La découverte du défaut moléculaire en cause dans les maladies rares est une étape importante en vue d'un traitement spécifique ainsi que d'un meilleur diagnostic, ce qui permet de réduire le délai diagnostique, de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie, et ainsi d'améliorer les traitements symptomatiques et la prévention secondaire. Les gènes de plus de 1500 maladies rares monogéniques restent à découvrir. Beaucoup de maladies rares qui frappent les enfants de parents en bonne santé correspondent à des maladies génétiques récessives autosomiques. Certaines paraissent extrêmement rares mais, une fois le gène identifié dans une famille princeps, beaucoup d'autres cas s'avèrent dus à des défauts du même gène. Les patients que nous étudions sont issus de familles consanguines comptant souvent de nombreux sujets atteints. Une seule famille de ce type peut permettre l'identification du gène par cartographie d'homozygotie et clonage positionnel. Nous avons recruté dans ce travail des cas familiaux ou sporadiques de six maladies autosomiques récessives rares de gène inconnu. La stratégie de cartographie par homozygotie nous a permis de mettre en évidence de nouveaux loci morbides dans quatre de ces maladies (épilepsie myoclonique progressive EPM3 ; syndrome marfanoïde avec microsphérophakie ; atrophie optique isolée ; et syndrome de microcéphalie et diabète précoce) ou de réduire la taille de loci déjà connus (microcéphalies primaires MCPH2 et MCPH4 ; et syndrome de Harboyan CDPD1). Nous avons pu caractériser de nouvelles mutations dans les gènes déjà connus ASPM (microcéphalie primaire MCPH5) et SLC4A11 (syndrome de Harboyan) et corréler celles-ci aux données cliniques. Enfin nous avons identifié les gènes KCTD7 et LTBP2 comme responsables respectivement des maladies EPM3 et syndrome marfanoïde avec microsphérophakie, en y découvrant des mutations chez les malades.

Deux problèmes importants caractérisent les conditions d'élevage en captivité (animaux domestiques, de laboratoire, de zoo): la reproduction consanguine, qui rend les animaux plus fragiles et plus sensibles au stress, et la pauvreté des stimuli environnementaux, qui accroît le stress et affecte la santé et le bien-être des animaux. Un indice de faible bien-être ou de stress chez un animal maintenu en captivité est l'apparition et le maintien de comportements stéréotypiques. Ceux-ci se caractérisent par des mouvements répétitifs, sans buts apparents. Les individus d'une même espèce ne réagissent pas nécessairement de la même façon à des mêmes conditions, et les animaux très actifs semblent avoir une plus grande propension à développer des comportements stéréotypiques en captivité. Nous testons sur deux générations de souris sylvestres (Peromyscus maniculatus sonoriensis) sauvages maintenues en laboratoire l'effet combiné de la consanguinité et de l'enrichissement (social et/ou physique) sur l'activité, et de l'effet combiné de la consanguinité, de l'enrichissement (social et/ou physique) et de l'activité sur l'expression de la stéréotypie. Celle-ci apparaît chez la souris entre 20 et 90 jours suivant la naissance et continue de se manifester à l'âge adulte. Nous estimons par la suite la répétabilité de l'activité et de la stéréotypie. Quatre groupes de souris ont été formés à chaque génération: des consanguins (F entre 0,25 et 0,34) en milieu riche (enrichissement physique); des consanguins en milieu pauvre (conditions d'habitation standard) ; des non-consanguins (F entre 0,05 et 0,078) en milieu riche; des non-consanguins en milieu pauvre. La présence de différents comportements stéréotypiques a été notée au cours de 28 périodes d'observation, de cinq minutes chacune, par individu, pendant l'ontogenèse de la stéréotypie. Par la suite, chaque souris a été observée pendant 7 à 9 jours non consécutifs toutes les demi-heures pendant 7 heures. Des tests linéaires mixtes généralisés indiquent que la consanguinité peut interagir avec l'enrichissement de sorte à affecter l'activité générale dans la cage ou les comportements stéréotypiques, mais que les effets ne sont pas nécessairement tranchés ni permanents: ils peuvent varier entre les générations et, à long terme, au sein d'une même génération. Par ailleurs, l'enrichissement social ou physique réduit plus la propension des souris très actives à devenir stéréotypiques que celle des souris peu actives. Enfin, les modèles linéaires mixtes et les BLUPs (best linear unbiased predictors) calculés à partir de ces derniers indiquent que l'activité et la stéréotypie sont très répétables: elles sont très influencées par l'appartenance à la famille chez les juvéniles; avec l'âge, ce sont les effets individuels qui deviennent le plus marqués. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Souris sylvestres, Stéréotypie, Tempérament, Activité, Consanguinité, Enrichissement social ou physique.

La maladie de Charcot-Marie-Tooth représente un groupe hétérogène de maladies tant sur le plan clinique que sur le plan génétique. A ce jour, on dénombre 60 gènes décrits dans la maladie de CMT. En Tunisie, le fort taux de consanguinité est un facteur majeur de l'apparition des maladies génétiques en particulier des formes autosomiques récessives parmi lesquelles, on trouve la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Deux formes de CMT ont été identifiées dans cette population, il s'agit de la forme CMT4A et la forme de CMT4B2. Mes travaux de thèse ont consisté à identifier de nouveaux gènes chez des familles tunisiennes consanguines atteintes de CMT en utilisant différentes approches de criblages. J'ai poursuivi aussi des travaux de localisation réalisées chez deux familles libanaises consanguines et pour lesquelles les analyses n'ont pas permis d'identifier une région homozygote par descendance. Nous avons pu caractériser les formes CMT4H, CMT4C et CMT1A dans la population tunisienne. Nous avons identifié une nouvelle mutation dans le gène FGD4 impliquée dans la forme CMT4H. Nous avons pu caractériser la forme CMT4C par l'identification d'une nouvelle mutation dans le gène SH3TC2. En utilisant la technique d'hybridation génomique comparative sur des puces CGH , le criblage nous a permis de mettre en évidence la forme dominante CMT1A chez des patients tunisiens. / My research is entitled "Molecular analysis of consanguineous families Tunisian and Lebanese with clinical signs of Charcot-Marie-Tooth disease". The objectives of the PhD research were to identify and localize the genes implicated in these clinic forms of CMT and to elucidate the functional impact of mutations and the associated physiopathology mechanisms. For this purpose several technologies were used such as Fluorescent Direct Sequencing of known genes published in CMT disease. We have identified two novel mutations in patients from consanguineous Tunisian families: the first mutation (c.514_514insG; p.Ala172Glyfs*27) was detected in FGD4 by Fluorescent direct sequencing. Skin and nerve biopsy structure of these patients were studied under a microscope. Furthermore, the expression profile of FRABIN was studied by western blot. The cellular localization of this protein is under further examinations with the use of immunofluorescent. The second mutation (c.2968delC; p.Leu990Trpfs*24) was identified using High throughput sequencing in the SH3TC2 gene, The duplication of CMT1A in patients from Tunisia was demonstrated by Array CGH technique. The identified mutations will be subjected to functional studies to determine their impact on protein and to investigate the pathophysiology of this disease. Detail data analysis is currently underway for these projects using High throughput sequencing and other methods as appropriate in both Tunisian and Lebanese families.

La découverte du défaut moléculaire en cause dans les maladies rares est une étape importante en vue d'un traitement spécifique ainsi que d'un meilleur diagnostic, ce qui permet de réduire le délai diagnostique, de mieux connaître l'histoire naturelle de la maladie, et ainsi d'améliorer les traitements symptomatiques et la prévention secondaire. Les gènes de plus de 1500 maladies rares monogéniques restent à découvrir. Beaucoup de maladies rares qui frappent les enfants de parents en bonne santé correspondent à des maladies génétiques récessives autosomiques. Certaines paraissent extrêmement rares mais, une fois le gène identifié dans une famille princeps, beaucoup d'autres cas s'avèrent dus à des défauts du même gène. Les patients que nous étudions sont issus de familles consanguines comptant souvent de nombreux sujets atteints. Une seule famille de ce type peut permettre l'identification du gène par cartographie d'homozygotie et clonage positionnel.<p>Nous avons recruté dans ce travail des cas familiaux ou sporadiques de six maladies autosomiques récessives rares de gène inconnu. <p>La stratégie de cartographie par homozygotie nous a permis de mettre en évidence de nouveaux loci morbides dans quatre de ces maladies (épilepsie myoclonique progressive EPM3 ;syndrome marfanoïde avec microsphérophakie ;atrophie optique isolée ;et syndrome de microcéphalie et diabète précoce) ou de réduire la taille de loci déjà connus (microcéphalies primaires MCPH2 et MCPH4 ;et syndrome de Harboyan CDPD1). Nous avons pu caractériser de nouvelles mutations dans les gènes déjà connus ASPM (microcéphalie primaire MCPH5) et SLC4A11 (syndrome de Harboyan) et corréler celles-ci aux données cliniques. Enfin nous avons identifié les gènes KCTD7 et LTBP2 comme responsables respectivement des maladies EPM3 et syndrome marfanoïde avec microsphérophakie, en y découvrant des mutations chez les malades.<p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Je m’intéresse à l’écologie évolutive et en particulier à l’évolution des systèmes de reproduction, à l’adaptation et aux interactions de ces deux processus. En effet, les modèles théoriques ainsi qu’un certain nombre d’observations en populations naturelles soulignent que le système de reproduction devrait avoir un effet majeur sur les processus évolutifs et démographiques en populations naturelles. Lors de ma thèse, j’aborde ces thèmes sous divers angles à partir d’une Brassicacée tolérante et hyper-accumulatrice aux métaux lourds, Noccaea caerulescens, et à partir de modèles théoriques. Dans un premier temps, je m’intéresse à la variation du système de reproduction en populations naturelles. Comment s’organisent les flux de gènes entre populations ou sous-populations, et entre individus d’une même population ? Je me suis particulièrement intéressée à l’influence de la pollution des sols sur le taux d’autofécondation chez N. caerulescens, aux flux de gènes entre populations vivant dans les mines et populations vivant sur des sols non contaminés, et à la structure à l’intérieur des populations. Afin de mieux comprendre les facteurs influençant le système de reproduction, j’ai ensuite testé l’effet de la densité en plantes sur le taux d’autofécondations en populations naturelles. Dans un second temps, je teste les interactions existant entre adaptation à des milieux potentiellement très toxiques et système de reproduction. Plus spécifiquement, je teste si la dépression de consanguinité dépend du niveau de stress que subissent les populations, en interaction avec l’histoire des pressions de sélection qu’on subies les populations par le passé. Enfin, à l’aide de simulations, j’étudie comment la variation interannuelle du système de reproduction peut influencer la probabilité d’adaptation de populations faisant face à un changement environnemental. / During my PhD, I focused on the evolution of mating system, adaptation and the mutual influences of both processes. I have been studying different aspects of this interaction using a hypertolerant, hyperaccumulator plant species, Noccaea caerulescens. This species grows on former mines and non-contaminated soils in Europe and in particularly in the Cévennes, and it is an excellent model to study the interaction of local adaptation in a heterogeneous environment and mating system. Firstly, I finely characterized N. caerulescens mating system in natural population, and see how metal pollution affects the variation of mating system in the Cévennes region. I showed that contrary to a couple of classical results (Antonovics 1968), in this system, metallicolous populations have lower self-fertilization rates than nonmetallicolous populations (article submitted). I then tested our best potential factor potentially explaining the variation of mating system in natural populations: plant density. In two different measures, with two different methods, density seems to have no or only a weak effect on self-fertilization rates in Noccaea caerulescens (article in prep). In a second project, I test the interaction between inbreeding depression, stress and the history of adaptation to a given environment using Noccaea caerulescens. Inbreeding depression is known to vary with environment and, sometimes, stress. Both experimental data (Long et al 2013) and theoretical models (Ronce et al 2009) stress the importance of the effect of the history of selection and adaptation in populations on the magnitude of inbreeding depression. Since we have populations of Noccaea caerulescens that are adapted to different levels of pollution, since different levels of pollution impose differential stress on the two ecotypes (strong polution is not good for nonmetallicolous plants) and since the species is self-compatible, this seems like an excellent system to test predictions on the interaction of inbreeding depression and mating system.

Ma thèse s’intéresse à l’influence des comportements culturels sur la diversité génétique neutre des populations humaines, en particulier les populations d’Asie intérieure. Notamment, ces travaux explorent comment certains comportements affectent l’histoire démographique des populations, en agissant sur l’intensité des migrations et de la dérive génétique. Pour ce faire, j’ai étudié des données génétiques, au regard de données ethnologiques, collectées dans des populations habitant actuellement en Asie intérieure, qui diffèrent, entre autres, par leur organisation sociale. La première partie de cette thèse cherche à retracer l’histoire du peuplement de l’Asie intérieure, de l’âge du Bronze jusqu’à nos jours à partir données génomiques d’ADN moderne et ancien. Les résultats montrent que les populations actuelles forment deux groupes génétiques distincts correspondant à deux groupes linguistiques (Turco-Mongol et Indo-Iranien) et reflétant des composantes ancestrales contrastées. En étudiant la diversité génétique de marqueurs uniparentaux, j’ai montré des différences génétiques sexe-spécifiques telles qu’une différenciation des populations réduite pour l’ADN mitochondrial par rapport à celle du chromosome Y. Cette homogénéité génétique des populations pourrait être causée par de la patrilocalité, une règle de résidence commune à toutes les populations étudiées et entrainant principalement des migrations féminines entre populations. D’autre part, j’ai observé des différences de diversité génétique entre les groupes d’Asie intérieure pour le chromosome Y, que j’ai interprété à la lumière des différences de règles de filiation suivies par ces deux groupes : l’un des groupes est patrilinéaire, c’est-à-dire que la filiation sociale est héritée du père ; l’autre groupe est cognatique, et la transmission est indifférenciée entre les parents. La patrilinéarité conduirait à la formation de noyaux d’hommes apparentés par la lignée masculine dans la population et donc partageant le même chromosome Y, ce qui réduirait la diversité génétique du chromosome Y des populations patrilinéaires, comparées aux cognatiques. La diversité mitochondriale est, par contre, similaire entre patrilinéaires et cognatiques, illustrant le fait que seule la diversité génétique masculine est affectée par la patrilinéarité. Enfin, pour étudier le processus d’ethnogénèse, j’ai calculé l’âge génétique des groupes ethniques patrilinéaires et j’ai montré que cet âge biologique est plus ancien que les âges historiques, suggérant que l’ethnie, du moins chez les Turco-Mongols d’Asie intérieure, est une construction en partie sociale, plutôt qu’une entité entièrement biologique. Dans la troisième partie, je me suis intéressée aux mécanismes d’évitement de la consanguinité, que j’ai estimée au moyen de données génomiques. J’ai notamment testé l’hypothèse selon laquelle des unions exogames, entre conjoints nés dans des villages différents, permettraient de réduire la consanguinité. Malgré une importante variabilité du taux d’exogamie entre populations et entre groupes linguistiques dans notre jeu de données, je n’ai trouvé aucune différence significative de consanguinité. A l’échelle des individus, j’ai pu mettre en évidence le fait que certains descendants de couples exogames sont néanmoins consanguins. Cette situation est particulièrement répandue pour des conjoints nés à moins de 40 km l’un de l’autre, à tel point que leurs descendants sont statistiquement plus consanguins que les descendants de couples endogames. Ces résultats illustrent que, chez l’Homme, des comportements culturels d’alliance peuvent s’opposer aux attendus de la biologie évolutive. Ainsi, mes travaux illustrent plusieurs cas de figure, à des échelles géographiques et temporelles différentes, où des comportements culturels ont modifié et laissé une signature génétique particulière sur la diversité des populations humaines d’Asie intérieure. / My PhD thesis is about the influence of cultural behaviours on the neutral genetic diversity of human populations from Inner Asia. Notably, I investigated how specific behaviours may affect the demographic history of populations, by acting on the intensity of migration and genetic drift. To do so, I combined genetic and ethnological data, collected in present-day Inner Asian populations that belong to two major cultural and linguistic groups and have different social organisations.The first part of this work aims at understanding how Inner Asia was peopled, from the Bronze Age to nowadays. This was done in the framework of an international collaboration, through the study of both ancient and modern genomic data. The results obtained showed that modern populations are divided in two distinct genetic groups, mirroring the two cultural groups, and exhibiting contrasted ancestral components. I was then interested in exploring the influence of cultural behaviours on the sex-specific genetic structure of present-day populations from Inner Asia. By studying the genetic diversity of uniparental markers, namely mitochondrial DNA and the Y chromosome, I was able to characterize sex-specific genetic differences, such as a reduced population differentiation for mitochondrial DNA as compared to the Y chromosome. This maternal genetic homogeneity between populations may be explained by patrilocality, a residence rule shared by all the studied populations and generating mostly female migrations between populations. On the other hand, I showed there were some significant differences in genetic diversity between the two cultural groups for the Y chromosome. This observation may be related to the different filiation rules of these two groups. Indeed, one is patrilineal: the social filiation is inherited from the father, while the other is cognatic: the transmission is undifferentiated between the parents. It could then be that patrilineality leads to the formation of cores of related men within the population, who share the same Y chromosome. This population structuration would result in a reduced genetic diversity for the Y chromosome in patrilineal populations, compared to cognatics. As expected, the mitochondrial diversity is comparable between patrilineal and cognatic group, comforting the idea that patrilineality affects only the male genetic diversity. Finally, to investigate the ethnogenesis process, I calculated the genetic age of patrilineal ethnic groups from STR markers of the Y chromosome. I showed that this biological age is older than the one from historical sources, which suggests that, at least for Turko-Mongolic from Inner Asia, the ethnic group is partly a social construct, rather than an actual biological entity. In the third part, I focused on whether dispersal can be an inbreeding avoidance mechanisms by dispersal. Notably, I tested the hypothesis that exogamous unions, between spouses born in different villages, would lead to less inbreeding than endogamous unions. Despite a strong variation of the exogamous rate between the populations of the studied dataset, no significant difference was found for inbreeding, which was estimated from a genome-wide dataset. At the individual scale, I showed that some of the descendants of exogamous unions are inbred. This is especially true for spouses born less than 40 km away, in which case their descendants are statistically more inbred than those from endogamous unions. This shows that, in human populations, specific matrimonial behaviours, driven by culture, may contradict the results expected by evolutionary biology.In conclusion, my work shows several cases, at different time and geographic scales, where cultural behaviours left a footprint into the genetic diversity of Inner Asian populations.

La consanguinité est connue par les biologistes pour diminuer la valeur sélective des individus en diminuant par exemple leur survie ou leur fertilité. De ce fait, la sélection naturelle devrait favoriser l'apparition de comportements permettant l'évitement des accouplements entre apparentes pour limiter les conséquences néfastes dues à la dépression de consanguinité. Cette dépression de consanguinité est particulièrement visible chez les Hyménoptères avec un système de détermination du sexe appelé single-locus Complementary Sex Determination (sl-CSD), où elle amène à la production de males diploïdes non viables ou stériles. Mon travail de thèse a ainsi consiste à étudier le phénomène d'évitement d'accouplements entre apparentes dans des populations naturelles d'un hyménoptère parasitoïde avec sl-CSD, Venturia canescens, ainsi que des signaux utilisés par les femelles pour déterminer l'apparentement qu'elles ont avec les individus qu'elles rencontrent. Nous avons d'abord étudié le lien unissant type d'habitat (continental, iles ou laboratoire), diversité génétique et production de males diploïdes dans 11 populations de V. canescens. En effet, un cadre théorique nomme "Vortex d'extinction du aux males diploïdes" prédit une corrélation négative entre isolations des populations, diversité génétique et production de males diploïdes pouvant amener à l'extinction de populations d'Hyménoptères. Nous avons ainsi démontré une corrélation négative entre diversité génétique et production de males diploïdes dans les populations isolées de V. canescens. Ensuite, il a été montré précédemment que les femelles de cette espèce étaient capables de discriminer les males qui leur étaient apparentes et d'éviter les accouplements entre apparentes en laboratoire. Nous nous sommes ainsi intéressés à ce phénomène d'évitement d'accouplement entre apparentes dans des populations naturelles grâce au génotypage de 450 individus du terrain et leur descendants. Nous avons montré que les femelles toléraient les accouplements entre apparentes sur le terrain ainsi qu'en laboratoire en présence de plusieurs males, nous permettant de mettre en lumière l'importance des conditions environnementales sur le choix du partenaire sexuel. Nous nous sommes enfin concentrés sur le système de reconnaissance des apparentes au niveau mécanistique en étudiant les signaux chimiques utilisés par les femelles pour reconnaitre leurs apparentes dans deux contextes écologiques différents, le choix du partenaire sexuel et l'évitement du superparasitisme lors de la ponte. Nous avons ainsi montré des similitudes entre les compositions chimiques de ces deux signaux mais aussi qu'ils n'étaient pas interchangeables entre les deux contextes écologiques étudiés. Au final, les résultats obtenus apportent un nouvel éclairage sur les conditions nécessaires à l'apparition d'un évitement d'accouplements entre apparentes dans des populations naturelles ainsi que sur les signaux utilisés lors de la reconnaissance de parentèle chez un hyménoptère parasitoïde / Inbreeding is well known by biologists to lower the fitness of individuals by or example decreasing survival or fertility. Therefore, natural selection should favour behaviours preventing the reproduction of genetically-related individuals or mitigating harmful consequences, called inbreeding depression. Inbreeding depression is particularly visible in Hymenoptera with a sex-determination system called single-locus Complementary Sex Determination (sl-CSD), where it leads to the production of diploid males that are either unviable or sterile. My PhD work has thus been devoted to the study of sib-mating avoidance in natural populations of a parasitoid with sl-CSD, Venturia canescens, and to understand the cues used by females recognize their kin. We first studied the link between habitat type (continental, island or captive), genetic diversity and diploid male production in 11 V. canescens populations. Indeed, a theoretical framework called "Diploid male extinction vortex" predict a negative correlation between populations’ isolation, genetic diversity and diploid male production that could lead to the extinction of hymenopteran populations.We actually showed a negative correlation between genetic diversity and diploid male production in isolated populations. Previous studies have furthermore demonstrated kin discrimination and sib-mating avoidance by V. canescens females in the laboratory. We therefore studied the sibmating avoidance behaviour in natural populations of this species by genotyping more than 450 wild individuals and their offsprings. We demonstrated that females tolerated inbreeding in the wild as well as in the laboratory when several males were present. We highlighted the importance of environmental conditions on mate choice. At last, we were interested in the kin recognition system and researched the chemical cues used by females in two ecological contexts, mate choice and superparasitism avoidance. This allowed us to identify similarities in the composition of the two chemical signals and that they were not interchangeable between the two studied ecological contexts. In the end, the results we obtained shed new light on the necessary conditions for the apparition of sib-mating avoidance in natural populations, as well as on the cues used for kin recognition in a parasitoid

L’évolution humaine n’est pas seulement génétique, elle est aussi culturelle, et les processus culturels et génétiques interagissent entre eux. Plus particulièrement, le système de parenté, en déterminant quand, où et avec qui les individus se reproduisent et élèvent leurs enfants, est un facteur clé de l’évolution génétique des populations humaines. Cependant la grande majorité des études de génétique des populations humaines ignorent l’existence de ces structures sociales. L’objectif de cette thèse est de remédier à ce manque en explorant par une approche pluridisciplinaire et quantitative l’influence des systèmes de parenté sur la diversité génétique de 12 populations d’Asie du Sud-Est présentant des règles de filiation patrilinéaire, matrilinéaire et cognatique associées à des règles de résidence patrilocale, matrilocale et multilocale. Nous avons tout d’abord mis en évidence que les systèmes de parenté se répercutent sur les variables ethno-démographiques d’importance pour l’évolution génétique des populations, et notamment sur les migrations maritales sexe-spécifiques. En particulier nous avons observé que les systèmes patrilinéaires et matrilinéaires ne sont pas symétriques. Il existe une plus grande flexibilité de la règle de résidence chez les populations patrilinéaires par rapport aux populations matrilinéaires. Cette différence a pour conséquence des taux de migrations d’hommes similaires entre les systèmes de parenté alors que les taux de migrations de femmes sont plus élevés chez les populations patrilinéaires que matrilinéaires. En outre, nous avons montré que les populations matrilinéaires et cognatiques avec résidence matrilocale prédominante ont une endogamie de village plus élevée que les populations patrilinéaires. Les raisons ethnologiques de ces observations sont discutées, particulièrement en lien avec l’hypothèse du « puzzle matrilinéaire ». Puis, nous avons exploré l’impact de ces différences ethno-démographiques entre populations suivant des systèmes de parenté différents sur leur diversité génétique uniparentale. Nous avons pu observer l’effet de la plus grande flexibilité de la règle de résidence chez les populations patrilinéaires : en effet, la diversité du chromosome Y suit le patron de migration des hommes, et est similaire entre les systèmes de parenté alors que celle de l’ADN mitochondrial suit le patron de migration de femmes et est plus élevée chez les populations patrilinéaires que matrilinéaires. Enfin, nous nous sommes intéressés à l’effet des systèmes de parenté sur la diversité autosomale et plus spécifiquement sur la consanguinité. Nous avons montré que le taux de consanguinité est plus élevé dans les populations matrilinéaires et cognatiques que dans les populations patrilinéaires, ce qui s’explique par la différence d’endogamie de village entre les systèmes de parenté.Pris ensemble, ces résultats montrent qu’il est nécessaire de prendre en compte le système de parenté comme une combinaison de règles (de filiation, de résidence et d’alliance) qui se croisent et interagissent, et dont l’effet sur la diversité génétique ne peut être appréhendé que par une analyse quantitative des variables ethno-démographiques pertinentes. / In humans, evolution is not only biological but also cultural. In addition, biological and cultural processes interact with each other. Kinship system is particularly interesting for population geneticists since it conditions when, where and with whom men and women reproduce and raise their children. It is therefore a key factor in the genetic evolution of human populations. However, most studies in human population genetics do not take into account the influence of social structures. The aim of this Phd thesis was to deepen our understanding of the influence of kinship system on genetic diversity. We undertook a pluridisciplinary and quantitative approach by collecting genetic and ethno-demographic data from 12 Southeast Asian populations exhibiting a wide variety of descent (matrilineal, patrilineal, or cognatic) and residence (matrilocal, patrilocal, or multilocal) rules.We first showed that kinship systems influence ethno-demographic variables that impacts the evolution of genetic diversity, notably sex-specific migrations. We found that patrilineal and matrilineal systems are not the symmetric opposite of each other. There was a higher residence rule flexibility in patrilineal populations compared to matrilineal populations. In consequence, male migration rates were similar between kinship systems whereas female migration rates were higher in patrilineal populations compared to matrilineal populations. In addition, we showed that matrilineal populations and cognatic populations with predominant matrilocal residence had a higher village endogamy compared to patrilineal populations. The ethnological reasons for these observations were discussed, in particular in the light of the matrilineal puzzle hypothesis. We then tested to which extent such ethno-demographic differences between populations following different kinship systems impact their uniparental genetic diversity. We could detect the impact of the higher residence rule flexibility in patrilineal populations: indeed, Y chromosome diversity followed the male migration pattern, and was similar between kinship systems, whereas mitochondrial DNA diversity followed the female migration pattern, and was higher in patrilineal populations compared to matrilineal populations. Finally, we focused on the influence of kinship systems on autosomal diversity, more specifically on inbreeding levels. We demonstrated that, due to larger village endogamy, inbreeding level was higher in matrilineal and cognatic populations compared to patrilineal populations Together these results showed that the kinship system has to be considered as the combination of a set of crossing and interacting rules (descent, residence and alliance), whose effects on genetic diversity can be disentangled only by going beyond categorizations and performing a quantitative assessment of relevant ethno-demographic variables.

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un groupe hétérogène de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des déficits de l’interaction sociale et de la communication ainsi que la présence de comportements répétitifs et d’intérêts restreints. Les TSA affectent environ un individu sur 68. Ils se manifestent généralement durant les trois premières années de vie mais, pour certains cas, les symptômes sont reconnus plus tard, quand les exigences sociales augmentent. Les études de jumeaux et la récurrence des troubles dans certaines familles démontrent l’importance des facteurs génétiques dans la vulnérabilité aux TSA. Cependant, l’architecture génétique des TSA reste difficile à caractériser car elle est extrêmement hétérogène et il est très compliqué d’identifier, pour chacun des patients, la combinaison d’allèles à risque. Notre laboratoire a identifié la première voie génétique associée aux TSA – la voie NLGN-NRXN-SHANK- qui joue un rôle clé dans la plasticité synaptique. Il existe un nombre de plus en plus grand de gènes associés aux TSA mais peu d’études ont été réalisées sur des cohortes épidémiologiques et dans des populations isolées. L'analyse des données de génotypage et de séquençage d’exome de 357 individus issus des îles Féroé (36 patients, 136 apparentés des patients, 185 témoins) nous a permis de mettre en évidence un nombre plus important de Variations du Nombre de Copies (CNVs), un coefficient de consanguinité supérieur, un plus grand nombre de mutations homozygotes et délétères ainsi qu’un Polygenic Risk Score (ASD-PRS) supérieur chez les patients TSA comparés aux individus témoins. Notre analyse confirme le rôle de plusieurs loci associés aux TSA (NRXN1, ADNP, délétion 22q11) et a permis d’identifier de nouvelles mutations tronquant la protéine (GRIK2, ROBO1, NINL et IMMP2L) ou récessives (KIRREL3 et CNTNAP2) affectant des gènes déjà associés aux TSA. Nous avons également mis en évidence trois nouveaux gènes candidats jouant un rôle important dans la plasticité synaptique (RIMS4, KALRN et PLA2G4A) à travers la présence de mutations de novo délétères chez des patients sans déficience intellectuelle. Au total, nous avons pu identifier une cause génétique expliquant les TSA pour 11% des patients et au moins une mutation fortement délétère dans des gènes candidats chez 39% des patients. Aucune cause génétique n'a pu être trouvée chez 50% des patients. En résumé, notre étude permet de mieux comprendre l’architecture génétique des TSA dans les populations isolées en soulignant à la fois l'impact des variants communs et des variants rares mais également en révélant le rôle de nouveaux gènes pour les TSA. Ces gènes codent pour des protéines essentielles pour le neurodéveloppement et l’identification de ces facteurs impliqués dans la formation et l'entretien des synapses pourrait ainsi fournir de nouvelles pistes afin de mieux comprendre les bases biologiques des TSA et de découvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il est cependant nécessaire de comprendre plus avant l'impact de la combinaison de différentes mutations sur la fonction neuronale afin de mieux caractériser l’architecture génétique des TSA. / Autism Spectrum Disorders (ASDs) are a heterogeneous group of neurodevelopmental disorders characterized by deficits in social interaction and communication as well as the presence of repetitive behaviors and restricted interests. ASD affects approximately one in 68 individuals. They usually occur during the first three years of life but, in some cases, symptoms are recognized later, when social demands increase. There is a strong genetic component to ASD, as indicated by the recurrence risk in families and twin studies. However, the genetic architecture of ASD remains largely unknown because of its extreme heterogeneity. It is very challenging to identify, for each patient, the combination of risk alleles. Our laboratory identified the first genetic pathway associated with ASD – the NLGN-NRXN-SHANK pathway – playing a key role in synaptogenesis during development. There are an increasing number of genes associated with ASDs but few studies have been conducted on epidemiological cohorts and isolated populations. Here, we investigated 357 individuals from the Faroe Islands including 36 patients with ASD, 136 of their relatives and 185 non-ASD controls. Data from SNP array and whole exome sequencing revealed that patients had a higher burden of copy-number variants, higher inbreeding status, higher load of homozygous deleterious mutations, and a higher ASD polygenic risk score compared to controls. We confirmed the role of several ASD-associated loci (NRXN1, ADNP, 22q11 deletion) and identified new truncating (GRIK2, ROBO1, NINL and IMMP2L) or recessive variants (KIRREL3 and CNTNAP2) affecting genes already associated with ASD. We have also identified three novel candidate genes playing key roles in synaptic plasticity (RIMS4, KALRN and PLA2G4A) carrying deleterious de novo mutations in patients without intellectual disability. Overall, for 11% of individuals with ASD, a known genetic cause was identified, for 39% at least one strongly deleterious mutation was identified in a compelling candidate gene and for 50% no obvious genetic cause was detected. In summary, our study provides a better understanding of the genetic architecture of ASD in isolated populations by highlighting both the impact of common and rare variants but also by revealing the role of new genes for ASD. These genes code for proteins that are essential for neurodevelopment. The identification of these factors involved in synapse formation and maintenance could provide new leads to better understand the biological basis of ASD and find novel therapeutic strategies. However, it is necessary to further understand the combined impact of different mutations on neuronal function in order to better characterize the genetic architecture of ASD.

La consanguinité et l’hybridation sont deux processus génétiques pouvant avoir des effets antagonistes dans les élevages d’auxiliaires de lutte biologique. L’hybridation peut minimiser les risques de dépression de consanguinité (diminution de fitness des individus consanguins), et favoriser l’apparition de phénotypes avantageux. Bien que les mécanismes de la dépression de consanguinité et des conséquences de l’hybridation soient bien connus, très peu d’études ont été réalisées dans le cadre de la lutte biologique. Il convient d’évaluer les effets réels de la consanguinité et de l’hybridation sur la fitness des auxiliaires pour orienter les pratiques de l’industrie de la lutte biologique. Dans le cadre d’une collaboration public-privé, des données ont été produites sur les effets de la consanguinité chez les quatre auxiliaires Allotropa burrelli, Chrysoperla near comanche, Cryptolaemus montrouzieri et Macrolophus pygmaeus. La consanguinité a notamment provoqué une baisse de 30% du succès reproducteur chez M. pygmaeus. Une étude approfondie des conséquences de l’hybridation intra-spécifique a alors été réalisée en utilisant quatre populations de M. pygmaeus. Trois groupes génétiques séparés par un fort isolement reproducteur ont été mis en évidence. Néanmoins, un avantage de fitness pour les individus issus de croisements entre parents génétiquement distants a été mis en évidence au sein de chaque groupe génétique. Ce travail de thèse apporte des données utilisables à court-terme par les entreprises partenaires. Il contribue par ailleurs à créer un corpus de données pour mieux évaluer l’importance réelle des effets génétiques dans les élevages d’auxiliaires. / Inbreeding and hybridization are two genetic processes that may have antagonistic effects in biological control agents (BCAs) rearing. Hybridization can minimize the risk of inbreeding depression (decrease in fitness of inbred individuals), and favor the emergence of advantageous phenotypes. Although the mechanisms of inbreeding depression and the consequences of hybridization are well known, very few studies have been carried out in the context of biological control. The actual effects of inbreeding and hybridization on the fitness of BCAs should be assessed to guide the practices of the biocontrol industry. In a public-private collaboration, data were generated on the effects of inbreeding in the four BCAs Allotropa burrelli, Chrysoperla near comanche, Cryptolaemus montrouzieri and Macrolophus pygmaeus. Inbreeding resulted in a 30% decrease in reproductive success in M. pygmaeus. A thorough study of the consequences of intra-specific hybridization was then carried out using four populations of M. pygmaeus. Three genetic groups separated by strong reproductive isolation were identified. Nevertheless, a fitness advantage for individuals from crosses between genetically distant parents has been highlighted within each genetic group. This work brings data usable in the short term by the partner companies. It also helps to create a corpus of data to better evaluate the real importance of genetic effects in BCAs rearing.