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京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(工学) / 甲第25304号 / 工博第5263号 / 京都大学大学院工学研究科分子工学専攻 / (主査)教授 佐藤 啓文, 教授 森 泰生, 教授 跡見 晴幸 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Philosophy (Engineering) / Kyoto University / DGAM

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Cette thèse a pour l’objet l’étude des pressions de sélection qui s’appliquent sur les îlots CpG, courtes séquences génomiques qui échappent à la méthylation chez les mammifères. Nous avons tout d’abord étudié les caractéristiques génomiques des îlots CpG, notamment leurs liens avec l’initiation de transcription des gènes et les origines de réplication de l’ADN, en utilisant des jeux de données récemment publiés. Nous avons ensuite déterminé si les caractéristiques de séquence des îlots CpG (richesse en dinucléotides CpG et richesse en GC) étaient sous pression de sélection et pouvaient jouer un rôle dans les fonctions des îlots CpG. Nous avons montré que la richesse relative en dinucléotides CpG des îlots CpG résulte uniquement de la faible méthylation de ces séquences. De plus, la richesse en bases GC des îlots CpG n’est pas soumise à pression de sélection mais semble résulter d’un mécanisme neutre, la conversion génique biaisée vers GC. Nous discutons également du devenir des îlots CpG chez les primates, qui et avons montré que si le taux de GC de ces séquences est en train de diminuer, la richesse relative en CpG quant à elle reste stable / This thesis analyses selective pressures applying on CpG islands, short sequences which escape methylation in mammalian genomes. We first studied genomic characteristics of CpG islands. We namely studied their relationships with gene transcription start, and with DNA replication origins, using recently published data. We then determined wether base peculiar composition of CpG islands (high number of CpG dinucleotides, high GC content) may be under (negative or positive) selective pressures, and thus play a role in their function, or not. We showed that the relative CpG-richness of CpG islands is the mere consequence of the low methylation of these genomic regions. Moreover, we showed that the high GC content of CpG islands is not under selective pressures, and seem to result from a neutral mechanism, biased gene conversion toward GC. We also discussed the future of CpG islands and primates. We showed that the GC content of CpG islands is decreasing, while the relative CpG content remains constant

Ce travail de thèse porte sur les miels de Corse commercialisés sous l’AOC et l’AOP « Miel de Corse-Mele di Corsica » et classés en six catégories variétales : « printemps », « maquis de printemps », « miellat du maquis », « maquis d’été », « châtaigneraie » et « maquis d’automne ». Notre objectif principal était de caractériser la composition volatile des miels de Corse et de développer une approche interdisciplinaire en vue de compléter la caractérisation de ces productions par la recherche de nouveaux critères pour la qualification de l’origine botanique et/ou géographique. Les travaux ont donc consisté à croiser les données obtenues par la méthode conventionnelle basée sur les analyses polliniques, sensorielles et physico-chimiques avec celles issues de l’analyse chimique de la fraction volatile des miels.Dans une première partie, 195 miels de nectar ont été caractérisés au niveau pollinique, physico-chimique ainsi que par leurs compositions volatiles. L’analyse pollinique a permis de certifier l’origine Corse et de mettre en évidence les principales espèces nectarifères de chaque gamme variétale et/ou les associations végétales caractéristiques des miellées. L’analyse de la fraction volatile par MEPS, CPG et CPG/SM a conduit à l’identification des marqueurs chimiques des diverses variétés de miels, à savoir la 2-aminoacétophénone (« châtaigneraie ») ; le p-anisaldéhyde et le 4-n-propylanisole (« maquis de printemps ») ; l’isophorone et le 3,4,5-triméthylphénol (« maquis d’automne ») ; les isomères de lilac aldéhyde et du p-menthèn-9-al (« printemps typé clémentinier »). De plus, une étude interdisciplinaire (analyse mélissopalynologique, physico-chimique et fraction volatile) basée sur l’utilisation de traitements statistiques des données multifactorielles a été menée sur chacune des catégories variétales. Les résultats obtenus ont permis de mieux cerner l’origine botanique des miels « quasi-monofloraux » ; de proposer des hypothèses sur les autres apports nectarifères et/ou miellatifères dans les miels à taxon dominant de type sur-représenté (« châtaigneraie ») et normal (« maquis de printemps ») ; de déterminer les différentes contributions nectarifères dans les miels dont l’espèce dominante à un taxon de type sous-représenté (« printemps » et « maquis d’automne ») et dans ceux ayant une origine botanique complexe (« maquis d’été »).Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons caractérisé la fraction volatile de 74 miels des gammes « miellat du maquis » et « miel de Corse ». L’analyse statistique de la variabilité chimique a permis de distinguer les miellats de Metcalfa par la teneur en 3-furaldéhyde. Par ailleurs, nous avons pu qualifier l’origine botanique des miels dit « génériques » (mélange « miel de miellat »/« miel de nectar »), notamment les apports significatifs de « châtaigneraie » (molécule marqueur : 2-aminoacétophénone) et/ou de « maquis de printemps » (p-anisaldéhyde et 4-n-propylanisol).Enfin, ces travaux ont permis de développer une approche innovante basée sur une approche multifactorielle (polliniques, physico-chimiques et volatils) afin de mieux qualifier la complexité des origines botaniques des miels de Corse. / This thesis was focused on the Corsican honeys under the AOC and AOP appellation “Miel de Corse-Mele di Corsica”. The Corsican honey was classified in six varietal categories: “spring”, “spring maquis”, “honeydew”, “summer maquis”, “chestnut grove” and “automne maquis”. The aim of this work was to characterize the volatile composition of Corsica honey and to develop an interdisciplinary approach to complete the characterization of Corsican honey and the qualification of the botanical and/or geographical origin. In the first part, 195 nectar honeys were characterized by melissopalynological, physico-chemical and volatile analyses. Pollen analysis allowed the certification of Corsican origin and highlights the main nectariferous species and/or characteristic plant associations of each varietal range. Thus, the volatile analysis by SPME, GC and GC/MS allowed the identification of some chemical markers of honey, namely 2-aminoacetophenone (“chestnut grove”); p-anisaldehyde and 4-n-propylanisole (“spring maquis”); isophorone and 3,4,5-trimethylphenol (“automne maquis”); isomers of lilac aldehydes and p-menth-1-en-9-al (“spring clementine”).For each honey range, an interdisciplinary study was carried out by using statistical analysis of multifactorial data (melissopalynological, physico-chemical and volatile data). These results allowed us to identify the “monofloral” honey samples; to propose some hypotheses about the nectar and/or honeydew contribution in honeys with dominant over-represented (“chestnut grove”) and normal taxon (“spring maquis”); and to determine the role of different nectariferous and/or polleniferous species in honeys with underrepresented taxon (“spring” and “autumn maquis”) and those with complex botanical origin (“summer maquis”).In the second part of our work, the volatile fraction of 74 Corsican honeydews and blend honeys has also been investigated. Statistical analysis of the volatile composition has distinguished Metcalfa honeydew by a high abundance of 3-furaldehyde. Otherwise, the other honey samples were characterized by a high abundance of 2-aminoacetopheneone (marker of “chestnut grove” honey) and/or p-anisaldehyde and 4-n-propylanisol (characteristic compounds of “spring maquis" honey). These observations could be explained by the nectar contribution of Castanea sativa and/or Erica arborea in the honeydew samples. Finally, this work has allowed us to develop an innovative approach based on multifactorial approach (pollen analysis, physic-chemical parameters, volatile composition) to obtain discriminant information for the determination of the floral origin from Corsican honeys. / U Mele di Corsica hè un pruduttu sputicu di l’isula. E prime vistighe di l’apicultura inCorsica si ritrovanu in l’Antichità più anziana ma l’arte di a bugna è di u mele vene tralasciatadopu a Sigonda guerra mundiale. Cù a mossa idintitaria di l’anni sittanta (XXu seculu),s’urganizeghjanu i prufiziunali ed ottenenu una Appillazione d’Origine Cuntrullata (AOC) inlu 1998 po una Appillazione d’Origine Prutetta (AOP) in lu 2000. Fatta fine chì a pruduzzioneoghjinca (300 à 350 tunnillate/annu), cummircializata cù a sugillata « Miel de Corse-Mele diCorsica » si spachja sigondu sei catigurie variitesche : « veranu », « machja viraninca », «milata di u machjetu », « machja d’istate », « castagnetu » è « machja auturnale ».In lu quatru di e norme naziunale (AOC) ed eurupee (AOP), u metudu cunvinziunaleda cirtificà l’origine geugrafica è butanica s’arremba à e caratteristiche pulliniche, fiscuchimicheè urganulettiche di i meli. U fine principale di sta tesi dutturale hè di caratterizà avariabbilità chimica di ste pruduzzione di modu à prupone criterii novi di qualifichera.U studiu di a frazzione vulatile di 269 campioni di meli (inclusuci e sei catigurievariitesche), hà permessu d’invinturià, pè a prima volta, a custituzione in cumposti vulatili di imeli di Corsica. I nostri travagli sò sbuccati dinò nantu à l’idintificazione di i marcadorichimichi in leia diretta cù e spicificità di i rughjoni di pruduzzione. Per quessa, un accostuinterdisciplinariu – appaghjendusi i dati di i metudi cunvinziunali cun quelli di a tippulugiavulatile- hè statu prupostu da pudè diterminà l’origine fiurale.Cusì sò stati idintificati i marcadori chimichi di parechje variità di mele, vene à dì u 2-aminoacetofenune (« castagnetu ») ; u p-anisaldeide è u 4-n-prupilanisole (« machja viraninca») ; l’isoforunu è u 3,4,5- trimetilfenule (« machja auturnale ») ; l’isomeri di lilace aldeide è diu p-menten-9-al (« veranu tippu clementinu »).Sta prima caratterizazione multifatturiale di i meli di Corsica hè propiu d’opu pèl’apicultori in lu quatru di l’evuluzione spaziu-tempurale di e pruduzzione isulane in funzionedi e cundizione di u mezu (variazione bioclimatiche, mudifica di u prucessu di e milate, rigiruapaghju).

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Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'activation de TLR9 par injection directe de nucléotides CpG non méthylés dans une tumeur peut induire une réponse immunitaire thérapeutique, mais les lymphocytes T régulateurs (Tregs) inhibent ensuite la réponse immunitaire antitumorale et limitent ainsi le pouvoir des stratégies d'immunothérapies contre le cancer.Chez des souris porteuses de tumeurs, nous avons constaté que les Tregs dans la tumeur expriment préférentiellement les marqueurs cellulaires de surface CTLA-4 et OX40. Nous montrons que la co-injection intratumorale d'anti-CTLA-4 et anti-OX40 avec du CpG en intra-tumoral aboutit à l’élimination des Tregs infiltrant la tumeur. Cette immunomodulation in situ, réalisée avec de faibles doses d'anticorps dans une tumeur unique, génère une réponse immunitaire antitumorale systémique capable d’éradiquer la maladie disséminée chez la souris. De plus, cette modalité de traitement est efficace contre des lésions de lymphome du SNC avec métastases leptoméningées, des sites qui sont généralement considérés comme des sanctuaires de cellules tumorales pour les traitements systémiques conventionnels.Ces résultats démontrent que les effecteurs immunitaires anti-tumoraux activés par immunomodulation locale peuventt éradiquer des cellules tumorales siègeant dans des sites éloignés. Nous proposons que, plutôt que d'utiliser des anticorps monoclonaux pour cibler les cellules cancéreuses par voie systémique, des anticorps monoclonaux pourraient être utilisés pour cibler les cellules immunitaires infiltrant la tumeur localement, provoquant ainsi une réponse immunitaire systémique. / Activation of TLR9 by direct injection of unmethylated CpG nucleotides into a tumor can induce a therapeutic immune response; however, regulatory T-cells (Tregs) eventually inhibit the antitumor immune response and thereby limit the power of cancer immunotherapies. In tumor-bearing mice, we found that Tregs within the tumor preferentially express the cell surface markers CTLA-4 and OX40. We show that intratumoral coinjection of anti–CTLA-4 and anti-OX40 together with CpG depleted tumor-infiltrating Tregs. This in situ immunomodulation, which was performed with low doses of antibodies in a single tumor, generated a systemic antitumor immune response that eradicated disseminated disease in mice. Further, this treatment modality was effective against established CNS lymphoma with leptomeningeal metastases, sites that are usually considered to be tumor cell sanctuaries in the context of conventional systemic therapy. These results demonstrate that antitumor immune effectors elicited by local immunomodulation can eradicate tumor cells at distant sites. We propose that, rather than using mAbs to target cancer cells systemically, mAbs could be used to target the tumor infiltrative immune cells locally, thereby eliciting a systemic immune response.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:08:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Marco A de F Borges.pdf: 5922161 bytes, checksum: 25a7f4da4201499fe0a986400e8ae5b8 (MD5) Previous issue date: 2011-06-02 / The concept of Central Pattern Generator-CPG can be described as neural network capable of producing coordinated rhythmic locomotor activity apart from any external rhythm or sensorial stimuli. As this group of neurons are autonomic and are located in the spinal medulla, is experimentally observed that brainless animal‟s exhibit robotized locomotor activity, for its march has no defined direction nor respond to any obstacles. Studies has shown that is possible to activate this specialized networks using specific drugs or electric stimuli depending only of the access area as brainstem, medulla or some brain areas. For this paper many models proposed in current literature were evaluated, in its majority conceptual models. Within this models the Rybak (2006) computational model was chosen to be reproduced and evaluated regarding its robustness. The model in question consist in a CPG based in experimental data collected in cats and it posses two level of neurons based in the half-center models in its structure, the Rhythmic Generator-RG and the Pattern Formation-PF. This groups control the activity of the motoneurons flexors and extensors in an articulation. For its implementation were necessary a simplification in the original model and new parameterization of the variables. The implemented model allows a locomotor activity simulation produced by the CPG when stimulating a Mesencephalic Locomotion Region. Two protocols of variation of conductance inn GR were applied intending to evaluate its strength. The results show that the CPG computer model created operates within physiological values in variations up to . This model presents an adaptation in the first and the current is the current that plays a major role in the occurrence of outbreaks. The conductance has a direct relationship with the period as a result of its increase, a decrease in frequency of the bursts occurs. The conductance of has an inverse relationship with the period and as a result of its increase, a decrease in the period and increased in the frequency of the bursts occurs. The conductance has a direct relation with the period of the bursts before the 100% and a reverse relation after 100% of the reference value. The default behavior extensor/ flexor dominant not only depend on the synaptic weight of RLM, but rather the result of all the conductance values that make up the neuron GR. / O conceito de Gerador Central de Padrões (do inglês Central Pattern Generator-CPG) pode ser descrito como redes neuronais capazes de produzir atividade locomotora rítmica coordenada, independente de qualquer ritmo externo ou estímulos sensoriais. Como esses conjuntos de neurônios são autônomos e estão situados na medula espinhal, observa-se experimentalmente que animais descerebrados exibem uma atividade locomotora robotizada, assim chamada por que não tem direção definida e, também, não reagem a obstáculos. Estudos demonstram que é possível ativar essas redes especializadas por fármacos ou estímulos elétricos, dependendo da área de acesso, como: tronco encefálico, medula ou algumas áreas do cérebro. Para esse trabalho foram levantados vários modelos propostos na literatura, na maioria, modelos conceituais. Dentre os quais, foi identificado o modelo computacional de Rybak (2006) e então escolhido para ser reproduzido e avaliado com relação à sua robustez. O modelo em questão consiste em um CPG baseado em dados experimentais obtidos em gatos e possui dois níveis de neurônios baseados no modelo half-center em sua estrutura, o Gerador Rítmico-GR e Formador de Padrão-FP. Esses grupos controlam a atividade dos Motoneurônios flexores e extensores de uma articulação. Para implementação foram necessários uma simplificação no modelo original e nova parametrização das variáveis. O modelo implementado permite simular atividade locomotora produzida pelo CPG ao estimular a Região Locomotora Mesencefálica. Foram aplicados dois protocolos de variação das condutâncias no GR no intuito de avaliar sua robustez. Os resultados indicam que o modelo computacional de CPG criado opera dentro de valores fisiológicos sob variações de até . Esse modelo apresenta uma adaptação nos primeiros e a corrente é a corrente que desempenha o papel principal na ocorrência dos surtos.A condutância tem uma relação direta com o período dos surtos e em consequência ao seu aumento ocorre uma diminuição na frequência dos surtos. A condutância de tem uma relação inversa com o período dos surtos e em consequência ao seu aumento, ocorre uma diminuição no período e aumento na frequência dos surtos. A condutância tem uma relação direta com o período dos surtos antes de e inversa após do valor de referência. O comportamento padrão extensor/ flexor dominante não depende apenas do peso sináptico da RLM, mas sim, do resultado de todos os valores de condutância que compõem o neurônio GR.

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