Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:02:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 326778.pdf: 1607245 bytes, checksum: 36642cd4411a839a236f802925f916af (MD5) Previous issue date: 2014 / Abstract : Congenital hypothyroidism can lead to a variety of neurochemical and morphophysiological alterations that may be associated with learning deficits, hypomyelination and delayed development of the central nervous system (CNS). In this study, it has been investigated whether the hormone 3,3',5' -triiodothyronine (reverse T3, rT3) is able to reverse the biochemical changes caused by congenital hypothyroidism in hippocampal slices from 15 day-old rats, as well as the mechanism of action of this hormone. Congenital hypothyroidism was induced by adding 0.05% propylthiouracil (PTU) in the drinking water from gestation day 8 and continually up to lactation day 15. Euthyroid rats, receiving only water during the same period, were used as controls. Control and hypothyroid pups were used at 15 day-old, considering the period of maximum synaptogenesis. Hippocampal slices from controls and hypothyroid pups were incubated for 30 min with or without rT3 (10-9 M). Receptor antagonists (RGD and AP-5), inhibitors or activators of cell signaling pathways of p38, CaMKII, ERK1/2, PKA and PKC (SB239063, KN-93, PD98059, H89 and PMA, respectively), as well as L-type voltage-dependent calcium channel blocker (nifedipine) and intracellular calcium chelator (BAPTA -AM), were used to determine the mechanisms involved in the nongenomic action of rT3 on hippocampal cells. We also analyzed some biochemical markers (aminotransferase activity) and oxidative stress parameters, as well as changes in the uptake of 45Ca++ and [14C]-2-deoxy-D-glucose in the hippocampus of immature rats treated or not with rT3. Results showed that hypothyroidism leads to accumulation of intracellular Ca++ and induces oxidative stress. On the other hand, rT3, previously considered as an inactive metabolite of thyroid hormones (TH), was able to reverse, at least some of the biochemical changes induced by congenital hypothyroidism. In this context, rT3 interacts with the surface ?vß3 integrin receptors activating several signal transduction pathways (PKA, CaMKII, ERK1/2 and p38). These events cause a decrease in 45Ca++ influx, stimulation in [14C]-2-deoxy-D-glucose uptake, as well as reverse the oxidative stress induced by congenital hypothyroidism. Considering that changes in TH levels could be associated with neurodegenerative disorders, depression, anxiety, among others, the understanding of mechanisms of action of these hormones might allow the development of more specific and targeted drugs in controlling several physiopathological disorders of CNS.

Orientador: Lilia Freire Rodrigues de Souza Li / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-15T17:43:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_AneliseCaldonazzo_M.pdf: 1837203 bytes, checksum: 87827cc0e4df67300b7cd93c385c096e (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: O hipotireoidismo congênito (HC) é caracterizado pela falha na biosíntese dos hormônios tireoidianos (HT), desde o nascimento. Se a reposição hormonal não se fizer logo após o nascimento, podem ocorrer lesões irreversíveis e o desenvolvimento neuropsicomotor fica prejudicado, por isso deve-se ter atenção redobrada no tratamento das crianças com HC. Os objetivos do estudo foram: avaliar o desempenho das funções cognitivas utilizando testes psicométricos e resolução de problemas em crianças com o diagnóstico de hipotireoidismo congênito e verificar a associação com etiologia e dados bioquímicos. Após consentimento informado foram aplicados três testes psicométricos: Atenção Concentrada, Figura Complexa de Rey e Matrizes Progressivas de Raven. A avaliação assistida utilizou observação clínica e desafios matemáticos. A análise estatística utilizada foi Wilcoxon para dados não paramétrico. Foram avaliadas quarenta e duas crianças em acompanhamento na Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UMCAMP) e 42 controles, entre 5 a 15 anos pareados de acordo com o nível sócio-econômico e cultural. Pacientes com HC apresentaram capacidade cognitiva, coordenação visual-motora e tempo de execução semelhante às crianças do grupo controle. No entanto, elas tiveram um desempenho significativamente pior em testes de memória visual (p = 0,030) e tempo de atenção concentrada (p = 0,003). Na observação clínica, os pacientes com HC foram capazes de utilizar recursos semelhantes que o grupo controle para resolver as tarefas, mas eles apresentaram uma menor qualidade de desempenho, o que comprometeu a produção (p = 0,009). As três etapas envolvidas na resolução do problema: codificação, elaboração e execução de problemas matemáticos estavam comprometidas nos pacientes com HC, com pior desempenho na recepção de informação (p = 0,019), na integração da informação (p = 0,034), na representação inicial (p = 0,01), na memória de trabalho (p = 0,001), na ação exploratória (p = 0,046) e na utilização do sistema de ordem superior (p = 0,0001). Conseqüentemente, a avaliação final da execução das tarefas foi pior em pacientes com CH (p = 0,039). Embora os pacientes com HC tenham inteligência normal, eles apresentaram deficiências na execução da tarefa. Não houve diferença em desempenho entre os pacientes com diferentes diagnósticos etiológicos de CH. Utilizando o mesmo instrumento de avaliação, foi analisado o funcionamento das crianças com diagnóstico de HC. Os resultados revelaram dificuldade em integrar, categorizar e estabelecer a representação das relações entre os elementos do problema. Os pacientes com HC coletavam os dados de forma assistemática, saltando a lógica que deveria organizar e chegavam a respostas adequadas. Pacientes com HC, independente de seus diagnósticos etiológicos, ou do tempo de início do tratamento, apresentam comprometimento no processo de resolução de problemas matemáticos. Avaliações dinâmicas assistidas são capazes de perceber as alterações cognitivas sutis e com isso complementar a avaliação da equipe interdisciplinar, favorecendo melhor diagnóstico cognitivo e melhora efetiva do tratamento desses pacientes / Abstract: Congenital hypothyroidism (CH) is characterized by failure in the biosynthesis of thyroid hormones (TH), from birth. If therapy with TH is not started soon after birth, irreversible damage can occurs. Therefore attention in the treatment of children with CH should be taken. The objectives of the study were to evaluate the performance of cognitive functions using psychometric testing and problem solving in children diagnosed with congenital hypothyroidism and analyze its association with etiology and biochemical data. Forty-two children followed at the Pediatric Endocrinology Unit, Hospital de Clinicas, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) aged between 5 and 15 years and 42 controls matched according to socio-economic and cultural were evaluated after informed consent. Three psychometric tests were performed: Visual Attention, Rey Complex Figure and Raven's Progressive Matrices. Dynamic assessment using clinical observation and mathematical challenges was performed in both groups and differences were determined using Wilcoxon nonparametric statistics. Patients with CH showed general intelligence, the visuomotor coordination and execution time similar to control children. However, they performed significantly worse on tests of visual memory (p = 0.030) and attention time (p = 0.003). On clinical observation, patients with HC were able to use resources similar to the control group to solve the tasks, but they had a lower quality of performance which compromised the production (p = 0.009). All steps involved in solving the problem: the codification, the elaboration and execution of mathematical problems were compromised in patients with CH. Dynamic assessment showed significant impairment on information reception (p = 0.019), on integration of information (p = 0.034), on initial representation (p = 0.01), on working memory (p = 0.001), on exploratory action (p = 0.046), and on the use of higher mental function (p = 0.0001). Consequently, the final evaluation of the tasks were impaired in patients with CH (p = 0.039). Although patients with HC have normal intelligence, they had deficiencies in the execution task. There was no difference on performance between patients with different etiologies of CH. Using the same method of dynamic assessment, the executive functioning of children with CH were analyzed. The results revealed difficulties in integrating, categorizing and establishing the representation of relations between the elements of the problem. Patients collected the data unsystematically, skipping the logic that organizes the thought leading to inappropriate answers. Therefore, we conclude that patients with CH, independently of their etiological diagnosis or the time of initial treatment, present impairment on the problem solving process. Dynamic assessment is able to identify subtle cognitive changes complementing the interdisciplinary evaluation, favoring better cognitive diagnosis and effective improvement of the treatment of patients / Mestrado / Saude da Criança e do Adolescente / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. / Made available in DSpace on 2012-10-18T07:37:32Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T00:44:28Z : No. of bitstreams: 1 176951.pdf: 4494969 bytes, checksum: d0ed3bf702060b146f11816f69d162aa (MD5) / Avalia o programa de rastreamento da Secretaria de Estado da Saúde de Santa Catarina, em relação ao hipotireoidismo congênito primário e estima sua prevalência nas crianças rastreadas. Sugere estratégias necessárias para agilizar as várias etapas do programa principalmente a idade da primeira coleta da amostra de sangue para dosagem de tireotrofina e o tempo transcorrido entre a coleta e a chegada da amostra ao Laboratório Central de Saúde Pública.

Recent experimental approaches attribute value to events occurring during intrauterine life as crucial in the onset of several diseases during postnatal life. Thyroid hormones (TH) are critical to the physiology of metabolism and body development. The aim of this study was to investigate the repercussions of lack of TH during pregnancy on body mass gain, metabolic profile, ingestive behavior of food, sodium (0.3M NaCl) and water in rat offspring at different postnatal ages. The experimental gestational hypothyroidism (EGH) was induced by the administration of 0.02% methimazole (MMI) in ad libitum drinking water from day 9 of gestation until delivery. Offspring (males and females) from MMI-treated dams (OMTD) were compared to their corresponding control offspring (i.e. male and female offspring from water-treated dams; OWTD). Insulin tolerance test (ITT) and glucose tolerance test (GTT) were also performed. Two- or three-way ANOVA followed by Bonferroni post-test were performed when necessary. OMTD showed lower body weight on PND 23 and 30 (p<0.0001). Similar profile was observed when the offspring were separated by gender, at least during the experimental period (PND 60, 90 and 120; p<0.0001 for both genders). However, there was no difference in the amount of food intake when males of OMTD (m-OMTD) were compared to OWTD (m-OWTD). Female of OMTD (f-OMTD) had lower ability to reduce glucose plasma level at ITT (p = 0.0224), otherwise, no change in GTT (p = 0.1313) was observed. At PND 60, glucose plasma level was higher in f-OMTD than in f-OWTD (p = 0.013). In m-OMTD, plasma cholesterol was higher in PND 60 and lower on PND 120 (p <0.0001), when compared to m-OWTD. In f-OMTD, cholesterol was lower only at PND 120 (p = 0.035). The high density lipoprotein (HDL) cholesterol was lower in OMTD on PND 15 and 30 (p = 0.04) and remained lower only in f-OMTD on PND 120 (p = 0.024). Moreover, EGH induced an increased in plasma triglycerides (TGL), as well as, in serum level of very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol in offspring at DPN 15 (p = 0.039) and also after puberty (at DPN 60), but only the m-OMTD (p < 0.0001). The serum urea was lower in OMTD on PND 15 and 30. Interestingly, serum urea was inverted at DPN 60 in both, m- and f-OMTD (p = 0.006, and p = 0.003, respectively), when compared to their respective control groups. At PND 120, retroperitoneal fat weight was lower both in m- (p = 0.05) and f-OMTD (p = 0.009). Additionally, at all studied ages, relative kidney and liver mass was lower in m- (p = 0.001) and f-OMTD (p = 0.008). In conclusion, we demonstrated, for the first time, that maternal TH are critical to the ontogenetic development of systems that regulate energy metabolism throughout the life of the offspring, resulting in a reduction in body mass, biochemical instability throughout the life, lower sensitivity to insulin in females, and, a delay in the development of critical organs for the metabolism of macronutrients. / Recentes abordagens experimentais têm imputado valor aos eventos ocorridos durante a vida intrauterina como cruciais no aparecimento de doenças na vida pós-natal. Os hormônios tireoidianos (HTs) são críticos para fisiologia do metabolismo e desenvolvimento corporal. O objetivo do presente estudo foi investigar as repercussões da carência dos HTs em ratas prenhes na evolução ponderal da massa corporal, perfil bioquímico, comportamento ingestivo de ração, água e sódio (NaCl 0,3M) da prole em diferentes idades pós-natais. O hipotireoidismo gestacional experimental (HGE) foi induzido através da adicão de metimazol 0,02% na água de beber a partir do dia 9 de gestação até o parto. O grupo de prole (machos e fêmeas) de mães hipotireoideanas (PMH) foi comparado ao grupo controle de mães eutireoideanas (PME). Realizou-se o teste de tolerância à insulina (TTI) e o teste de tolerância à glicose (TTG). Os dados foram submetidos ao teste de ANOVA de duas ou três vias, quando necessário, seguidos do pós-teste de Bonferroni. De acordo com os resultados obtidos, observou-se que a PMH apresentou massa corporal menor aos 23 e 30 dias pós-natal (DPN) (p<0,0001). Padrão similar foi encontrado quando as proles foram separadas por gênero, aos 60, 90 e 120 DPN (p<0,0001, para ambos os gêneros). No entanto, não houve diferença significativa na ingestão de ração entre os machos PMH e PME. As fêmeas da prole de mães hipotireoideanas (f-PMH) apresentaram menor capacidade de reduzir a glicemia no TTI (p=0,0224) sem alteração no TTG. Aos 60 DPN, a concentração sérica de glicose foi maior nas f-PMH (p = 0,013) que nas f-PME. Nos machos prole de mães hipotireoideanas (m-PMH) o colesterol plasmático foi elevado aos 60 DPN e reduziu aos 120 DPN (p<0,0001), quando comparado aos machos prole de mães eutireoideanas (m-PME). Nas f-PMH o colesterol sérico foi menor somente aos 120 DPN (p=0,035). O HDL sérico foi menor na PMH aos 15 e 30 DPN (p=0,04), e continuou menor nas f-PMH aos 60, 90 e 120 DPN (p=0,024). Entretanto, o HGE elevou as concentrações séricas de TGL, bem como de VLDL, na PMH aos 15 DPN, e após a puberdade (aos 60 DPN), somente nos m-PMH (p<0,0001). A concentração sérica de ureia foi menor na PMH aos 15 e 30 DPN. Interessantemente, a ureia sérica foi invertida aos 60 DPN, se apresentando elevada tanto em m- (p=0,006) como em f-PMH (p=0,003), quando comparados aos respectivos grupos controle. Aos 120 DPN, a massa da gordura retroperitoneal foi menor tanto em m- (p=0,05) como em f-PMH (p=0,009). Adicionalmente, em todas idades estudadas, as massas relativas dos rins e do fígado foram menores tanto em m- (p=0,001) como em f- da PMH (p=0,008). Em conclusão, demonstrou-se, pela primeira vez, que os HTs maternos são críticos para o desenvolvimento ontogênico de sistemas que regulam o metabolismo de energia ao longo da vida da prole, resultando numa redução da massa corporal, instabilidade bioquímica ao longo da vida, menor sensibilidade à insulina em fêmeas, e um atraso no desenvolvimento de órgãos críticos para o metabolismo de macronutrientes.