Les réseaux neuronaux, pendant leur période de développement, génèrent des patrons d’activité immatures qui sont supposés participer à la formation des circuits neuronaux. Ces activités synchronisées créent des conditions favorables pour la plasticité hebbienne qui soutient la formation des circuits locaux. Les travaux menés notamment sur les systèmes sensoriels ont montré que les circuits pauci-neuronaux locaux sont capables de présenter une activité synchrone tout en étant isolés du reste des structures cérébrales. La moelle épinière isolée produit des bursts qui sont à l’origine des secousses musculaires, la rétine insensible à la lumière génère des ondes d’activité, d’autres régions cérébrales génèrent des activités synchrones avant de remplir la fonction à laquelle ils sont destinés. De manière similaire, l’hippocampe du rat nouveau-né ou primate prématuré in vitro, ainsi que les néocortex immature in vitro, génèrent une activité neuronale synchronisée, appelée giant depolarising potentials (GDPs). En se basant uniquement sur ces études et en prenant en compte la maturation tardive de certaines projections neuronales à distance, il serait tentant de conclure que le cerveau immature fonctionne comme un ensemble de petits modules fonctionnels qui auto-entretiennent leur activité intrinsèque avant de se connecter entre eux pour créer un cerveau fonctionnel adulte. Cependant, certaines connexions à longue distance sont formées très tôt pendant le développement et permettent la propagation des oscillations immatures entre les structures connectées. En effet, les ondes rétinales se propagent au noyau géniculé latéral et ensuite jusqu’au cortex visuel ; les GDPs hippocampiques se propagent à l’hippocampe controlatéral, septum et cortex entorhinal et finalement, les secousses musculaires, en créant un feed-back sensoriel, déclenchent des oscillations gamma immatures ainsi que les spindle bursts dans le réseau thalamo-cortical. Un fonctionnement similaire est décrit chez le nouveau-né prématuré. Il paraît donc plus probable, que le cerveau soit, dès les stades précoces du développement, organisé en sous-systèmes fonctionnels reliés entre eux anatomiquement et fonctionnellement. Au sein des unités fonctionnelles sont générés des patrons d’activité immatures synchrones afin de créer des connexions organisées topographiquement qui serviront de base anatomique de la fonction finale. Si ces étapes développementales sont perturbées pendant les périodes critiques, le système ne pourra pas assurer sa fonction de manière adéquate au stade mature. L’hippocampe mature, ou plus exactement les circuits cortico-hippocampiques, jouant un rôle primordial dans la mémoire déclarative, l’orientation spatiale et l’inhibition du comportement. L’établissement de ces fonctions est progressif au cours du développement. Par exemple les adultes humains n’ont que rarement des souvenirs personnels datant avant l’âge de trois ans. Or, nous savons aujourd'hui que le bébé humain est capable de garder des souvenirs dans la mémoire déclarative (dépendante de l’hippocampe) au cours de la première année de vie avec une efficacité croissante, mais il ne se rappellera pas ces souvenirs à l’âge adulte (Bauer, 2006). Nous ne savons pas s’il s’agit d’un encodage différent d’emblée ou d’un processus secondaire supprimant l’accès à ces souvenirs précoces. Nous pouvons présumer qu’il existe des modifications des activités électrophysiologiques pendant le développement qui soutiennent la modification de ces fonctions. Au cours de ce travail de thèse, nous voulions savoir comment et à partir de quand l’hippocampe, qui reçoit des informations convergentes de nombreuses régions néocorticales, acquiert son mode de fonctionnement adulte. Afin de répondre à cette question nous avons étudié le système cortex entorhinal – hippocampe, le cortex entorhinal étant la principale entrée excitatrice de l’hippocampe et recevant des afférences de nombreuses régions du néocortex. (...) / Neuronal networks spontaneously generate “immature” patterns of activity during development, which are thought to participate on the formation of neural circuits. Local neocortical as well as hippocampal circuits generate synchronised neuronal discharges providing support for Hebbian plasticity. Studies of sensory systems showed that local pauci-neuronal circuits were able to generate synchronous activity while isolated from other brain structures. Isolated spinal cord produces bursts evoking muscle twitching, light insensitive retina generates waves of activity, as well as other brain regions generate synchronous activities before fulfilling the function for which they are intended. Similarly, the hippocampus of newborn rat or premature primate in vitro, as well as immature neocortex in vitro, generates synchronised neuronal activity called giant depolarising potentials (GDPs). Based solely on these studies and taking into account the delayed maturation of certain long-distance neuronal projections, it would be tempting to conclude that the immature brain functions as a set of small functional modules that self-maintain their intrinsic activity before connecting together to create a functional adult brain. However, some long-distance connections are formed very early during development and allow the propagation of oscillations between immature connected structures. Indeed, retinal waves propagate to the lateral geniculate nucleus and then to the visual cortex, hippocampal GDPs propagate to the contralateral hippocampus, septum and entorhinal cortex, and finally, twitching, creating a sensory feedback, triggers immature gamma oscillations and spindle bursts in the thalamo-cortical network. A similar functioning is described in the premature newborn. It therefore seems more likely that the brain is, during the early stages of development, organised into functional subsystems interconnected anatomically and functionally. Within functional units are generated immature patterns of synchronous activity to create topographically organised connections that serve as anatomical basis of the final function. If these developmental stages are disturbed during critical periods, the system cannot perform its function adequately in mature stage. The mature hippocampus, or more precisely the cortico-hippocampal circuits, plays a key role in declarative memory, spatial organisation and behavioural inhibition. The establishment of these functions is progressive during development. For example, human adults rarely have personal memories dating before the age of three years. However, we now know that the human baby is able to keep memories in declarative memory (hippocampus-dependent) during the first year of life with increasing efficiency, but will not remember them in the adulthood. We do not know if the encoding of the memories is different or a secondary process inhibits the access to the early memories. We can assume that changes in electrophysiological activity during development support modification of these functions. In this thesis, we wanted to know how and from when the hippocampus, which receives convergent information from many cortical areas, acquires his adult mode of functioning. To answer this question we studied the entorhinal cortex-hippocampus system, entorhinal cortex being the main excitatory input to the hippocampus and receiving afferents from many parts of the neocortex. We were able to distinguish several periods in the development of the immature hippocampus: Period from P1 till P12 characterised by the sole presence of immature sharp waves triggered by the entorhinal cortex. Period from P13, when two types of sharp waves coexisted: the immature sharp waves and sharp waves as described in the adult animals newly emerged. The mature sharp waves, unlike the immature, can be accompanied by ripples. (...)

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L'objectif de cette thèse est d'étudier l'implication de deux structures de la formation hippocampique, le cortex entorhinal latéral (CEL) et l'hippocampe dorsal (DH), dans les processus sous-tendant la formation et la flexibilité d'associations entre deux stimuli de modalités sensorielles différentes : l'olfaction et le toucher. Pour cela, une tâche bimodale olfacto-tactile (OT) est développée chez le rat. Dans celle-ci, l'animal doit apprendre à identifier une combinaison "odeur-texture" spécifique parmi les trois proposées afin d'obtenir un renforcement (ex: O1T1+ O2T1 O1T2, + désignant la combinaison renforcée). Aucun indice spatial ou contextuel n'est pertinent pour résoudre cette tâche. Suite à l'acquisition de deux tâches différentes, les stimuli sont réassociés sous forme de combinaisons inédites dans une troisième tâche appelée « recombinaison ». La manipulation pharmacologique de l'activité du CEL a mis en évidence l'implication des systèmes glutamatergique NMDA et cholinergique de cette structure dans les processus sous-tendant ces deux types de tâche. En revanche, si le DH n'est pas indispensable pour l'acquisition, son système cholinergique est critique pour la recombinaison. En comparaison avec l'acquisition, l'étude électrophysiologique a montré que la recombinaison repose sur un découplage de la synchronisation entre les activités oscillatoires du CEL et celles du DH dans la bande thêta (5-12 Hz). De plus, cet apprentissage est associé à une augmentation de l'amplitude des oscillations bêta (15-45 Hz) dans le CEL. Ces travaux montrent que le CEL et le DH interviennent dans les processus sous-tendant la flexibilité des représentations bimodales / The goal of this thesis is to study the involvement of two structures of the hippocampal formation, the lateral entorhinal cortex (LEC) and the dorsal hippocampus (DH), in the processes underlying the formation and the flexibility of associations of stimuli between two different sensory modalities. To this aim, a new olfactory-tactile (OT) bimodal task has been developed in the rat. To solve the task, animals have to identity one “odor-texture” combination between three in order to obtain a reinforcement (ex: O1T1+ O2T1 O1T2, + for the baited cup). This procedure excludes the use of any spatial or contextual cues for solving the task. After the acquisition of two different tasks, the familiar stimuli used in acquisition were recombined in a third task (called “recombination”). The pharmacological manipulation of the LEC showed that the NMDA glutamatergic and cholinergic system in this structure are involved in the processes underlying the acquisition and the recombination. In contrast, the cholinergic system in the DH is selectively and critically involved in the recombination processes. Compared to acquisition, our electrophysiological data showed that the recombination is based on a desynchronization between the oscillatory activities of the LEC and of the DH in the theta band (5-12 Hz). Moreover, this task is associated with increased amplitude of beta oscillations (15-45 Hz) in the LEC. These data demonstrated that the LEC and the DH are critically involved in the processes underlying the flexibility of bimodal representations

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L’apnée obstructive du sommeil (AOS) est l’un des troubles du sommeil les plus fréquents chez l’adulte et sa prévalence augmente avec l’âge. Elle se caractérise par des arrêts répétés de la respiration au cours du sommeil, menant à la présence de fragmentation du sommeil et à de l’hypoxémie intermittente. Lorsque non traité, ce trouble peut mener à diverses conséquences non négligeables sur la santé des individus qui en sont atteints, incluant sur la santé du cerveau. L’AOS est d’ailleurs de plus en plus reconnue comme étant un possible facteur de risque de déclin cognitif et de démence. Dans ce contexte, quelques études transversales ont caractérisé le volume de la substance grise cérébrale chez des adultes vieillissants atteints d’AOS, avec des résultats variables. En effet, certaines études ont noté de plus grands volumes de substance grise chez les personnes avec une AOS plus sévère, alors que d’autres ont retrouvé des plus petits volumes chez cette même population. Ce qui explique la variabilité entre les études demeure à ce jour mal compris, bien que certaines hypothèses aient émergé. Ainsi, cette thèse vise à évaluer l’association entre la sévérité de l’AOS et le volume de substance grise cérébrale chez des personnes d’âge moyen et âgées de manière transversale et longitudinale. La première étude de cette thèse se base sur des techniques de neuroimagerie afin d’évaluer les liens entre la sévérité de l’AOS et le volume de la substance grise cérébrale des sous-régions du lobe temporal médian, soit l’hippocampe, le cortex entorhinal et le cortex parahippocampique. Celles-ci ont été ciblées puisqu’elles peuvent être affectées tôt dans la progression de la pathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). De plus, nous avons testé l’effet d’une correction de la portion d’eau libre sur les volumes cérébraux. Finalement, nous avions comme objectif de mieux comprendre si certaines caractéristiques démographiques ou cliniques de nos participants pouvaient avoir un impact sur les associations observées. Nous avons observé qu’une AOS plus sévère était associée à des volumes de substance grise plus grands de certaines sous-régions du lobe temporal médian (hippocampe et cortex entorhinal), mais seulement chez des groupes de participants spécifiques, soit les femmes, les participants plus âgés et ceux présentant un trouble cognitif léger de type amnésique. Le fait d’apporter une correction pour la portion d’eau libre aux volumes mesurés a rendu non significatives les associations observées. Il est donc possible que la présence accrue d’eau extracellulaire, suggérant de l’œdème cérébral, puisse expliquer la présence de plus grands volumes chez les participants présentant une AOS plus sévère. La deuxième étude visait quant à elle à évaluer les changements structurels des sous-régions du lobe temporal médian associés à la sévérité de l’AOS chez des personnes d’âge moyen et âgées sur une période d’environ 2 ans. Nous avons démontré que chez nos participants n’ayant pas utilisé un traitement pour l’AOS, la présence d’interaction entre la sévérité de l’AOS et l’âge permettait d’expliquer les changements annuels de volume de substance grise. De fait, les participants plus jeunes de notre échantillon (< 65 ans) avec une AOS plus sévère présentaient un plus grand taux de changement annuel de volume de substance grise, soulignant la présence d’hypertrophie dans ce sous-groupe. Ceci a été mis en lumière pour l’ensemble des sous-régions du lobe temporal médian. Chez les participants âgés entre 65 et 75 ans, aucune association entre la sévérité de l’AOS et les changements de volume au fil du temps n’a pu être soulignée. Les participants plus âgés (> 75 ans) avec une plus grande sévérité d’AOS présentaient quant à eux une plus grande atrophie au fil du temps dans certaines régions, soit l’hippocampe et le cortex entorhinal. Ces résultats supportent donc une hypothèse biphasique des changements au niveau de la substance grise cérébrale chez les gens présentant de l’AOS, avec une première phase caractérisée par des augmentations de volume chez les adultes plus jeunes, menant éventuellement à de l’atrophie chez les personnes plus âgées. Cette thèse permet d’avoir un portrait plus clair sur la nature des changements et des mécanismes impliqués dans l’association entre la sévérité de l’AOS et les volumes de substance grise. L’un des apports importants est l’utilisation d’une nouvelle méthodologie afin d’obtenir une portion d’eau libre, ce qui a permis de mieux comprendre l’apport potentiel de mécanismes pouvant sous-tendre les changements structuraux observés, notamment l’œdème cérébral. De plus, l’évaluation des caractéristiques individuelles des participants a permis d’expliquer partiellement les incongruences entre les études précédentes. Dans le cadre des études incluses dans cette thèse, nous avons observé des changements plus marqués chez les femmes. Nous avons également pu démontrer que l’âge des individus atteints d’AOS pouvait influencer significativement le patron de changements observés. Les résultats de cette thèse pourraient donc permettre de mieux cibler les personnes avec AOS qui pourraient le plus bénéficier d’un traitement pour maintenir leur santé cérébrale. / Obstructive sleep apnea (OSA) is one of the most common sleep disorders in adults, and its prevalence increases with age. It is characterized by repeated pauses in breathing during sleep, leading to sleep fragmentation and intermittent hypoxemia. If left untreated, this disorder can have numerous consequences, including on the brain’s health. OSA is increasingly recognized as a risk factor for cognitive decline and dementia. In this context, cross-sectional studies have characterized brain gray matter volume in aging adults with OSA, with variable results. Indeed, some studies have noted greater gray matter volumes in people with more severe OSA, while others have found smaller volumes in this same population. What explains the variability between studies remains poorly understood, although some hypotheses have emerged. Thus, this thesis aims to assess the association between OSA severity and cerebral gray matter volume in middle-aged and elderly individuals using cross-sectional and longitudinal designs. The first study in this thesis uses neuroimaging techniques to assess the links between OSA severity and cerebral gray matter volume of the medial temporal lobe subregions, i.e. the hippocampus, entorhinal cortex and parahippocampal cortex. These were chosen as they can be affected early in the progression of Alzheimer's disease (AD) pathology. We also corrected our brain volumes for free-water portion. Finally, we aimed to better understand whether certain demographic or clinical characteristics of our participants might have an impact on the associations observed. We noted that more severe OSA was associated with larger gray matter volumes in certain subregions of the medial temporal lobe (hippocampus and enthorinal cortex), but only in specific groups of participants: women, older participants and those with amnestic mild cognitive impairment. Correcting our volumes for free-water portion rendered the associations nonsignificant. It is therefore possible that the presence of extracellular water, suggestive of cerebral edema, could explain the presence of larger volumes in participants with more severe OSA. The second study aimed to assess longitudinal structural changes associated with OSA severity in middle-aged and elderly people over a period of around 2 years. We found that in participants who did not use treatment for OSA, the presence of interactions between OSA severity and age were associated with the annual changes in gray matter volume. Indeed, younger participants (< 65 years old) in our sample with more severe OSA showed a greater rate of annual change in gray matter volume, highlighting the presence of hypertrophy in this subgroup. This was underlined in all medial temporal lobe subregions. In participants aged between 65 and 75, no association between OSA severity and volume changes over time could be highlighted. Older participants (>75 years old) with greater OSA severity showed greater hippocampal and entorhinal cortex atrophy over time. These results therefore support a biphasic hypothesis of changes in cerebral gray matter in people with OSA, with an initial phase characterized by volume increases in younger adults, eventually leading to atrophy in older people. This thesis provides a clearer picture of the nature of the changes and mechanisms involved in the association between OSA severity and gray matter volumes. An important contribution is the use of a new methodology to obtain a free-water portion, which allows to better understand the potential contribution of mechanisms that may underlie the structural changes observed, notably cerebral edema. In addition, the assessment of participants' individual characteristics helped to partially explain incongruities between previous studies. Indeed, in the studies included in this thesis, we observed more marked changes in certain subgroups of participants, notably women. We were also able to demonstrate that the age of individuals with OSA could significantly influence the pattern of changes observed, either gray matter hypertrophy or atrophy. The results of this thesis could therefore make it possible to target specific subgroups of individuals suffering from OSA who may be at greater risk of displaying changes in gray matter structure, and thus promote screening and treatment when necessary.

Un nombre croissant de travaux chez l’animal et chez l’homme suggèrent que les différentes structures composant le lobe temporal interne (LTI) contribuent de manière différentielle à la mémoire déclarative. Chez l’homme, deux réseaux neuraux impliquant le LTI sont décrits : un réseau mésiotemporal antérieur, constitué de structures pour lesquelles les études chez les patients cérébro-lésés indiquent qu’elles contribueraient à la mémoire décontextualisée (mémoire des objets et mémoire sémantique ou mémoire du « quoi ») ; un réseau mésiotemporal postérieur, constitué d’autres structures pour lesquelles ces études suggèrent plutôt une implication dans la mémoire contextualisée (mémoire spatiale, épisodique ou mémoire du «où » et du « quand»). Dans la Maladie d’Alzheimer (MA), les dégénérescences neurofibrillaires, dont la distribution topographique est corrélée à la nature des déficits cognitifs, se développent initialement dans les cortex sous-hippocampiques - transentorhinal et entorhinal - qui sont des composants du réseau mésiotemporal antérieur, avant de s’étendre à l’hippocampe. Les éventuels déficits cognitifs en relation avec l’atteinte de cette région ne sont pas clairement identifiés dans la MA. Les travaux présentés dans ce mémoire sont centrés sur l’étude des cortex sous-hippocampiques avec les méthodes de la neuropsychologie et la neuroimagerie. Ils suggèrent que la MA aux stades les plus précoces pourrait représenter un « modèle » d’étude privilégié des systèmes mnésiques auxquels contribue le LTI. Ces résultats sont en faveur de l’utilité de l’évaluation de la mémoire décontextualisée dans le diagnostic de la MA débutante. / There is increasing evidence from experiments in rodents and non-human primates, as well as from human studies, to suggest that the different structures within the medial temporal lobe (MTL) differentially contribute to declarative memory. In the human brain, two neural networks implicating MTL structures have been described: an anterior MTL network that includes brain areas that contribute to context-free memory (object memory and semantic memory or memory for « what ») and a posterior MTL network that contributes to context-rich memory (spatial memory, episodic memory or memory for “where” and “when”). In Alzheimer’s disease (AD), neurofibrillary tangles (NFT), associated with cognitive signs, initially appear in the sub-hippocampal (transentorhinal and entorhinal) cortex, which are part of the anterior MTL network, before reaching the hippocampus. Potential cognitive deficits related to the dysfunction of this brain area in AD are not clearly identified. In the presented studies, the emphasis is placed on the investigation of sub-hippocampal corteces using a neuropsychological approach and neuroimaging techniques. Our findings suggest that the very earliest stages of AD could represent a “model” leading to a better understanding of memory systems that involve the MTL. They also provide evidence that evaluating context-free memory may be useful in the diagnosis of early AD.

Le travail de recherche réalisé au cours de cette thèse s'intéresse à la nature des représentations spatiales formées par le cortex entorhinal médian (CEM). Tout d'abord, nous montrons que le CEM code spécifiquement une information de distance, l'une des composantes nécessaires pour que l'animal puisse réaliser un type de navigation reposant sur les informations idiothétiques, appelé intégration des trajets. Puis, nous observons que le système vestibulaire, une source importante d'informations idiothétiques, influence l'activité thêta du CEM et permet la modulation de ce rythme thêta par la vitesse de déplacement des animaux. Ensuite, nous montrons que l'activité du CEM est nécessaire à la stabilité de l'activité des cellules de lieu. Parallèlement, nous observons que l'activité des cellules grilles du CEM est modifiée par les informations contenues dans l'environnement (allothétiques).Dans leur ensemble, nos résultats montrent que le CEM traite et intègre des informations idiothétiques mais aussi des informations allothétiques. Ces données suggèrent que la carte spatiale du CEM ne fournit pas une métrique universelle reposant sur les informations idiothétiques, mais possède un certain degré de flexibilité en réponse aux changements environnementaux. De plus, cette carte spatiale entorhinale n'est pas requise pour la formation de l'activité spatiale des cellules de lieu, contrairement à ce que suggère l'hypothèse dominante. / The work conducted during my PhD thesis was aimed at understanding the nature of the spatial representation formed by the the medial entorhinal cortex (MEC). First, we show that the MEC codes specifically distance information which is necessary for a type of navigation based on idiothetic cues, called path integration. Then, we observe that the vestibular system, an important source of idiothetic information in the brain, influences the MEC theta rhythm and its modulation by the animal velocity. In addition, we show that MEC activity is necessary for the stability of place cells activity. Finally, we observe that entorhinal grid cells activity is modified by the information available in the environment (allothetic information).Together, our results show that the MEC processes and integrates idiothetic information as well as allothetic information. These data suggest that the entorhinal map is not a universal metric based on idiothetic information, but is flexible and dependant on the information present in the environment. In addition, the entorhinal map is not required for the generation of place cells activity, contrary to the dominant hypothesis.