Contexte : Le développement de la fonction rénale immature des nouveau-nés prématurés est soumis à des facteurs environnementaux dont l'empreinte s'étend au-delà de la période néonatale. Objectifs : 1) déterminer les valeurs de référence du débit de filtration glomérulaire (DFG) chez des grands prématurés durant le premier mois de vie, 2) déterminer l'impact des facteurs périnatals sur leur fonction rénale, 3) déterminer l'effet de l'empreinte périnatale et de la croissance staturo-pondérale sur leur fonction rénale dans l'enfance. Echantillon : Cohorte multicentrique de nouveau-nés prématurés de 27-31 semaines d'aménorrhée, avec mesure de leur fonction rénale durant la période néonatale, et à 4 ans. Résultats : 1) 275 nouveau-nés inclus. La valeur de référence médiane de DFG (mL/min/1,73m²) s'étendait de : 7,9 à J7 à 37,9 à J28. 2) Le DFG était significativement diminué à J7 chez les enfants traités par ibuprofène : 12,8±6,2 vs. 18,1±12,1 ml/min/1,73 m² ; p < 0,001. Cette baisse persistait pendant le premier mois de vie, avec une atteinte de la fonction tubulaire. Parmi les médicaments administrés aux mères ou avant J7 chez les nouveau-nés, l'ibuprofène était le seul significativement associé à un DFG inférieur à la médiane pour l'âge gestationnel à J7. 3) Une taille >= -1 DS à quatre ans était un facteur de risque d'albuminurie élevée chez 119 enfants étudiés à quatre ans. Conclusion : i) Ces valeurs de référence de DFG sont disponibles pour recherche clinique, ii) L'environnement thérapeutique néonatal est un facteur de risque d'altération de la fonction rénale et de retard à la maturation rénale, iii) La taille à quatre ans est associée au taux d'albuminurie. / Background: Physiological development of renal may be altered in preterm infants by environmental factors. Their imprinting could persist beyond the neonatal period. Objectives: 1) to determine reference values of glomerular filtration rate (GFR) during the first month of life in preterm newborns, 2) to determine the impact of perinatal factors and of the drugs often prescribed on their renal function, 3) to determine the effect of the perinatal imprinting, and of the growth and height catch-up, on their renal function in early childhood. Sample: Multicentre cohort of children born very preterm at 27-31 weeks of gestation, with a measure of their renal function during the neonatal period, and at 4 years of age. Results: 1) 275 infants included. Median reference GFR value (mL/min/1.73m²) was: 7.9 on day7 to 37.9 on day 28. 2) GFR was significantly reduced on day 7 in ibuprofen-infused infants in comparison to Controls: 12.8±6.2 vs. 18.1±12.1 ml/min/1.73 m², p < 0.001. This decrease persisted throughout the first month of life, and tubular function was also altered. Among all antenatal drugs and drugs administered during the first week of life, alone ibuprofen was significantly associated with a GFR < median reference value on day 7. 3) Height >= -1 SD in early childhood was associated with a high albuminuria in 119 four year-old preterm-born children. Conclusion: i) These GFR reference values are to be used in clinical research, ii) Neonatal therapeutic environment impairs renal function and delays its maturation, iii) The height at age four is an independent risk factor of high albuminuria in preterm-born children.

La grossesse est caractérisée par une augmentation progressive de la résistance à l'insuline et par une sécrétion compensatoire d'insuline par les cellules f3 du pancréas pour maintenir l'état euglycémique. Le diabète gestationnel (DG), quant à lui, constitue un déséquilibre entre la résistance à l'insuline et la capacité de sécrétion d'insuline par les cellules 13, ce qui entraîne une hyperglycémie maternelle. Plusieurs mécanismes de l'augmentation de la résistance à l'insuline en grossesse ont été proposés à ce jour, et parmi ceux-ci on retrouve la diminution de l'adiponectine, une adipokine dont les rôles suspectés incluent le maintien de la sensibilité à l'insuline ainsi que des propriétés anti-inflammatoires. Dans bon nombre d'études, un niveau bas d'adiponectine a été fortement associé à une résistance à l'insuline élevée et à un risque augmenté de développer un diabète de type 2. Puisque la physiopathologie du diabète gestationnel est similaire à celle observée chez les diabétiques de type 2, l'adiponectine pourrait également être impliquée dans la physiopathologie du DG. Cependant, les études portant sur l'association entre l'adiponectine et le DG sont peu nombreuses et contradictoires. Ainsi, les objectifs de mon étude dans le cadre de ma maîtrise sont de déterminer s'il existe une association entre : 1) les concentrations plasmatiques d'adiponectine au 1er trimestre et le risque de développer un DG au 2e trimestre de la grossesse, et 2) les concentrations plasmatiques d'adiponectine des 1er et 2e trimestres et les indices de résistance/sensibilité à l'insuline, de fonction et de compensation des cellules p du 2e trimestre de la grossesse. Les résultats de notre étude ont confirmé que les niveaux d'adiponectine étaient plus bas chez les femmes avec DG (n = 38) que chez les normoglycémiques (NG; n = 407) aux 1er et 2e trimestres de la grossesse. Également, nos résultats ont démontré que des niveaux bas d'adiponectine au 1er trimestre étaient associés à un risque augmenté de développer un DG au cours du 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la régulation glycémique du 1er trimestre. De plus, nos résultats ont montré que les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres étaient inversement associés au niveau de résistance à l'insuline au 2e trimestre, indépendamment de l'âge, de l'adiposité et de la sécrétion d'insuline. Les niveaux d'adiponectine des 1er et 2e trimestres n'étaient pas associés à la sécrétion d'insuline ou à la fonction des cellules 13 du trimestre, mais ils étaient associés à la compensation des cellules 13 face à la résistance à l'insuline au 2e trimestre et ce, indépendamment de l'âge et de l'adiposité. Enfin, contrairement aux écrits scientifiques publiés à ce jour sur ce sujet, nos résultats ont montré que le changement des niveaux d'adiponectine entre les 1er et 2e trimestres n'était pas significatif, autant chez les femmes NG, que celles présentant un DG. Ainsi, les résultats de notre étude suggèrent que : 1) une concentration abaissée d'adiponectine dès le 1er trimestre serait un marqueur précoce et fiable de l'augmentation du risque de développer un DG; 2) des concentrations abaissées d'adiponectine aux 1er et 2e trimestres reflètent le niveau de résistance à l'insuline prédisposant les femmes à développer un DG; et 3) l'augmentation de la résistance à l'insuline caractéristique en grossesse ne serait pas causée par un changement des concentrations d'adiponectine, étant donné le changement négligeable des concentrations d'adiponectine entre le Ier et le 2e trimestres. [symboles non conformes]

Thèse (de maîtrise)--Université Laval, 2002. / Bibliogr.: f. 46-48. Publié aussi en version électronique.

En raison du vieillissement de la population, les syndromes gériatriques sont devenus un enjeu majeur de santé publique, et le syndrome de fragilité une priorité notamment en France avec le programme PAERPA. La fragilité permet d’identifier des personnes âgées présentant des capacités de résistance diminuées face aux agents agresseurs. Elle a pour conséquence d’accroître chez l’individu le risque de survenu d’évènements de santé défavorables (de dépendance, de chutes, d’hospitalisations, d’entrée en institution et de mortalité). Plusieurs outils de mesure sont développés mais aucune mesure de référence ne fait consensus actuellement même si des progrès considérables ont été réalisés dans ce domaine depuis une dizaine d’années. Les données épidémiologiques sur la prévalence, l’incidence et les conséquences de la fragilité ont été abondamment publiées mais se caractérisent par une grande variabilité. Ces indicateurs sont variables en fonction de l’outil de mesure utilisé, de la population étudiée, de l’examinateur et également de l’évènement de santé que l’on veut prédire. De nombreux facteurs de risque de fragilité ont été également mis en évidence et certains ouvrent des voies crédibles de recherche aidant à la prévention. Une meilleure connaissance de l’épidémiologie du syndrome de fragilité est donc une nécessité incontournable pour apprécier l’importance du phénomène et mettre en place les moyens de le contrôler. Afin de mieux définir la fragilité sur le plan épidémiologique, il est indispensable de bien comprendre la notion d’études pronostiques en épidémiologie et les principaux domaines qui la constituent c’est-à-dire : décrire la population, prédire des évènements de santé, comprendre les liens de causalité et proposer des actions. Il est donc indispensable dans les études épidémiologiques, de définir et d’utiliser avec précision les principaux domaines des études pronostiques décrit ci-dessus. Le risque ici est un passage sans précaution de la prédiction à la compréhension du concept de fragilité qui sont deux domaines différents bien que complémentaires. La définition la plus utilisée de la fragilité reste encore celle proposée par Fried et collaborateurs. Elle est basée sur la prise en compte d’éléments essentiellement physiques. Cette définition a de nombreuses limites lorsque la population cible vit en EHPAD par exemple. D’autres composantes non physiques parmi lesquelles la cognition, les vulnérabilités sociales, les comorbidités sont actuellement débattue pour mieux définir le concept de fragilité et identifier ses biomarqueurs. Cette thèse aborde d’un point de vue épidémiologique la définition du syndrome de fragilité grâce aux données des cohortes PAQUID et 3C (deux études Françaises en population) et la cohorte INCUR (une étude Française en EHPAD). Les résultats présentés dans cette thèse nous permettent d’affirmer que la relation entre la fragilité et la prédiction d’évènements défavorables de santé prend en compte la population cible, l’outil de mesure de la fragilité et l’examinateur. Ce résultats ouvrent donc des perspectives intéressantes pour la recherche sur le syndrome fragilité quelques soit les caractéristiques des populations étudiées. / Now-a-days, geriatric syndromes have become a major public health problem owing to the population aging. In this context, frailty syndrome represents particularly a public health priority in France through PAERPA program. Frailty is defined as an extreme vulnerability of the organism to endogenous and exogenous stressors. This syndrome exposes the individual at higher risk of negative health-related outcomes as well as a transition phase between successful aging and disability. The theoretical concept of frailty is largely agreed, its practical translation still presents some limitations due to the existence of multiple tools and operational definitions. The definition most widely used is the one proposed by Fried and collaborators which essentially includes physical elements. Nonetheless, the inclusion of other non-physical components, in particular cognitive function, social vulnerability state, morbidities is currently debated. Considerable progress has been made in this field over the past ten years. The prevalence and incidence of frailty are reported in several epidemiological studies and are well known, but are quite variable. Many risk factors of frailty have been highlighted, leaving a door open towards prevention. A better knowledge of frailty epidemiology is therefore essential if we are to assess its extent and the means of controlling it. To better define frailty from an epidemiological point of view, it is essential to describe and better understand the different components of epidemiological prognostic studies: describing, prediction of health events, explaining the causal relation and proposing the action. The aim of this thesis was to the study, from an epidemiological point of view, the definition of frailty using the data of three French cohorts: PAQUID, 3C and INCUR. The results are consistent with an association between frailty and negative health-related outcomes. This association depends on the target sample, tools used and investigators.

Introduction : Le trouble dépressif majeur (TDM) représente un enjeu de Santé Publique. Aujourd’hui, il existe différents médicaments antidépresseurs (AD), mais 60% des patients déprimés ne répondent pas suffisamment à ce type de traitement. La pharmacogénétique (PG) se définit comme l’étude de la variabilité de la réponse aux médicaments associée à des variations génétiques des gènes de la pharmacodynamie ou de la pharmacocinétique. La médecine personnalisée utilise la PG pour améliorer la prise en charge des patients. La venlafaxine (VEN), AD fréquemment utilisé en psychiatrie, est métabolisée par les enzymes du Cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 2C19. Elle augmente le turnover des monoamines cérébrales, qui sont catabolisées par la catechol-O-méthyltransférase (COMT). L'objectif de ce travail est d'identifier des biomarqueurs génétiques de réponse à la VEN qui pourraient être utilisés dans la pratique clinique psychiatrique. Ce travail présente deux études de gènes candidats, et une étude de panel de gènes basée sur une revue de la littérature. Méthodes : Deux cent six patients caucasiens souffrant d’un épisode dépressif majeur unipolaire (DSM-IVTR), nécessitant un nouveau traitement AD, issus de la cohorte METADAP et traités par VEN ont été étudiés. METADAP est une cohorte prospective d’une durée de 6 mois, multicentrique, naturaliste, en conditions réelles de prescription en psychiatrie. La dépression a été mesurée avec l’échelle de dépression de Hamilton à l’inclusion et après 1, 3 et 6 mois de traitement antidépresseur, permettant d’évaluer le pourcentage d’amélioration, la réponse et la rémission. Les patients ont été génotypés pour les polymorphismes génétiques ou Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) majeurs du CYP2D6 et du CYP2C19 : allèles défectueux entraînant une déficience enzymatique complète (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, délétion du gène *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013), allèles entraînant une diminution de l'activité enzymatique (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725), allèles associés à un métabolisme accéléré (duplication du gène CYP2D6*2xN) ; (CYP2C19 *17 rs12248560) et pour le polymorphisme de la COMT Val(108/158)Met, rs4680. La technique de discrimination allélique TaqMan a été utilisée. Les patients ont été classés selon le phénotype CYP2D6 et CYP2C19 en métaboliseurs lents, normaux, rapides, intermédiaires et ultrarapides et en 3 génotypes COMT Val(108/158)Met: Val/Val, Val/Met, Met/Met. Par ailleurs, 70 patients ont été séquencés en utilisant les technologies de séquençage à haut débit ou Next Generation Sequencing (NGS) MiSeq Illumina pour un panel de 70 gènes. Résultats : Dans cet échantillon, il n’existe pas d’association entre l’évolution de la dépression sous VEN et les SNPs que nous avons étudiés du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT. Les données NGS sont en cours d’analyse. D’ores et déjà, la qualité des données a été validée par comparaison aux résultats de la discrimination allélique TaqMan des CYP. Suite à une revue de la littérature mettant en évidence l’importance des transporteurs OCTs (Organic Cation Transporter) et PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) dans le transport des monoamines et leur rôle dans la réponse aux AD, ces gènes seront intégrés dans la sélection du panel de gènes pour le NGS. Conclusion : Ce travail ne permet pas de recommander le génotypage des SNPs du CYP2D6, du CYP2C19 et de la COMT Val(108/158)Met en routine clinique psychiatrique chez les patients déprimés traités par VEN. Ce travail se poursuivra par l’analyse NGS qui tentera d’identifier des variants rares ou ultra-rares et pertinents, notamment pour des gènes qui n'ont pas été étudiés dans le TDM comme ceux des OCTs et PMATs. / Introduction: Major Depressive Disorder (MDD) represents an issue of Public Health. Currently, different antidepressant (AD) treatments exist, but 60% of depressed patients do not respond sufficiently to this type of treatment. Pharmacogenetics (PG) represents the study of the variability of response to a treatment associated to genetic variations identified in pharmacokinetic and pharmacodynamic genes. Personalized medicine is using PG to make the best therapeutic choice for a depressed patient. Venlafaxine (VEN), AD frequently used in psychiatry, is metabolized by the enzymes of Cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19. VEN increases the turnover of cerebral monoamines, which are catabolized by the cathecol-O-methyltransferase (COMT). The aim of this study is to identify genetic biomarkers of response to VEN that may be used in clinical practice in psychiatry. This work presents two candidate gene studies and a study of panel of genes based on a review of the literature. Methods : Two hundred and six Caucasian patients suffering from a unipolar major depressive episode (DSM-IVTR), requiring a new AD treatment, selected from METADAP cohort, treated by VEN have been studied. The METADAP cohort is a 6-month prospective, multicenter, real-world setting, treatment study in psychiatry. Depression was assessed by the Hamilton scale at the baseline and after 1, 3 and 6 months of AD treatment allowing the evaluation of the percentage of improvement, the response and the remission. Patients were genotyped for the major SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) of CYP2D6 and CYP2C19: loss of function alleles (CYP2D6 *3 rs35742686, *4 rs3892097, *6 rs5030655, the complete gene deletion *5); (CYP2C19 *2 rs4244285, *3 rs4986893, *4 rs28399504, *5 rs56337013); increased function alleles (gene duplication CYP2D6*2xN); (CYP2C19 *17 rs12248560); decreased function alleles (CYP2D6 *10 rs1065852, CYP2D6*41 rs28371725) and COMT Val(108/158)Met, rs4680. The TaqMan allelic discrimination technology was used. Accordingly to the CYP2D6 and CYP2C19 phenotype, the patients were classified in: poor, normal, extensive, intermediate, and ultra-rapid metabolizers and respectively 3 COMT Val(108/158)Met genotypes : Val/Val, Val/Met, Met/Met. Furthermore, 70 patients were sequenced using Next Generation Sequencing (NGS) technologies of MiSeq Illumina for a panel of 70 genes. Results : No association between the evolution of depression of patients treated by VEN and the SNPs of CYP2D6, of CYP2C19 and of COMT was showed in this sample. The NGS data is being analyzed. Le quality of the NGS data has been validated by comparing the results to the TaqMan allelic discrimination of the CYP. Following the review of the literature showing the importance of the OCTs (Organic Cation Transporter) and PMATs (Plasma Membrane Monoamine Transporter) transporters in the transport of monoamines and their role in the AD response, these genes will be integrated in the selection of the panel of genes for the NGS study. Conclusion: This work shows that routine genotyping of the SNPs of CYP2D6, of CYP2C19 and of COMT Val(108/158) Met cannot be recommended in clinical practice in psychiatry for depressed patients treated by VEN. This work will continue with the NGS analyses that will attempt to identify relevant, rare and very rare variants, in particular for genes that have not been studied in a context of MDD such as OCTs and PMATs.

[pt] Diferenças nas preferências de consumo podem resultar de atributos da loja ou do estilo de atendimento prestado ao consumidor, mas também podem advir de experiências passadas ou de valores pessoais do indivíduo. A correta percepção dos efeitos que influenciam as preferências de compra traz positivas implicações para as práticas de marketing, pois um melhor conhecimento dos consumidores permite que se promova uma comunicação mais adequada ao mercado ou a segmentos deste, maximizando os resultados dos esforços de marketing. O coorte - conjunto de indivíduos que amadureceram em um mesmo ambiente, com experiências de vida semelhantes - é marcado pelas condições que prevaleceram em períodos críticos no ciclo de vida de seus membros. Através da análise de coorte é possível identificar os efeitos da pertença a um coorte nas atitudes de compra dos consumidores. Neste estudo, o método de análise de coorte é aplicado ao setor de supermercados. Desse modo, possibilitará a este setor um melhor conhecimento das atitudes de compra de seus consumidores, podendo abordá-los com maior eficácia. / [en] Not only can differences in the consumption preferences be a result of the influence of some attributes of the store and the style of attendance given to the consumer, but they can also happen as a consequence of the last experiences or personal values of the individual. The correct perception of the effects that influence purchasing preferences brings positive skills to marketing due to a better knowledge of consumers, which promotes a more adequate communication with the market, maximizing marketing efforts´results. Cohort - a group of individuals that had grown in the same environment, with similar life experiences - is defined by the conditions that have continuously happened during critical periods in its members´life. Through the analysis of cohort in the customers´attitudes of purchase, it is possible to identify the influence of belonging to a group on the purchasing behavior. In this study, the analysis of cohort is applied to the supermarket industry. Therefore, it will provide that industry a better understanding of its consumers´purchasing attitudes, making it easier to approach them with a higher level of effectiveness. / [es] Diferencias en las preferencias de consumo pueden ser resultado de atributos del establecimiento o del estilo de trato al consumidor, pero también puede proceder de experiencias pasadas o de valores personales del individuo. Una percepción correcta de los efectos que mas influyen en las preferencias de compra trae implicaciones positivas para las prácticas de marketing; ya que un mejor conocimiento de los consumidores permite promover una comunicación más adecuada al mercado o segmentos de mercado, maximizando los resultados de los esfuerzos de marketing. El cohorte - conjunto de individuos que maduran en un mismo ambiente, con experiencias de vida semejantes - está detereminado por las condiciones que prevalecieron en períodos críticos del ciclo de vida de sus miembros. A través del análisis de cohortes es posible identificar los efectos de pertenecer a una cohorte en las actitudes de compra de los consumidores. En este estudio, el método de análisis de cohorte se aplica al sector de supermercados. De ese modo, le será posible a este sector, un mejor conocimiento de las actitudes de compra de sus consumidores, lo que permitirá abordarlos con mayor eficacia.

Background : Acute otitis media (AOM) is one of the most common childhood infections. The pathogenesis of otitis media is complex. However, Eustachian tube dysfunction stands out as the single most important factor. Since the bony part of the Eustachian tube is located in the temporal bone, the position of this bone may affect its function. Osteopathic practitioners use gentle cranial techniques to evaluate presence of temporal bone dysfunction describe as mobility restriction of this bone. Purpose: To investigate if there is a relationship between temporal bone dysfunction as evaluated by osteopathic practitioners and AOM in young children between 6 and 30 months of age. Methods: Sixty-five children, 6 to 18 month [i.e. months] of age, and without prior history of AOM were included in this prospective cohort study. Baseline potential confounders and temporal bone status were evaluated. Children were followed prospectively during the cold season in Canada (September 2009 to April 2010). Occurrences of AOM as diagnosed by family physicians, blinded to temporal bone status of the child, were recorded. Multi levels logistic regression was used to identify AOM risk factors. Results: Severe temporal bone mobility restriction was identified in 23 children (35 %). Results revealed that 48.3 % of the temporal bone with severe dysfunction and 28.3 % of those without severe dysfunction have experienced at least one AOM episode. Multi levels logistic regression identified the following as statistically significant risk factors for AOM: severe temporal bone dysfunction (OR 4.5, 95 % CI 1.72-11.81, p=0.003) and pacifier use (OR 6.9, 95 % CI 1.88-25.71, p9.005). Age (OR 0.17, 95 % CI 0.07-0.44, p=0.001) is a protective factor.

Le facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1. Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. 2. Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3. Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-α, d'ICAM-1 et d'IL-6. 4. Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5. Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6. Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7. Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8. Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9. Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10. Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13. Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14. Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15. Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16. Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17. Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18. Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19. Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et [...] / The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) plays a key role in a large variety of physiological and pathological processes, including cardiovascular and inflammatory diseases and cancer. Consequently, during this thesis, we have developed a functional genomics and integrative approach of the VEGF-A roles in order to better describe the diversity of the processes in which it is implicated by adding in the investigation panel phenotypes the thyroid hormones, which are essential in the human physiopathology. The final objective of this work was to identify the VEGF-A plasma variability linked polymorphisms and the VEGF-A expression products useful for personalized medicine. Therefore, studies on common among diseases intermediate phenotypes such as adhesion, and inflammation molecules, metabolic syndrome and lipids have been conducted on the STANISLAS cohort (healthy volunteers), as well as on other replication-directed populations of the team. Studies in a pathological population aiming to investigate links with thyroid hormones and thyroiditis have been conduced in a Tunisian “case-control” population with cases treated for thyroiditis during 6 months. Here are our main results: 1. Association between VEGF-A145 and ICAM-1, L-selectin and TNF-α mRNA levels. 2. Association between plasma levels of VEGF-A and ICAM-1 and E-selectin. 3. Epistasis interactions between VEGF-A variants for E-selectin, TNF-α, ICAM-1 and IL-6 plasma levels. 4. Association between rs4416670 and L-selectin mRNA levels. 5. Association between the rs10738760 and the risk for metabolic syndrome. 6. Association between rs6921438 and HDL and LDL plasma levels. 7. Interaction between rs4416670 and hypertension for plasma variation of apolipoprotein E. 8. Positive correlation between plasma levels of VEGF-A and FT4 in Tunisian controls. 9. Negative association between plasma FT4 levels and VEGF-A145 levels in the entire Tunisian population (patients and controls). 10. Increase of VEGF-A165 levels in Grave’s patients in comparison with controls. 11. Increase of VEGF-A165b levels in Hashimoto patients in comparison with Graves patients. 12. Increase of VEGF-A165b levels in hypothyroid patients in comparison with hyperthyroid patients after 6 months of treatment. 13. Decrease of VEGF-A189 levels in all after 6 months of treatment thyroiditis patients in comparison with controls. 14. Association between VEGF-A145 and thyroid status, only in Hashimoto patients. 15. Association between anti-TPO antibodies positivity and VEGF-A165 in the entire Tunisian population (patients and controls). 16. Association between the A allele of rs10738760 and an increased risk of Graves’ disease. 17. Association of the A allele of rs692148 with an increased risk for Grave’s disease. 18. Association of the T allele of rs4416770 with a higher risk of hyperthyroidism regardless of the initial diagnosis and treatment of patients. 19. Association of A allele of rs10738760 with higher FT3 plasma levels in the entire Tunisian population (patients and controls). This thesis shows, through an important number of results of stratified medicine, the central implication of VEGF-A genomics in the regulation of physiological and pathological processes. The identification of its role in the regulation of thyroid hormones could highlight the role of VEGF-A as a new common denominator of cardiovascular, inflammatory and oncological diseases that has to be clinically validated

Les travaux présentés concernent essentiellement l'étude de certains déterminants sociaux des consommations d'alcool. Il s'agit d'analyser comment certains aspects des circonstances de vie, de travail et l'environnement social peuvent influencer ce comportement et modifier les consommations d'alcool au cours du temps.Ces analyses ont été menées dans la cohorte Gazel, composée de plus de 20 000 sujets(15 000 hommes et 5 000 femmes) employés d'EDF‐GDF et âgés de 35 à 50 ans à l'inclusion en 1989. Les déterminants étudiés sont les conditions de travail, le statut marital des femmes et les changements de statut au cours de la vie, ainsi que le passage à la retraite.Globalement, on observe que l'environnement professionnel, familial et social sont desdéterminants de l'évolution des habitudes de consommation, et jouent un rôle souvent socialement différencié, les différentes catégories sociales ne se comportant habituellement pas de la même façon dans des situations comparables.

Dans la littérature internationale, les expositions agricoles aux pesticides constituent une hypothèse privilégiée pour expliquer l’excès de tumeurs cérébrales observé chez les agriculteurs. L’objectif de cette thèse, élaborée à partir des données de la cohorte Agrican, était d’investiguer le rôle des expositions agricoles aux pesticides dans l’incidence des principaux types histologiques de tumeurs du système nerveux central. Avec plus de 180 000 participants suivis depuis 2005, la cohorte Agrican est une des plus grandes études sur la santé en milieu agricole. En tenant compte des principaux facteurs de confusion, des comparaisons internes ont fait apparaitre des augmentations de risque chez les agriculteurs, plus marquées chez les utilisateurs de pesticides, et avec de fortes variations selon les types de cultures et d’élevages. Suite à ces premières analyses, un travail de priorisation a permis d’identifier les pesticides carbamates comme prioritaires à étudier en lien avec les tumeurs cérébrales. La poursuite du développement de la matrice Pestimat a ensuite permis de reconstituer l’historique des utilisations de carbamates depuis 1950 dans les principaux contextes agricoles français. À l’issue de ces étapes intermédiaires, des analyses de survie menées chez les participants d’Agrican ont fait apparaître des augmentations de risque de gliomes et de méningiomes en lien avec les expositions professionnelles à des matières actives (dithio/thio)-carbamates, en particulier avec celles dont l’utilisation a été recommandée en viticulture, en arboriculture et sur cultures de pomme de terre et de betterave. Ces résultats renforcent les preuves de cancérogénicité pour les pesticides déjà suspectés pour d’autres cancers et attirent l’attention sur d’autres matières actives, moins documentées dans la littérature mais relativement homogènes au niveau des structures chimiques. Aussi, sur la base de ces résultats et dans un objectif de santé publique, il paraît essentiel de poursuivre les efforts engagés pour réduire les expositions aux pesticides des agriculteurs. / In the international literature, agricultural exposures to pesticides have been put forward as a key hypothesis to explain the excess of brain tumours observed in farmers. The aim of this thesis, based on data from the Agrican cohort, was to investigate the role of agricultural exposures to pesticides in the incidence of the main histological types of central nervous system tumours. With more than 180,000 participants followed since 2005, the Agrican cohort is one of the largest studies on health in agriculture. Internal comparisons adjusted for the main important confounders showed increases in risk among farmers, more pronounced risk among pesticide users, and with strong variations according to the types of crop and livestock farming. Following these initial analyses, work identified carbamate pesticides as a priority to study in relation to brain tumours. Next, further development of the Pestimat served to reconstitute the history of carbamate uses since 1950 in the main French agricultural contexts. After these intermediate steps, survival analyses conducted among Agrican participants showed increased risks of glioma and meningioma in farmers exposed to (dithio/thio)-carbamates, particularly with those recommended for use on vineyards, fruits, potatoes and beets. These findings reinforce the evidence of carcinogenicity among pesticides already suspected for other cancers, and draw attention to other active ingredients, less documented in the literature but relatively homogeneous in terms of chemical structures. Therefore, on the basis of these conclusions and with a public health objective in mind, it seems essential to pursue efforts to reduce farmers' exposure to pesticides.