Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne. / Hereditary ataxias are neurodegenerative disorders which share ataxia as common feature is manifested by a decrease in limb coordination, imbalance and an unsteady gait. They consist in a clinically and genetically heterogeneous group. Many ataxia classifications have been proposed, however, the current consensus is to first characterize them according to their mode of transmission. Hereditary ataxias as a whole have a prevalence of 6/100 000, with variable estimation between country and region. In the Province of Quebec where the French Canadian genetic pool can be seen has a mosaic of regional gene pools there is clear differences in local variation in the prevalence of different ataxias. Acadia is also a French Canadian region with a history of many founder effects and a higher prevalence for certain hereditary ataxias. We recruit 8 French Canadian families from Quebec and with genealogical links with Acadia in which 10 cases manifest a presumably relatively mild autosomal recessive spastic ataxia of unknown etiology. The shared phenotype and Acadian background raised the possibility that they suffered from a new form of ataxia with a founder effect. To identify the mutated gene causing this ataxia, the individuals recruited were genotyped. By homozygosity mapping, a region of 2,5 Mb was identified in one family on chromosome 17p13. A literature review established that in 2007 four North Africans families segregating also a mild spastic ataxia were linked to the same locus on chromosome 17. To support our hypothesis that our patients were carrier of the same founder mutation we look closer at their haplotype in the region. We defined an interval of 200kb (70 SNP) between markers rs9900036 and rs7222052 shared by all affected cases. The two most promising gene in the interval were sequenced. No mutation was found in SLC25A11 and KIF1C. Thereafter a linkage analysis by LOD score excluded the candidate interval of 200 kb in the majority of our families. We conclude that even if in one family exists a large homozygous region on chromosome 17, the lack of informative SNP in the 200 kb region was responsible for the apparent sharing rather than they shared a common mutation. Further work will be necessary to identify the mutate gene causing the ataxia presentation in these cases of mild spastic ataxia.

La complexité de l’étude des neuropathies héréditaires provient de leur hétérogénéité clinique et génétique et de la diversité des fibres composant les nerfs périphériques. Cette complexité se reflète dans les nombreuses classifications différentes. Les neuropathies héréditaires se classifient entre autres selon leur mode de transmission et leur atteinte sensitive, autonomique et motrice. Les neuropathies héréditaires sensitives et autonomiques (NHSA) se présentent avec une perte de la sensation distale aux membres, accompagnée d’autres manifestations selon le type de NHSA. L’étude des NHSA est facilitée lorsqu’il existe des grappes de familles originaires de régions du Québec où des effets fondateurs pour des maladies récessives ont déjà été identifiés. Nous avons recruté une grande famille canadienne-française originaire de Paspébiac dans la Baie-des-Chaleurs dans laquelle nous avons identifié quatre cas atteints d’une neuropathie héréditaire sensitive avec rétinite pigmentaire et ataxie (NHSRPA). Nous avons émis l’hypothèse que nous étions en présence d’une nouvelle forme de neuropathie héréditaire sensitive récessive à effet fondateur. Afin d’identifier la position chromosomique du gène muté responsable de la NHSRPA, nous avons tout d’abord complété un criblage du génome en génotypant des marqueurs microsatellites «single tandem repeat» (STR) sur des individus clés et nous avons ensuite procédé à une analyse de liaison génétique paramétrique. Ces études nous ont permis de lier cette famille au chromosome 1 et de définir un premier intervalle candidat de 6,7 Mb. Grâce à un génotypage de marqueurs «single nucleotide polymorphism» (SNP), nous avons réduit l’intervalle candidat à 5,3 Mb au locus 1q32,2-q32,3. Cette région contient 44 gènes candidats. Une revue plus fine de la littérature a fait ressortir qu’une famille espagnole et une américaine de souche hollandaise souffrant de la même maladie avaient déjà été liées au même locus. L’origine possiblement basque de notre famille gaspésienne nous a poussé à comparer l’haplotype porteur avec celui de la famille espagnole qui, quoi que gitane, provient du pays basque espagnol. Ces travaux ont démontré le partage d’une région de 203 kb. Afin de rétrécir davantage notre intervalle candidat, nous avons comparé les haplotypes des cas entre les deux familles et nous avons identifié un dernier intervalle candidat de 60 SNP au locus 1q32,3. Cette région ne contient que quatre gènes candidats dont le plus intéressant est le gène «activating transcription factor» (ATF3). À ce jour, aucune mutation n’a été trouvée dans le gène ATF3 et les gènes FAM71A, BATF3 et NSL1. Des expériences supplémentaires sont nécessaires afin d’identifier le gène muté responsable de la NHSRPA. / Hereditary neuropathies study’s complexity comes from their clinical and genetic heterogeneity and the peripheral nerves fibers’ diversity. This complexity leads to numerous different classifications. Hereditary neuropathies are classified based on the transmission mode and the sensitive, autonomic and motor affection. Hereditary sensory and autonomic neuropathies (HSAN) present themselves with members’ distal loss and other manifestations depending on the HSAN type. HSAN study can be facilitated when there are existing family grapes originating from Quebec regions where recessive diseases founder effects have been identified. We have recruited a large French-Canadian family originating from Paspébiac in the Baie-des-Chaleurs in which we have identified four cases affected by a hereditary sensory neuropathy with retinitis pigmentosa and ataxia (HSNRPA). We have hypothesized that we were in presence of a new form of recessive hereditary sensitive neuropathy with founder effect. In order to identify the HSNRPA causing mutated gene chromosomal position, we first completed a genome wide scan by genotyping microsatellite single tandem repeat (STR) markers on informative individuals and we have then proceeded to a parametric genetic linkage analysis. These studies allowed us to link this family to chromosome 1 and define a first candidate interval of 6.7 Mb. Second to the single nucleotide polymorphism (SNP) markers genotyping, we have reduced the candidate interval at 5.3 Mb on locus 1q32.2-q32.3. This region contains 44 genes. A finer literature review made us realize that a Spanish family and an American from Dutch origin suffering from the same disease had already been linked to the same locus. The possible Gaspesian family’s Basque origins brought us to compare their carrier haplotype with the Spanish family’s, although Gypsy but coming from the Spanish Basque country. This work has demonstrated a shared region of 203 kb. In order to further refine our candidate interval, we have compared the haplotypes of the cases between the two families and we have identified a last candidate interval of 60 SNP at locus 1q32.3. This region contains only four candidate genes, the activating transcription factor (ATF3) gene being the most interesting one. Until today, no mutation has been found in the ATF3 gene and in the FAM71A, BATF3 and NSL1 genes. Further experiments will be necessary in order to identify the HSNRPA causing mutated gene.

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne. / Hereditary ataxias are neurodegenerative disorders which share ataxia as common feature is manifested by a decrease in limb coordination, imbalance and an unsteady gait. They consist in a clinically and genetically heterogeneous group. Many ataxia classifications have been proposed, however, the current consensus is to first characterize them according to their mode of transmission. Hereditary ataxias as a whole have a prevalence of 6/100 000, with variable estimation between country and region. In the Province of Quebec where the French Canadian genetic pool can be seen has a mosaic of regional gene pools there is clear differences in local variation in the prevalence of different ataxias. Acadia is also a French Canadian region with a history of many founder effects and a higher prevalence for certain hereditary ataxias. We recruit 8 French Canadian families from Quebec and with genealogical links with Acadia in which 10 cases manifest a presumably relatively mild autosomal recessive spastic ataxia of unknown etiology. The shared phenotype and Acadian background raised the possibility that they suffered from a new form of ataxia with a founder effect. To identify the mutated gene causing this ataxia, the individuals recruited were genotyped. By homozygosity mapping, a region of 2,5 Mb was identified in one family on chromosome 17p13. A literature review established that in 2007 four North Africans families segregating also a mild spastic ataxia were linked to the same locus on chromosome 17. To support our hypothesis that our patients were carrier of the same founder mutation we look closer at their haplotype in the region. We defined an interval of 200kb (70 SNP) between markers rs9900036 and rs7222052 shared by all affected cases. The two most promising gene in the interval were sequenced. No mutation was found in SLC25A11 and KIF1C. Thereafter a linkage analysis by LOD score excluded the candidate interval of 200 kb in the majority of our families. We conclude that even if in one family exists a large homozygous region on chromosome 17, the lack of informative SNP in the 200 kb region was responsible for the apparent sharing rather than they shared a common mutation. Further work will be necessary to identify the mutate gene causing the ataxia presentation in these cases of mild spastic ataxia.

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