. The study was conducted between February 2004 and March 2005 at a large sexually transmitted clinic in São Paulo (CRT-DST/Aids). Men were followed for 180 days to determine persistence, acquisition and clearance of HPV DNA in penile swabs using PCR. In addition, we aimed to correlate the clinical features of genital lesions with histology and the presence of HPV DNA, compare the acquisition, persistence, clearance and absence of HPV infection with plasma HIV viral load, CD4 T-cell count and use of HAART. RESULTS: Both groups showed no significant differences regarding persistence, clearance, acquisition and/or absence of HPV during follow-up. Penile smears of HIV-positive men showed a higher frequency of oncogenic types in relation to the HIV-negative (P = 0.041), as well as a higher frequency of multiple HPV types (P = 0.049). Significantly higher HPV DNA acquisition and persistence rates were observed among HIV-positive men not submitted to HAART, with higher HIV loads and lower CD4+ cells count. Among those men using anti-retroviral therapy, lower viral loads and higher T cell counts, higher rates of clearance and HPV DNA absence were observed. CONCLUSIONS: This male population altogether is considered to be at high risk of HPV DNA infection, which may be the reason why no differences in HPV acquisition, persistence and clearance were observed. HIV-positive men had a higher frequency of multiple HPV infection and the most frequent were oncogenic types. HPV types 16, 6 and 84 were the most frequently found in HIV-positive men, while in HIV-negative men, HPV types 6, 51 and 84 prevailed. Clinical and aceto-white lesions presented the same histological features in both HIV seropositive and -negative men. Koilocytosis and papillomatosis were the most significant histological features found in clinical lesions when compared to the aceto-white lesions. In condylomas, only one type of HPV was present, often HPV 6 or 11. About 23% of aceto-white lesions had no HPV DNA; in HPV-positive lesions, the predominant type was HPV 6. Higher rates of acquisition and persistence of HPV infection occurred in men who were using HAART, with high HIV viral load and low count of CD4. In contrast, those not under anti-retroviral therapy, had low HIV load and high CD4 T cells levels showed higher rates of clearance of HPV infection.

A key effect of human papillomavirus (HPV) infection is to disrupt the normal cell cycle in order to subvert the cellular DNA replication machinery. Morphologically, condylomata induced by high and low risk HPV types cannot be distinguished and many studies have shown that the pattern of viral gene expression is similar in condylomata caused by both high risk and low risk HPV types. Detailed morphological study of cell cycle protein expression has not previously been performed on condylomata infected with low risk HPV types. The findings presented suggest that the mechanisms employed by low risk HPV6 or HPV11 to subvert cellular functions in condylomata acuminata are similar to those employed by high risk HPVs, with the exception of cyclin D1 and p53 protein over-expression. The differences in p53 expression and cyclin D1 expression seen between high and low risk HPV infection, reflect the known differences between high and low risk types and are in agreement with the known differences between high risk and low risk E6 and E7 proteins. PHK transduction studies demonstrated HPV E6 and E7 induce changes in cell cycle protein expression and that there are differences in cell cycle abrogation between HPV6 and HPV16. Disruption of the p53-MDM2 interaction can lead to activation of the p53 pathway. HPV infected lesions almost always contain wild-type p53. The binding of HPV E6 to p53, and its subsequent targeting for degradation, prevents activation of the p53 pathway in HPV infected cells. Cells over expressing HPV genes were treated with Nutlin-3, a MDM2-small molecule antagonist. The findings presented suggest treatment with Nutlin-3 induces cell cycle arrest in cells expressing HPV16 E7 and HPV6 E6 and HPV6 E7. This suggests a potential role for Nutlin-3 in the treatment of HPV infected cells.