Le syndrome CHARGE est une association malformative rare due à une mutation du gène CHD7 dans 60 à 90% des cas. L'objectif de ce travail était d'en décrire les éléments cliniques et moléculaires afin d'optimiser la prise en charge de patients atteints d'un handicap multisensoriel lourd.Le diagnostic anténatal en est difficile et l'étude de 40 fœtus a permis d'affiner la description du phénotype, de décrire de nouveaux éléments cliniques et finalement de proposer un ajustement des critères diagnostiques chez le fœtus.L'étude endocrinienne de 42 patients confirme la présence d'un hypogonadisme hypogonadotrope dans 97% des cas. Souvent méconnu et non traité il peut avoir des conséquences délétères sur la qualité de vie. Nous proposons qu'il soit reconnu comme critère majeur du syndrome.L'étude clinique d'une cohorte française de 119 patients a montré que la surdité et l'atteinte des canaux semi circulaires sont les éléments les plus fréquents du syndrome (suivis de l'atteinte hypophysaire, de l'arhinencéphalie et des anomalies de l'oreille externe), et les seuls significativement associés à la présence d'une mutation dans CHD7. Une étude approfondie des données issues de cette étude est en cours.Sur le plan moléculaire, alors que la plupart des mutations identifiées sont des mutations tronquantes privées apparues de novo, nous avons identifié 4 variants au niveau de l'intron 25, récurrents pour certains, dont l'interprétation était délicate. Leur étude in silico puis par une technique de minigène a permis de mettre en évidence une configuration particulière des séquences impliquées dans l'épissage de l'exon 26 (point de branchement distant) et de démontrer leur pathogénicité. / CHARGE syndrome is a rare disorder of multiple congenital anomalies ascribed to a CHD7 gene mutation in 60% to 90% of cases. The aim of this study was to improve the knowledge regarding molecular and clinical aspects of the syndrome in order to optimize the management of these patients with severe disability. Antenatal diagnosis remains challenging in many instances and a detailed clinicopathological survey in a series of 40 fetuses allowed us to refine the clinical description of CHARGE syndrome in fetuses, describe some novel features and set up diagnostic criteria. An endocrinologic study of 42 patients showed a hypogonadotrophic hypogonadism in 97% of cases. For this reason, it should be considered as a major symptom of the syndrome. An early screening should lead to a hormonal replacement therapy which dramatically impacts the condition.A study of a French cohort of 119 patients found that deafness and semi-circular canals hypoplasia were the most frequent symptoms (followed by hypogonadotrophic hypogonadism, arhinencephaly and external ears anomalies) and the only features statistically associated with a mutation in the CHD7 gene. A detailed study of the data is still going on.The syndrome is mainly due to de novo and private truncating mutations of the CHD7 gene but we report an intriguing hot spot of intronic mutations located in IVS25. Combining computational in silico analysis and ex vivo minigene assays, we explained this mutation hot spot by a particular genomic context, including a distant branch point, and confirmed the pathogenicity of these mutations.

Objectifs : Évaluer l’incidence de la macrosomie fœtale en fonction des différentes définitions (poids de naissance >4000g, >4500g, ≥90ième percentile de Kramer) en vigueur et comparer la prévalence de la morbidité maternelle et périnatale associée à la macrosomie entre les populations Cris et les populations du Québec. Des courbes postnatales spécifiques aux Cris de l’Est de la Baie-James seront proposées. Devis : Comparaison de deux cohortes prospectives Cris et Québec. La cohorte des populations Cris de l’Est de la Baie-James, comporte 2546 femmes recrutées de 2000-2010, au cours de l’étude sur la macrosomie fœtale chez les Cris de l’Est de la Baie James. La cohorte du Québec est composée de 97475 femmes et provient de l’essai clinique randomisé multicentrique QUARISMA, 2008-2010, cette étude promulguant la réduction du taux d’accouchement par  césarienne. Méthodes : Les risques de macrosomie fœtale et de la morbidité maternelle et périnatale sont évalués par des modèles de régression logistique d’équations d'estimation généralisées (EEG) ajustés et comparés selon l’ethnicité, Cris et Québec. GEE. Le groupe de référence étant les femmes du Québec. Les courbes de croissance spécifiques aux Cris sont construites par régression quantile. Résultats : Plus du tiers, soit 36,76%, des Cris et 9,329% des nouveau-nés du Québec, ont un poids de naissance >4000g. Les résultats attestent montrent que 10,92% des Cris de l’Est de la Baie-James ont un poids de naissance de plus de 4500g, ce taux est de 1,23% au Québec. La définition de la macrosomie fœtale, par un poids néonatal ≥90ième percentile de Kramer, identifie 40,02% des bébés Cris, pour 8,83% des nourrissons du  Québec, comme macrosomes. Les Cris sont plus à risque de macrosomie fœtale, comparativement à la population générale du Québec, ces associations sont statistiquement significatives : RC=5,22; 95% IC (4,66-6,05,98), pour un poids de naissance >4000g, RC=8,10; 95% IC (6,22-10,77), pour un poids de naissance >4500g et RC=6,22; 95% IC (5,77-6,72), pour un poids de naissance ≥90ième percentile de Kramer. Le risque de la morbidité périnatale majeure, de la macrosomie fœtale, est généralement moins important pour les Cris que pour la population générale du Québec : 0,76; 95% IC 0,62-0,94. La macrosomie fœtale devrait être décrite par un poids de naissance≥95ième percentile de Kramer, pour les Cris, mais préférablement au 90ième percentile des courbes postnatales spécifiques aux Cris de l’Est de la Baie-James. Les poids de naissance diagnostique spécifiques aux Cris de l’Est de la Baie-James, au 90ième percentile de la 40ième semaine d’aménorrhée, sont de 4 417g pour les filles et 4 488g pour les garçons. Conclusions : Les courbes de Kramer diagnostiquent systématiquement plus de macrosomes chez les Cris que dans la population du Québec. Par contre, le risque de morbidité périnatale majeure est inférieur pour ces communautés autochtones, aux différents seuils décrivant la macrosomie fœtale, ce qui suggère l’utilisation de courbes spécifiques aux Cris et permettrait de diminuer les interventions obstétricales non nécessaires chez les gros bébés Cris, donc non-macrosomes. / Objective: Assess the impact of fetal macrosomia based on definitions (birth weight> 4000 g,> 4500g, ≥90ième percentile Kramer) currently used in Quebec and compare the prevalence of maternal and perinatal morbidity associated with macrosomia between the Cree populations of Eastern James Bay and the general population of Quebec. Specific postnatal curves for the Cree will be constructed. Design: Comparison of two prospective cohort Cree and Quebec. Cohort of Cree populations of eastern James Bay, has recruited 2546 women from 2000 to 2010, during the study of fetal macrosomia in the Cree of eastern James Bay. Quebec cohort consisted of 97,475 women and comes from the multicenter randomized clinical trial QUARISMA 2008-2010, this study promulgates the reduction of caesarean delivery rate. Methods: The risk of fetal macrosomia, maternal and perinatal morbidity, by ethnicity, Cree and Quebec, are evaluated by generalized estimating equations models (GEE). GEE models were adjusted to control for potentially confounding factors. The reference group is Quebec women. The specific growth curves of the Cree are built by quantile regression. Results: More than a third, 36.8%, of Cree populations of Eastern James Bay and 9.3% of newborns in Quebec have a birth weight> 4000g. For a birth weight> 4500g, the results show that 10.9% of the Cree, have a birth weight of more than 4500g, the rate is 1.2% in Quebec. The definition of fetal macrosomia by neonatal birth weight≥90th percentile of Kramer identifies 40.02% Cree’s for 8.8% of infants of Quebec as macrosomic. The Cree population are more at risk of fetal macrosomia, compared to the general population of Quebec, these associations were statistically significant: OR = 5.2; 95% CI (4.6 to 6.0) for birth weight> 4000g, OR = 8.1; 95% CI (6.2 to 10.7) for birth weight> 4500g and OR = 6.2; 95% CI (5.7 to 6.7) for birth weight percentile ≥90th Kramer. The risk of major perinatal morbidity associated with fetal macrosomia, is generally less important for the Cree than for the general population of Quebec: 0.76; 95% CI 0.62-0.94. Fetal macrosomia should be described by birth weight ≥95th percentile of Kramer, for the Cree, but preferably at the 90th percentile of the specific postnatal curves of Cree populations of Eastern James Bay. The specific Cree birth weight thresholds for diagnosing fetal macrosomia, at the 90th percentile of the 40th week of gestation, are 4 417g for the girls and 4 488g for the boys. Conclusion: Kramer’s curves diagnose systematically too much macrosomic Cree babies compare to the general population of Quebec. Futhermore, the risk of major maternal and perinatal morbidity is lower for these indigenous communities, at the different definitions of fetal macrosomia, suggesting the use of specific curves for the Cree, to reduce obstetrics interventions not required in large, but non macrosomic, Cree babies.