La maladie d'Alzheimer (MA) se distingue par l'apparition progressive de troubles de la mémoire et un déficit cognitif pour lequel l'âge est un facteur aggravant. Ces symptômes apparaissent longtemps après que la neuropathologie est installée, soit des dépôts amyloïdes (Aβ) et enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau. La souris triple transgénique (3xTg-AD) modélise la neuropathologie de la MA en combinant à la fois l'accumulation des peptides Aβ40 et Aβ42, et l'hyperphosphorylation de la protéine tau dont les niveaux respectifs augmentent avec l'âge de l'animal. Bien qu'il n'existe aucun traitement pour la MA plusieurs pistes thérapeutiques subsistent. Les interventions nutritionnelles indiquent que la consommation de composés bioactifs - issus de produits marins - jouerait un rôle tant bénéfique que néfaste sur la pathologie. Les océans représentent un réservoir de composés naturels dont le potentiel thérapeutique n'a pas encore totalement été élucidé. D'abord par la présence de microalgues vertes contenant des acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI n-3), ensuite par celle des macro-algues rouges riches en acides aminés de type mycosporine (MAA). Dans ce sens, et en plus des effets sur la santé cardiovasculaire ou encore métabolique qui ont été largement rapportés, les études chez l'animal montrent qu'une alimentation riche en AGPI n-3 améliore les capacités cognitives et réduit la neuropathologie de la MA. Un intérêt grandissant a été porté à l'acide docosahexaénoïque (DHA) pour son action neuroprotectrice tandis que son homologue, l'acide eicosapentaénoïque (EPA), a été moins étudié pour la santé cérébrale bien qu'il soit associé à des fonctions anti-inflammatoires plus prononcés que le DHA. Puisque ces deux AGPI n-3 traversent tous deux la barrière hémato-encéphalique de façon non-saturable et peuvent agir au cerveau localement, nous nous sommes penchés sur les effets différentiels et les mécanismes qui leurs sont propres. En parallèle, les MAA sont des composés hautement bioactifs principalement étudiés pour leurs propriétés photo protectrices. Certains indices *in vitro* indiquent un potentiel antioxydant et neuroactif des MAA mais il n'existe pas d'étude *in vivo* rapportant une biodistribution ou une neuroactivité de ces composés. Afin de combler ce vide, nous nous sommes intéressés de près aux propriétés biologiques des MAA. Nous avons émis l'hypothèse que l'administration chronique de régimes alimentaires supplémentés par des composés bioactifs tels que l'EPA, le DHA et les MAA contribuait à contrer et corriger la neuropathologie de la MA via des mécanismes différents. L'objectif général de cette thèse était de déterminer par quels mécanismes les interventions nutritionnelles permettaient de diminuer la neuropathologie de la MA dans le modèle murin 3xTg-AD. Plus spécifiquement, il s'agissait d'abord d'élucider les différences entre les mécanismes d'actions du DHA et de l'EPA - à travers leurs dérivés - dans le cerveau ainsi que leur impact sur les niveaux d'acides gras cérébraux et les marqueurs principaux de la MA (Aβ et tau). Puis, d'étudier les propriétés biologiques de MAA afin d'apporter des données *in vivo* sur leur distribution et leur activité. De plus, notre étude visait à démontrer les effets des MAA sur la santé cognitive notamment par leur capacité à traverser la BHE, diminuer les marqueurs de la MA et moduler l'abondance de bactéries présentes dans le microbiote intestinal des animaux. Dans un premier temps, nous avons administré durant trois mois - et en parallèle d'un régime témoin - des régimes enrichis soit en EPA (pauvre en DHA) soit en DHA (pauvre en EPA) à des souris 3xTg-AD âgées de seize mois. Nous avons montré que l'EPA et le DHA traversaient la BHE de façon similaire. Toutefois le régime riche en EPA conduisait à l'augmentation d'EPA et à l'apparition de prostaglandines de classe III au cerveau. Nous avons mis en lumière une différence entre l'impact du DHA et de l'EPA sur les niveaux de la protéine tau totale et ses formes phosphorylées (pSer202 et pSer396), dans les fractions solubles et insolubles du cortex. Nos résultats suggèrent alors que le DHA et l'EPA agissent lors de l'hyperphosphorylation de tau (DHA) et lors de la formation des agrégats toxiques (EPA). Dans un second temps, nous avons gavé des souris Balb/c - qui ne présentent pas de troubles cognitifs - âgées de deux mois avec deux doses (0.375 g et 0.75 g) d'extraits de *Palmaria palmata* riches en MAA, suivi par une euthanasie à 5, 15, 30, 60 et 1800 minutes après le gavage. Nos résultats ont montré qu'à 5, 15, 30 et 60 minutes quatre MAA - palythine, porphyra-334, asterina-330 et palythinol - étaient présents dans la circulation sanguine indépendamment de la dose, alors que la palythine était détectée jusqu'à 1800 minutes (30 heures). La palythine, majoritairement présente dans le plasma était le seul MAA distribué dans le foie et le rein des animaux. Ces résultats sont les premiers à montrer que les MAA sont biodisponibles rapidement après une administration aigue. Par la suite, nous avons administré un régime enrichi en extraits de *Palmaria palmata* pendant huit semaines à des souris 3xTg-AD et non transgéniques âgées de 19 mois. Le traitement a permis de distribuer la palythine dans le plasma, le rein, le foie, le cœur et le cerveau des animaux. Après avoir évalué la mémoire des animaux, nous n'avons pas observé de changement. Cependant, cette intervention nutritionnelle montrait une baisse des niveaux de peptides Aβ40 et Aβ42 chez les femelles transgéniques, mais aussi de la forme phosphorylée de la protéine tau (pThr217) dans la fraction insoluble du cortex des mâles et femelles. En outre, le traitement a réduit la diversité bactérienne dans le microbiote des animaux, tout en augmentant l'abondance relative du genre *Erysipelatoclostridium*. En somme, ces résultats apportent une meilleure compréhension des mécanismes d'action des composés bioactifs marins particulièrement dans le cerveau. Ils montrent également que l'utilisation d'aliments naturels spécifiques permet de diminuer la neuropathologie de la MA dans un modèle murin. Finalement, nos résultats ont mis en lumière les propriétés des MAA comme nouveaux composés neuroactifs et apportent des preuves de leur bio distribution. Une utilisation adéquate de l'EPA, du DHA et des MAA permettrait de développer de nouvelles stratégies nutritionnelles afin de prévenir et/ou ralentir la progression de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is characterized by the progressive onset of memory impairment and cognitive deficit, for which age is an aggravating factor. These symptoms appear long after the neuropathology has set in, i.e. amyloid deposits (Aβ) and neurofibrillary tangles of the tau protein. The triple transgenic mouse (3xTg-AD) models the neuropathology of AD, combining both the accumulation of Aβ40 and Aβ42 peptides, and the hyperphosphorylation of tau protein, whose respective levels increase with the age of the animal. Although there is no cure for AD, several therapeutic avenues remain open. Nutritional interventions indicate that the consumption of bioactive compounds - derived from marine products - may play both a beneficial and detrimental role in the pathology. The oceans represent a reservoir of natural compounds whose therapeutic potential has yet to be fully elucidated. Firstly, through the presence of green microalgae containing omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs), and secondly through the presence of red macroalgae rich in mycosporine-like amino acids (MAAs). In this context, and in addition to the widely reported effects on cardiovascular and metabolic health, animal studies show that a diet rich in n-3 PUFAs improves cognitive capacity and reduces the neuropathology of AD. There has been growing interest in docosahexaenoic acid (DHA) for its neuroprotective action, while its precursor, eicosapentaenoic acid (EPA), has been less studied for brain health, although it is associated with more pronounced anti-inflammatory functions than DHA. Since these two n-3 PUFAs both cross the blood-brain barrier in an unsaturable way and can act locally in the brain, we investigated their differential effects and mechanisms. In parallel, MAAs are highly bioactive compounds, mainly studied for their photoprotective properties. While some *in vitro* evidence points to the antioxidant and neuroactive potential of MAAs, there are no *in vivo* studies reporting biodistribution or neuroactivity of these compounds. To fill this gap, we took a close look at the biological properties of MAAs. We hypothesized that chronic administration of diets supplemented with bioactive compounds such as EPA, DHA and MAAs would help counteract and correct AD neuropathology via different mechanisms. The overall aim of this thesis was to determine the mechanisms by which nutritional interventions diminished AD neuropathology in the 3xTg-AD mouse model. More specifically, the aim was first to elucidate the differences between the mechanisms of action of DHA and EPA - through their derivatives - in the brain, as well as their impact on brain fatty acid levels and the main markers of AD (Aβ and tau). Then, to study the biological properties of MAA to provide *in vivo* data on their distribution and activity. In addition, our study aimed to demonstrate the effects of MAAs on cognitive health, notably through their ability to cross the BBB, decrease AD markers and modulate the abundance of bacteria present in the animals' intestinal microbiota. Firstly, we administered diets enriched with either EPA (low in DHA) or DHA (low in EPA) to sixteen-month-old 3xTg-AD mice for three months, alongside a control diet. We showed that EPA and DHA crossed the BBB in a similar fashion. However, the EPA-rich diet led to an increase in EPA and the appearance of class III prostaglandins in the brain. We highlighted a difference between the impact of DHA and EPA on levels of total tau protein and its phosphorylated forms (pSer202 and pSer396), in the soluble and insoluble fractions of the cortex. Our results suggest that DHA and EPA act during tau hyperphosphorylation (DHA) and during the formation of toxic aggregates (EPA). In a second step, we administered two-month-old Balb/c mice - which show no cognitive impairment - with two oral doses (0.375 g and 0.75 g) of MAA-rich *Palmaria palmata* extracts, followed by euthanasia at 5, 15, 30, 60 and 1800 minutes after gavage. Our results showed that at 5, 15, 30 and 60 minutes four MAAs - palythine, porphyra-334, asterina-330 and palythinol - were present in the bloodstream independently of dose, while palythine was detected up to 1800 minutes (30 hours). Palythine, which was predominantly present in plasma, was the only MAA distributed in the liver and kidney of animals. These results are the first to show that MAAs were rapidly bioavailable after acute administration. Subsequently, we administered a diet enriched with *Palmaria palmata* extracts for eight weeks to 19-month-old 3xTg-AD and non-transgenic mice. The treatment distributed palythine in the plasma, kidney, liver, heart, and brain of animals. After assessing behavioral tests on memory, we observed no change. However, this nutritional intervention did show a decrease in the levels of Aβ40 and Aβ42 peptides in transgenic females, but also of the phosphorylated form of tau protein (pThr217) in the insoluble fraction of the cortex of both males and females. In addition, treatment reduced bacterial diversity in the animals' microbiota, while increasing the relative abundance of *Erysipelatoclostridium* genus. In sum, these results provide a better understanding of the mechanisms of action of natural bioactive compounds particularly in the brain. They also show that the use of specific natural foods reduces AD neuropathology in a mouse model. Finally, our results shed light on the properties of MAAs as novel neuroactive compounds and provide evidence of their biodistribution. Appropriate use of EPA, DHA and MAAs would enable the development of new nutritional strategies to prevent and/or slow the progression of AD.

Le vieillissement est un facteur clé dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer (MA), forme la plus courante de démence chez la personne âgée. L'incidence de la MA est faible avant 65 ans ; celle-ci double ensuite tous les 5 à 6 ans pour dépasser 8 cas pour 100 années-personnes après 85 ans. Au cours des dernières décennies, plusieurs modèles transgéniques de la MA ont été conçus et caractérisés. Il a été observé que chez les souris qui surexprimaient les formes mutées de la protéine précurseur amyloïde-β (Aβ) humaine (hAPP) développaient des dépôts du peptide Aβ dans leur cerveau et des déficits de mémoire. Néanmoins, puisque le diagnostic de la MA repose sur la visualisation histologique de plaques Aβ et d’enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau, le groupe du Dr LaFerla (Université de Californie, Irvine, É-U) a développé un modèle triple transgénique (3xTg-AD) exprimant trois transgènes : la protéine précurseur Aβ (APPSwe), préséniline-1 (PS1M146V) et tau (MAPTP301L). Cette lignée développe progressivement les pathologies Aβ et tau dans les régions cérébrales impliquées dans la MA, ainsi que des déficits de plasticité synaptique et de cognition. Toutefois, la souris 3xTg-AD ne développe pas de perte neuronale comme chez l’humain. Il est possible que les facteurs de vieillissement associés à la MA ne puissent pas s’exprimer pleinement en raison de leur courte espérance de vie. L’objectif de l’étude était de croiser la souris 3xTg-AD avec un modèle de sénescence accélérée, la souris SAMP8 (senescence-accelerated prone 8), afin de créer un modèle plus représentatif de la maladie humaine. Nos résultats montrent que les facteurs de sénescence liés au modèle SAMP8 ont accentué les déficits de mémoire et certains marqueurs neuropathologiques – en particulier la pathologie amyloïde – chez les souris 3xTg-AD femelles. Les données présentées mettent en évidence des interactions complexes entre les facteurs liés au génotype, au vieillissement et au sexe chez ce modèle. / Aging is central to the pathogenesis of Alzheimer’s disease, the most common form of dementia during the elderly. The incidence of sporadic AD is low before 65 years old; it then doubles every 5 to 6 years to surpass 8 cases per 100 personyears after 85. To model AD, numerous transgenic mice have been produced and characterized in the last decades. It was found that mice overexpressing mutated forms of the human amyloid-β (Aβ) precursor protein (hAPP) develop Aβ deposits in their brain, along with quantifiable memory deficits. Since the diagnosis of AD is dependent upon the histological visualization of both Aβ plaques and tau-laden neurofibrillary tangles, Dr LaFerla’s group (University of California, Irvine, USA) has developed the triple-transgenic model (3xTg-AD) expressing three mutant transgenes: Aβ precursor protein (APPSwe), presenilin-1 (PS1M146V), and tauP301L. This mouse line progressively develops both Aβ and tau pathologies in AD-relevant brain regions as well as deficits in synaptic plasticity and cognitive performance. However, the 3xTg-AD mouse does not develop frank neuronal loss as found in AD brain. A likely simple explanation is that, within the lifespan of a mouse, AD-relevant aging factors do not have the time to be fully expressed. To that aim, we crossed senescence-accelerated prone 8 mice (SAMP8) with 3xTgAD mice to produce senescence-accelerated 3xTg-AD mice with the hope to generate a model closer to the human disease. Our results indicate that senescence acceleration amplifies memory deficits and several AD-related neuropathological features -particularly the amyloid pathology- in female 3xTg-AD mice. Overall, the present data suggest that the SAMP8/3xTg-AD mouse is a valuable model combining aging factors and AD neuropathology, but also evidence complex interactions between genetic backgrounds, aging- and sex-related factors.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative insidieuse qui entraîne l’apparition de déficits cognitifs menant à un déclin graduel de l’autonomie fonctionnelle. Ce déclin fonctionnel peut affecter négativement le bien-être des patients vivant avec la MA, qui est dépendant du sentiment d’autonomie, de compétence et d’affiliation, selon la théorie d’autodétermination. Des interventions ciblant les atteintes fonctionnelles dans la MA ont donc été développées. Le type d’intervention démontrant le meilleur potentiel auprès de cette population est la réadaptation cognitive (RC). Il s’agit d’une approche individualisée selon les incapacités du fonctionnement quotidien et le profil d’atteintes cognitives. Les études existantes sur la RC ont démontré des améliorations de la performance sur les activités de la vie quotidienne qui étaient ciblées par la RC. Cela dit, ces études présentaient des limites méthodologiques, telles que des mesures subjectives de la performance et l’utilisation d’interventions non individualisées et non liées à des tâches de la vie quotidienne. Thivierge et collaborateurs (2014) ont pallié certaines de ces limites en élaborant un programme de RC qui a démontré l’amélioration objective de la performance pour une activité instrumentale de la vie quotidienne (AIVQ) altérée chez un groupe de participants vivant avec la MA en stade léger. Le programme de RC incluait les techniques cognitives de la pratique répétée avec rappel espacé et apprentissage sans erreur. Malgré les effets bénéfiques sur la performance, la RC n’avait pas amélioré la qualité de vie des participants et un effet secondaire indésirable avait été enregistré (Brunelle-Hamann, Thivierge & Simard, 2015). Avant de poursuivre la recherche sur la RC, il était donc primordial de préciser certains aspects. C’est donc dans ce cadre que s’inscrit la présente thèse. Cette thèse a trois objectifs principaux. D’abord, elle vise à justifier le développement d’interventions de RC ciblant les activités de la vie quotidienne auprès de la population MA. Une revue critique de la littérature a été effectuée afin de préciser les atteintes fonctionnelles des activités instrumentales de la vie quotidienne (AIVQ) dans les premiers stades de la MA. Dans un second temps, cette thèse vise à vérifier si un programme de RC pour réapprendre deux AIVQ est sécuritaire auprès des patients dans les stades léger et modéré. Finalement, le troisième objectif est d’évaluer l’efficacité d’un programme de RC pour améliorer la qualité de vie, l’estime de soi et la satisfaction de soi et pour améliorer la performance à deux AIVQ altérées et significatives pour les patients en stades léger et modéré de la MA. Cette thèse est novatrice, car elle est la première à évaluer objectivement à l’aide d’une mesure valide, fidèle et écologique, l’efficacité d’une RC individualisée à domicile, chez les patients MA en stade léger et modéré, pour améliorer deux AIVQ significatives et altérées. Elle est la première à évaluer l’innocuité d’un programme de RC pour deux AIVQ en contexte de MA. Elle introduit des mesures du bien-être, dont l’estime de soi et la satisfaction de soi, mesures importantes lorsque l’on considère l’implantation d’une telle intervention à plus large échelle et mesures supportées par un modèle théorique et recommandées pour les interventions dans la démence. Les résultats de la présente thèse ont démontré que les atteintes fonctionnelles sont présentes de façon précoce dans les stades léger et modéré de la MA et affectent en premier lieu les activités complexes de la vie quotidienne (AIVQ). Les interventions ciblant ces atteintes sont pertinentes afin de favoriser l’autonomie et le bien-être des patients MA. Les résultats recueillis dans le cadre de cette thèse ont permis d’établir qu’un programme de RC ciblant deux AIVQ était sécuritaire et bien toléré pour les patients MA et pour leur proche aidant. Finalement, la valeur surajoutée de la réadaptation de deux AIVQ altérées, comparativement à une seule AIVQ, a été identifiée à l’aide d’une étude randomisée contrôlée. La RC pour deux AIVQ permet d’améliorer objectivement la performance à ces activités et de prévenir le déclin fonctionnel global jusqu’à trois mois après la fin de l’intervention et entraine une amélioration de l’estime de soi. Et ce, malgré les déficits de la mémoire épisodique des participants et l’évolution du déclin cognitif.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence chez les personnes âgées. Un traitement n’a pas encore été trouvé, mais des études montrent que la combinaison de thérapies pharmacologiques et non pharmacologiques (TNP) peut ralentir la progression des symptômes de la maladie. Parmi les TNP, la thérapie musicale active ou musicothérapie active (TMA) a été largement utilisée. Cependant, cette approche requiert une supervision constante pour que la thérapie soit exécutée correctement. L’utilisation de technologies adaptées aux besoins des personnes avec MA pourrait alors leur permettre de participer de manière autonome aux sessions de TMA. Ce mémoire de maîtrise s’organise autour de deux articles scientifiques. Le premier est une recension des écrits au sujet de la TMA utilisée en MA. Le deuxième article présente la démarche de co-conception d’un prototype du dispositif de clavier musical surdimensionné capable de guider les utilisateurs atteints de MA (stade léger) à travers des sessions de TMA qui comprennent des activités musicales,cognitives et motrices. Des études complémentaires devront évaluer les effets de l’utilisation de ce dispositif musical sur les différents symptômes de la MA. Cependant, le matériau présenté dans le premier article de la thèse (recension des écrits) et les données en lien avec le deuxième article (co-conception), tels que les témoignages des participants au stage léger de la MA et les prototypes créés, indiquent que l’utilisation de ce clavier peut potentiellement atténuer les symptômes associés à la MA et ainsi améliorer la qualité de la vie de cette population. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly. A cure has not yet been found, but studies show that the combination of pharmacological and non-pharmacological therapies (NPT) can slow down the progression of the symptoms of the disease. Among the NPT, active music therapy (AMT) has been widely used to help relieve the symptoms of dementia. However,most AMT require constant supervision or guidance so that the person with AD can participate in the therapy session and perform it correctly. The use of technologies specifically designed to meet the needs of this population could allow them to autonomously participate in AMT sessions.This master’s thesis is organized into two articles, the first is a literature review regarding the application of AMT in AD. The second article presents the co-design process of an oversized musical keyboard that can guide users with mild AD through AMT sessions that integrate musical, cognitive and motor tasks. Further studies should evaluate the effects of using this device on different symptoms of Alzheimer’s disease. However, the results presented in the first article of the thesis and the observations from the interactions between the participants (with mild AD) and the prototypes provided during the co-design process indicate that the use of this keyboard has the potential to alleviate symptoms related to AD and, thus, improve the quality of life.

Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d'Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l'une étant axée sur son syndrome clinique et l'autre sur son processus pathophysiologique. Avec l'avènement des techniques d'imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l'étude de la MA. L'hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l'accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n'est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s'est éventuellement établie comme l'hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l'accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l'apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n'est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d'appréhender l'apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s'intéresse à la relation entre l'accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l'évolution de cette relation sur plusieurs années. L'objectif du mémoire est d'investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.Dans les dernières décennies, deux conceptualisations distinctes de la maladie d’Alzheimer (MA) se sont développées en parallèle, l’une étant axée sur son syndrome clinique et l’autre sur son processus pathophysiologique. Avec l’avènement des techniques d’imagerie cérébrale, le peptide ß-amyloïde a émergé comme biomarqueur principal de la MA. Son accumulation précoce dans le cerveau, qui précèderait de plusieurs années le déclin cognitif associé à la maladie, en a fait une cible centrale dans l’étude de la MA. L’hypothèse de la cascade amyloïde, selon laquelle l’accumulation anormale de ß-amyloïde dans le cerveau n’est non pas uniquement un marqueur mais bien la cause de la MA, s’est éventuellement établie comme l’hypothèse dominante du processus pathophysiologique de la maladie. Selon cette hypothèse, l’accumulation de ß-amyloïde serait étroitement liée à la progression clinique de la MA, et ses effets sur le déclin cognitif devraient se manifester avant même l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. Pourtant, plusieurs résultats de recherche tendent à démontrer que cette relation n’est pas si claire. Dans une perspective de détection précoce et de prévention, il est crucial d’appréhender l’apparition et le développement de la MA en examinant la relation entre sa pathophysiologie putative et son syndrome clinique. Le présent mémoire doctoral s’intéresse à la relation entre l’accumulation de ß-amyloïde et le déclin cognitif à un stade précoce de la maladie, soit chez des individus âgés cognitivement sains, et à l’évolution de cette relation sur plusieurs années. L’objectif du mémoire est d’investiguer cette relation par une revue systématique de la littérature scientifique. À la lueur des résultats issus de cette revue, le mémoire réitère les enjeux reliés au diagnostic clinique et à la pathophysiologie de la MA et remet en question les orientations théoriques et les pratiques méthodologiques dans le domaine de la recherche sur la MA.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdorales, 2014-2015 / La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus fréquente cause de démence mondialement et son incidence augmente en parallèle au vieillissement de la population. La pathogenèse de cette maladie neurodégénérative, actuellement sans traitement curatif, est associée à l’accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans le parenchyme et la vasculature du cerveau en réponse à l’élimination déficiente de ce peptide neurotoxique. Des évidences épidémiologiques et expérimentales soulignent le rôle crucial du système immunitaire inné dans la MA. Plus précisément, plusieurs études suggèrent que les phagocytes mononucléaires (microglies, monocytes et macrophages cérébraux) constituent des cellules pivots pour combattre l’accumulation d’Aβ. Les études incluses dans cette thèse de doctorat avaient comme objectif d’accroitre les connaissances concernant le rôle des phagocytes mononucléaires dans la pathologie du modèle murin APP/PS1 de la MA. Un nombre croissant d’études indique que les Toll-like receptors (TLRs) seraient critiques pour la clairance d’Aβ par les phagocytes mononucléaires. Nous avons donc étudié le rôle de la protéine adaptatrice myeloid differentiation factor 88 (MyD88), qui permet la transduction du signal intracellulaire de la plupart des TLRs. Nous avons observé une augmentation des niveaux d’Aβ solubles et une aggravation des déficits cognitifs dans les souris APP/PS1 avec une signalisation MyD88 défectueuse, vraisemblablement suite à une réduction de la phagocytose des phagocytes mononucléaires et une coordination défaillante de la réponse immunitaire innée. La stimulation des TLRs pourrait ainsi avoir un grand potentiel thérapeutique pour la MA. Nous avons démontré que des injections systémiques répétées du ligand TLR4 monophosphoryl lipid A (MPL) dans les souris APP/PS1 ont mené à une réduction significative des niveaux d’Aβ et une amélioration des fonctions cognitives. Le MPL induit une forte réponse phagocytique des phagocytes mononucléaires tout en générant une réaction inflammatoire modérée. Finalement, en utilisant la microscopie intravitale biphotonique, nous avons dévoilé que les monocytes patrouilleurs en état basal sont attirés et rampent sur la face luminale de veines contenant de l’Aβ, capturent l’Aβ et ont la capacité de regagner à nouveau la circulation sanguine. L’ablation sélective des monocytes patrouilleurs dans les souris APP/PS1 a induit une augmentation significative des niveaux d’Aβ dans le cortex et l’hippocampe. Ensemble, ces données démontrent que les phagocytes mononucléaires sains et fonctionnels peuvent promouvoir l’élimination d’Aβ et constituent une cible thérapeutique prometteuse pour la MA. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia worldwide and its incidence is rising in parallel with the aging population. The pathogenesis of this neurodegenerative disease, currently without curative treatment, is associated with the accumulation of amyloid-β (Aβ) in the brain parenchyma and cerebral vasculature in response to the impaired clearance of this neurotoxic peptide. Epidemiological and experimental evidence underline the crucial role of the innate immune system in AD. More precisely, several studies suggest that mononuclear phagocytes (microglia, monocytes and cerebral macrophages) constitute pivotal cells to fight the accumulation of Aβ. The studies enclosed in this doctoral thesis intended to better understand the role of mononuclear phagocytes on the pathology of the APP/PS1 mouse model of AD. Accumulating evidence indicates a critical role of Toll-like receptors (TLRs) in the clearance of Aβ by mononuclear phagocytes. We thus investigated the role of the myeloid differentiation factor 88 (MyD88), which is the adaptor protein for most of these innate immune receptors, transducing the intracellular signal from TLRs to the nucleus. We observed increased soluble levels of A oligomers and enhanced cognitive deficits in APP/PS1 mice with impaired MyD88 signalling, likely through reduced phagocytosis of mononuclear phagocytes and an impaired coordination of the innate immune response. Compounds that stimulate TLRs to clear Aβ may therefore have great therapeutic potential in AD patients. We demonstrated that repeated systemic injections of the TLR4 ligand monophosphoryl lipid A (MPL) in APP/PS1 mice led to a significant reduction in Aβ load and improved cognitive function. MPL induced a potent phagocytic response by mononuclear phagocytes while triggering a moderate inflammatory reaction. Finally, using live intravital two-photon microscopy, we discovered that patrolling monocytes in steady state are attracted and crawl onto the luminal walls of Aβ-positive veins, uptake Aβ and are able to circulate back into the bloodstream. Selective removal of patrolling monocytes in APP/PS1 mice induced a significant increase of Aβ load in the cortex and hippocampus. Overall, these studies demonstrate that healthy and functional mononuclear phagocytes can promote the elimination of Aβ and constitute a promising therapeutic target for AD.

L'objectif général de cette thèse était d'étudier la faisabilité de la mise en place d'une nouvelle intervention destinée à la prise en soin psychoaffective et cognitive de personnes atteintes de Maladie d'Azheimer (MA) à un stade débutant à modéré. Cette praxis novatrice appelée Environnement Virtuel Évocateur (EVÉ) se basait sur l'actualisation de la thérapie de revue de vie par le recours aux techniques informatiques de réalité virtuelle. Afin d'en évaluer les effets thérapeutiques potentiels, 3 variables principales étaient à l'étude, soit la mémoire autobiographique, l'humeur et le concept de soi. D'autres variables comme la cognition globale, la dépression et l'intensité des troubles psychocomportementaux ont aussi été prises en compte. Les résultats des 5 participants sélectionnés concernant les variables principales sont que l'administration régulière de l'EVÉ entraîne une amélioration sensible de la récupération des informations autobiographiques (pour 3 participants seulement), de l'humeur et des remaniements spécifiques dans la façon de se percevoir en tant que personne. Toutefois, du fait de problèmes méthodologiques et de variations interindividuelles, il n'a pas toujours été possible, d'établir des différences statistiquement significatives pour ces 3 variables. L'EVÉ démontre une influence positive sur les variables secondaires, notamment sur la cognition globale. En résumé, il fut possible de mettre en place et d'administrer une intervention utilisant les nouvelles technologies auprès de la population atteinte de MA. Malgré la démonstration de l'efficacité clinique de l'EVÉ, de futures études prenant en compte l'hétérogénéité des troubles cognitifs et affectifs ainsi que l'anosognosie devront être menées afin de raffiner les modalités d'intervention.

La maladie d’Alzheimer (MA) touche environ 35 millions de personnes à travers le monde ce qui en fait la première forme de démence. Le principal facteur de risque de cette maladie est l’âge et donc, avec l’augmentation de l’espérance de vie, on pense que ce nombre va doubler d’ici 2025. C’est donc un problème de santé publique. Le mécanisme à l’origine de la MA n’est pas connu, et il n’existe aucun traitement permettant de guérir ou de ralentir efficacement l’évolution des symptômes. Il est donc urgent de mieux comprendre cette maladie afin de proposer aux patients des traitements efficaces. Certaines études épidémiologiques ont montré que l’hypercholestérolémie est un facteur de risque pour la MA. A l’inverse, la prise de statines diminuerait les risques de développer cette maladie. De plus, des études réalisées in vitro et in vivo ont montré que le cholestérol peut favoriser la production des peptides amyloïdes qui sont à l’origine de la formation des plaques, caractéristiques de la MA. Enfin, certaines études ont montré qu’une baisse des niveaux de HDL peut être un facteur de risque pour la MA. Tous ces résultats nous amènent à penser que le métabolisme du cholestérol puisse être altéré dans la MA. La PON1 est une enzyme associée aux HDL. Elle possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-oxydantes. Certaines études ont montré que son activité est réduite dans la MA, et que certains de ses polymorphismes sont associés à cette maladie. La PON1 pourrait donc jouer un rôle dans la MA. Mon projet de thèse a pour but d’investiguer si l’efflux du cholestérol est altéré dans la MA, et de comprendre le mécanisme à l’origine de cette éventuelle altération. Il vise également à étudier la PON1 dans la MA. Nos résultats montrent que l’efflux du cholestérol est diminué dans la MA. Cette baisse est due à une perturbation de la fonctionnalité des HDL et non, à une baisse de l’expression du transporteur ABCA1 qui est impliqué dans la première étape de l’efflux du cholestérol. Nos résultats suggèrent que la baisse de fonctionnalité des HDL soit due à leur oxydation, et à une altération de leur structure. Notre étude montre que l’activité paraoxonase est réduite de manière non significative dans la MA supposant donc, une légère baisse de la fonctionnalité de la PON1. De plus, les polymorphismes 192Q/R et 55L/M de la PON1 ne sont pas associés à cette maladie. Enfin, nos résultats montrent que les HDL des personnes Alzheimer sont plus sensibles à l’oxydation probablement du fait d’une baisse de la fonctionnalité de la PON1. En conclusion, dans la MA, les HDL sont oxydés et leur structure est altérée ce qui entraîne une baisse de l’efflux du cholestérol. Une altération de la fonctionnalité de la PON1 pourrait expliquer, en partie, la sensibilité des HDL à l’oxydation.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.