Reproduction de : Thèse de doctorat : Pharmacie. Pharmacognosie : Reims : 2007. / Bibliographie multiples.

Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11064. Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse de doctorat : Médecine : Nancy 1 : 2000. / 2000NAN11310. Titre provenant de l'écran-titre.

EN CASTELLANO:La confabulación es un síntoma clínico que aparece espontáneamente o elicitada por preguntas. Ha sido poco estudiada en la demencia de Alzheimer y además con resultados discordantes. En este trabajo se explora la confabulación espontánea y provocada y se examinan sus relaciones con los procesos mnésicos, semánticoconceptuales, ejecutivos y el funcionamiento cognitivo general con objeto de aportar más información empírica, aclarar si está presente o no, si hay uno o varios tipos deconfabulación, la intensidad y el contenido de la misma, cuáles son las preguntas más propicias para hacerlas emerger y la relación que presenta con procesos cognitivos que permita proponer mecanismos explicativos de la misma. Para ello, se amplió el tamaño de muestra de los estudios previos y se realizaron análisis por subgrupos de pacientes.Participaron 33 personas diagnosticadas de demencia de Alzheimer en fase leve y 37 sindemencia, entre 65 y 85 años de edad. Se utilizó una entrevista de confabulación espontánea; una adaptación en español de la entrevista de confabulación provocada de Dalla Barba; una adaptación en español de la prueba de recuerdo libre/facilitado de Grober y Buschke; dos pruebas semántico-conceptuales: una de verificación de enunciados semánticos y otra de clasificación de categorías; la versión en español de la escala de demencia de Mattis con especial mención a dos subescalas de funcionamiento ejecutivo: la iniciación-perseveración y la conceptualización; y una adaptación en español de la escala de anosognosia de Bisiach y cols. Los dos grupos no se diferenciaron en cuanto al sexo y escolaridad, y las diferencias estadísticas en cuanto a la edad no fueron clínicamente relevantes. En promedio, los participantes con demencia de Alzheimer se situaron por debajo de los puntos de corte de los participantes sanos en la mayoría de las medidas obtenidas. Sólo un tercio no presentó confabulaciones espontáneas. A mayor puntuación de confabulación espontánea mayor número de falsos positivos y menor capacidad ejecutiva de conceptualización. Los pacientes hicieron alrededor de un 14% de confabulaciones provocadas, 4 veces más que los participantes sin demencia. Todos presentaron un síndrome amnésico clásico franco con una alteración tanto de los procesos mnésicos de codificación como de recuperación. El 64% se consideraron confabuladores provocados leves. Las confabulaciones provocadas predominaron en las preguntas específicas de la memoria episódica, sobre todo en los confabuladores provocados.Sólo 2 presentaron confabulaciones provocadas de contenido implausible.Paradójicamente, los confabuladores provocados obtuvieron un mejor rendimiento en la prueba de verificación de enunciados semánticos y en la escala de demencia de Mattis.También tenían una tendencia a presentar mejores resultados en la prueba de iniciación-perseveración que los no confabuladores. Aunque los confabuladores provocados no hicieron más intrusiones en la prueba de memoria que los no confabuladores, apareció una relación entre la confabulación provocada y las intrusiones pero sólo del recuerdo facilitado diferido. No en todos los que produjeron confabulaciones provocadas se observó confabulación espontánea. Los resultados de la investigación permiten concluir que los dos tipos de confabulación son diferentes por presentar procesos neurocognitivos diferenciados. En la demencia de Alzheimer en fase leve, tanto en la génesis de la confabulación provocada como en la génesis de la confabulación espontánea, no puede confirmarse un rol específico y único de los procesos de recuperación mnésicos y no puede excluirse el rol que juega la alteración de los procesos mnésicos de codificación y de consolidación. Estos resultados avalarían las hipótesis de una alteración ejecutiva y del proceso mnésico de verificación en la confabulación espontánea. No permiten apoyar las hipótesis de una alteración ejecutiva o global en la confabulación provocada. Por otro lado, no podemos seguir considerando como sinónimos a la confabulación provocada y a las intrusiones mnésicas. / Confabulation is a clinical symptom occurring spontaneous or elicited by questions.Confabulation has been the subject of limited investigation in Alzheimer's dementia. The aim of this study was to explore the frequency and intensity of spontaneous and provoked confabulations and to examine its relationship with memory, executive functions and global cognition. 33 elderly subjects with mild Alzheimer's dementia and 37 elderly without dementia between 65 to 85 years of age entered the study. We used an interview of spontaneous confabulations, the Spanish version of Dalla Barba provoked confabulation's interview, the Spanish version of Grober and Buschke memory test, two test of semantic memory, the Spanish version of the Mattis dementia rating scale with particular emphasis on the two subscales of executive function and the Bisiach et al.'s anosognosia scale. Thirty tree percent of the Alzheimer's dementia patients did not submit spontaneous confabulation. A higher score of spontaneous confabulation largest number of false alarms in memory and less ability of conceptualization. Patients with Alzheimer's dementia made about 14% provoked confabulations. Sixty-four percent of the Alzheimer's dementia patients were considered mild confabulators. All patients with Alzheimer's disease presented a classic amnesic syndrome. Paradoxically, the confabulators group obtained better performance in the conceptual semantic memory task and in the Mattis dementia rating scale total score. Confabulators and non confabulators did not statistically differ regarding intrusions in the various aspects of cued recall. However, when the two were considered continuous variables, provoked confabulations were significantly related to intrusions in delayed cued recall. They also had a trend towards better executive abilities on the initiation/perseveration subscale than non confabulators. In conclusion, in mild Alzheimer's dementia, provoked confabulations are frequent but mild in intensity.These results support the hypothesis of executive dysfunction in spontaneous confabulation but do not support the hypothesis of executive dysfunction or global cognitive impairment in provoked confabulations. The absence of a stable statistical relationship between provoked confabulations and intrusions using different methods evidence that provoked confabulations and intrusion only share some common neurocognitive mechanisms.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología neurodegenerativa, progresiva y compleja que fue descrita por primera vez hace más de 100 años. Está considerada dentro del grupo de las demencias, siendo de estas la más frecuente (López-Pousa et al., 1999). Clínicamente la enfermedad se presenta con la pérdida progresiva de la memoria de corto alcance y a medida que avanza se produce la pérdida de la memoria de larga duración y el pensamiento abstracto. En la etapa más tardía de la enfermedad los pacientes se vuelven confusos y pierden la orientación del lugar y del tiempo. Estas manifestaciones clínicas son el resultado de una serie de cambios moleculares que se producen en el cerebro del paciente, relacionados con varias alteraciones histopatológicas que incluyen dos lesiones principales, las placas seniles extraneuronales y los ovillos neurofibrilares (ONF) (Selkoe, 2001). Se produce una degeneración de las neuronas involucradas en los procesos de la memoria, que incluye la muerte selectiva de algunas células nerviosas, la pérdida de sinapsis y la disminución en los niveles de determinados neurotransmisores (DeKosky and Scheff, 1990; Scheff et al., 1991; Masliah et al., 2001).En el estudio patológico de los cerebros de los pacientes de la EA podemos observar un tamaño medio más pequeño que el de las personas sanas, atrofia cortical simétrica con afectación de todos los lóbulos, atrofia del lóbulo temporal medio y afectación de las áreas de asociación con respecto a las áreas motoras y sensoriales (Hof et al., 1990). Las estructuras subcorticales se hallan normalmente conservadas, excepto la amígdala que se encuentra gravemente afectada.Desde el descubrimiento de la EA y hasta nuestros días muchos han sido las investigaciones realizadas con el objetivo de comprender el proceso de esta enfermedad; así como en la búsqueda de un tratamiento efectivo para cortar el curso de la misma. Si bien es cierto que mucho se ha avanzado en la comprensión bioquímica, molecular y clínica de la EA, mejorando en un alto grado la calidad de vida de los pacientes, no se ha podido encontrar un tratamiento que sea lo suficientemente efectivo para parar el avance progresivo de esta patología.En los últimos años ha tomado fuerza el tratamiento de la enfermedad mediante técnicas de intervención conductual que pueden afectar beneficiosamente la salud cerebral y general del organismo, como el ejercicio físico (EF) y el enriquecimiento ambiental. Para empezar, diversos estudios en modelos animales revelan las ventajas del EF sobre la salud y la función cerebral, muestran los efectos beneficiosos del inicio temprano de acceso a corto o largo plazo a una rueda de actividad, reduciendo el desarrollo de déficit cognoscitivos. Además, el EF también puede actuar sobre las afectaciones conductuales que afectan al enfermo de Alzheimer, como la ansiedad, la emotividad y los aspectos motoresPor lo que respecta al enriquecimiento ambiental, se trata en incrementar la estimulación y proporcionar oportunidades más ricas y variadas de interacción con el entorno social y físico del paciente. En este estudio hemos utilizado el tratamiento de EF y el tratamiento con melatonina, un potente antioxidante, teniendo a la vista una serie de objetivos marcados de antemano, y que podríamos clasificar en un Objetivo General y seis Objetivos Específicos, detallados a continuación:A) OBJETIVO GENERAL:Determinar el valor preventivo y/o terapéutico del ejercicio físico voluntario en la enfermedad de Alzheimer, mediante su aplicación en el modelo de ratón tripletransgénico 3xTg-AD.B) OBJETIVOS ESPECÍFICOS:1- Caracterizar las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.2- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen en el ratón 3xTg-AD desde etapas tempranas del desarrollo del animal y con el avance de la enfermedad.3- Determinar el estado de estrés oxidativo cerebral del ratón 3xTg-AD y el efecto del ejercicio físico voluntario sobre éste.4- Determinar el valor terapéutico de la melatonina así como su combinación con el ejercicio físico en etapas avanzadas de la enfermedad en el ratón macho 3xTg-AD.5- Determinar variaciones de proteínas neuronales relacionadas con los mecanismos cognitivos en la enfermedad de Alzheimer y con el ejercicio físico en el ratón 3xTg-AD.6- Determinar el efecto del ejercicio físico sobre las afectaciones conductuales y cognitivas que se producen por el déficit de las hormonas femeninas en el ratón hembra 3xTg-AD.

Thèse (D. en psychologie)--Université du Québec à Montréal, 2005. / En tête du titre: Université du Québec à Montréal. Bibliogr.: f. [232]-244. Publié aussi en version électronique.

Les nouvelles technologies d’assistance offrent aux personnes âgées avec des troubles cognitifs comme la maladie d’Alzheimer la possibilité de prolonger leur autonomie. Cependant, leur utilisation dans la vie quotidienne par cette population reste faible. L’inadéquation entre les caractéristiques des technologies et les spécificités de cette population, ainsi que la course aux fonctionnalités rendent ces technologies toujours plus complexes à apprendre à utiliser. Une des pistes de solution est d’aider le concepteur à comprendre les spécificités de la population, afin de concevoir des technologies d’assistance facile à apprendre. Cette thèse vise à contribuer à l'apprentissage des nouvelles technologies en proposant un cadre de conception de technologies d’assistance faciles à apprendre pour des personnes âgées avec la maladie d’Alzheimer. Dans cette optique, un outil d'assistance a été développé : un calendrier interactif pour faciliter l'organisation quotidienne. Deux expérimentations ont été ensuite menées afin de déterminer les facilitateurs et les barrières qui pourraient influencer l’apprenabilité d’une technologie d’assistance pour des personnes âgées avec la maladie d’Alzheimer. La première expérimentation se décomposait en deux séances où sept personnes âgées et cinq personnes avec Alzheimer ont interagi avec le calendrier et ont exprimé sous forme de dessin et de questionnaire comment elles étaient familières avec l'usage de son homologue traditionnel, le calendrier mural. La deuxième expérimentation, réalisée au domicile de deux personnes âgées avec Alzheimer, a duré entre 5 et 6 mois selon les participants pendant lesquels le calendrier était appris puis laissé au domicile de la personne âgée pour qu'elle l'utilise à sa guise. Une modalité d’affichage de l’interface utilisateur dite multicouches a été utilisée chez un des participants afin de l’accompagner dans son apprentissage. Cette approche consiste à diviser l’interface utilisateur en plusieurs couches dont chacune contient un ensemble de fonctionnalités. Tandis que l’autre modalité est sans multicouches et donne accès à toutes les fonctionnalités de la technologie d’assistance durant l’apprentissage. Les résultats de ces expérimentations ont montré que cette population était capable d’apprendre à utiliser une technologie d’assistance. Cependant, il est nécessaire que le concepteur prenne en considération l’expérience antérieure, les capacités physiques, perceptuelles et cognitives résiduelles de cette population afin d’adapter les caractéristiques de l’interface utilisateur de la technologie d’assistance. Les contributions de ce travail de recherche s’articulent autour de la conception de technologies d’assistance pour les personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer. La première contribution porte sur l’identification des facilitateurs et des barrières jouant un rôle dans l’apprenabilité de ce type de produit technologique. La seconde contribution porte sur la conception et l’implémentation de l’approche par multicouches dans une technologie d’assistance pour des personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer. Et enfin la dernière contribution porte sur la proposition d’un cadre de conception pour améliorer l’apprenabilité des technologies d’assistance pour personnes âgées atteintes de la maladie d’Alzheimer.

La métabolomique consiste en l'analyse exhaustive du métabolome d'un système biologique qui est réalisée par l'utilisation conjointe d'une ou plusieurs techniques analytiques et d'outils chimiométriques. Elle permet une mesure globale de la réponse métabolique grâce à la caractérisation et à la quantification de métabolites dans un échantillon donné. Ici, la technique analytique utilisée a été la RMN du proton. Ce travail de thèse a permis d'appliquer la démarche métabolomique à quatre pathologies en se focalisant sur un aspect précis de chaque maladie. Un large éventail d'échantillons a été étudié, allant de lignées cellulaires à des échantillons humains en passant par des cerveaux de souris. La première pathologie étudiée a été le mélanome. Pour cela, des études ont été effectuées sur une lignée cellulaire de mélanome dans laquelle la protéine HIF-1a a été réprimée et sur des tumeurs de souris xénogreffées avec et sans traitement au vémurafénib. Enfin, une étude préliminaire a été réalisée sur des mélanomes de patients. Ces trois études ont montré d'importants désordres au niveau du métabolisme bio-énergétique. Une étude métabolomique sur la maladie d'Alzheimer constitue la deuxième partie de notre travail. Les profils métaboliques de liquides céphalo-rachidiens de sujets sains et de patients ont été comparés afin de mettre en évidence d'éventuelles modifications métaboliques. Dans la troisième partie, nous nous sommes intéressés à une maladie orpheline, l'hypophosphatasie, à travers la première analyse métabolomique de cerveaux d'un modèle murin de cette pathologie. La dernière partie décrit les différences métaboliques provoquées par des modifications structurales de la protéine IRE1 dans une lignée cellulaire de glioblastome. / Metabolomics consists in the general analysis of the metabolome of a biological system which is achieved by the use of one or more analytical techniques combined with chemometric tools. It allows an overall measurement of the metabolic response through the characterization and quantification of metabolites in a given sample. Herein, proton NMR was chosen as the analytical technique. This work allowed us to apply metabolomic study to four diseases. Our research focused on a specific aspect of each disease. A wide range of samples has been studied here, from cell lines to human samples through biopsies mouse brain. The first chapter is dedicated to the study of melanoma and deals with a human melanoma cell line in which the HIF-1a protein was restrained. Melanoma tumors of xenograft mice were studied with and without vemurafenib treatment. Thanks to these results, we were able to start a preliminary study concerning the tumors of human patients. These three studies show melanoma disorders within the bioenergetic metabolism. The second part of this work is related to the metabolomic study of Alzheimer's disease. Cerebrospinal fluids of healthy and diseased patients were compared to highlight any metabolic modification. In the third part, we present the first metabolomic study of a rare disease: hypophosphatasia. Furthermore, unlike the previous work concerning this disease, we chose to use murine model to detect any metabolic modification within mice brain. In the last part, a study of glioblastoma was performed to show metabolic differences due to changes in IRE1 protein in a glioblastoma cell line.

La maladie d’Alzheimer (MA) est un désordre neurologique progressif et irréversible caractérisé par l’accumulation de peptides β-amyloïdes, de plaques amyloïdes et de dégénérescence neurofibrillaires. L’inflammation et des altérations du système immunitaire ont été reliées à la MA, suggérant que le système immunitaire périphérique pourrait jouer un rôle pendant la phase asymptomatique de la maladie. Les lymphocytes natural killer et les neutrophiles (PMN) participent à la surveillance immune innée et leurs rôles demeurent controversés dans la MA. Nous avons étudié les changements phénotypiques et fonctionnels des cellules NK et des PMN du sang périphérique dans une cohorte de patients composée de personnes âgées en bonne santé, de patients amnestic mild cognitive impairment (aMCI) et de personnes atteintes de la MA à un stade léger (mMA). L’analyse phénotypique des lymphocytes NK a révélé des différences d’expression de CD16 (augmenté chez les patients mMA), de NKG2A (diminué chez les patients aMCI), et des TLR2 et TLR9 (tous deux diminués chez les patients mMA). Les tests fonctionnels ont révélé que l’activité cytotoxique des lymphocytes NK ainsi que leur capacité de dégranulation étaient inchangés dans les 3 groupes de patients. Au contraire, l’expression du récepteur CD95 était augmentée chez les aMCI et mMA et l’expression de granzyme B et la production de cytokines telles que TNFα et IFNγ étaient augmentées chez les aMCI mais pas chez les patients mMA. Le chimiotactisme induit par la chimiokine CCL19 et non par CC21 était diminué chez les aMCI et mMA, malgré l’augmentation de l’expression du CCR7 chez les patients aMCI. L’analyse des PMN révèle une augmentation spécifique de l’expression de CD177 chez les patients mMA. La stimulation à l’IL-8 entraine l’augmentation attendue de l’intégrine CD11b à la surface des PMN des patients âgés contrôles, mais les patients aMCI et mMA ne répondent pas. La baisse de l’expression des récepteurs CD14 et CD16 a été observée sur les PMN des patients mMA uniquement. Au contraire, seul les PMN des patients aMCI présentent une baisse de l’expression du marqueur CD88 et du TLR2. La phagocytose est différentiellement diminuée dans les PMN des patients aMCI et mMA tandis que l’ingestion de particules de Dextran est absente uniquement chez les patients mMA. Le killing contre Candida albicans est sévèrement diminué dans les groupes aMCI et mMA, alors que la production de radicaux libres est seulement diminuée au stade mMA. La production de cytokines inflammatoires (TNFα, IL-6, IL-1β, IL-12p70) et de chimiokines (MIP-1α, MIP-1β, IL-8) en réponse à une stimulation au LPS est très basse chez les patients aMCI et absente chez les mMA. Ces résultats suggèrent un état d’activation des cellules NK chez les patients aMCI qui pourrait refléter une réponse immunitaire active dirigée contre une agression encore non identifiée. L’altération différentielle des capacités de réponse à des agressions pathologiques des PMN des patients aMCI et mMA pourrait se traduire par une baisse progressive de la réponse immune associée au développement de la MA.

En à peine plus de deux décennies, la maladie d’Alzheimer est devenue un objet de préoccupation majeure du monde de la prise en charge professionnelle des personnes âgées. Une démographie croissante des personnes concernées parmi le public du secteur ainsi qu’une mobilisation de l’action publique autour du phénomène ont contribué à en faire un problème de santé publique prioritaire. La thèse analyse la manière dont les pratiques professionnelles, en particulier dans les établissements d’hébergement pour personnes âgées, se sont réorganisées autour de cet enjeu. Elle éclaire le processus de spécialisation que connaissent ces institutions, dès lors qu’elles circonscrivent une partie de la population hébergée en la considérant comme spécifique et en développant pour elle des traitements particuliers. L’analyse repose sur une enquête ethnographique mobilisant observations, entretiens et analyse documentaire, menée dans deux établissements, l’un sanitaire, l’autre médico-social. Elle permet de documenter les cadres de compréhension des difficultés qui se font jour dans l’accompagnement de certaines personnes, ainsi que les solutions et adaptations qui sont développées pour y répondre. L’enquête met en évidence un processus de spécialisation affectant les pratiques professionnelles à trois niveaux différents. Au niveau de l’institution, elle montre qu’il se traduit par une évolution de l’organisation institutionnelle, qui prend en particulier la forme de dispositifs de prise en charge temporaire dédiés à la maladie d'Alzheimer et spatialement séparés du reste des lieux d’hébergement. Cette apparente mise à l’écart prend son sens dans la perspective du temps long : l’histoire des établissements d’hébergement pour personnes âgées permet en effet d’appréhender ce que la spécialisation institutionnelle doit à l’évolution contemporaine du mandat de ces institutions. Le mouvement de spécialisation autour de la maladie d'Alzheimer est ensuite saisi au niveau de l’éthique professionnelle qui s’organise autour du soin. Les épreuves produites aux yeux des professionnels par les particularités d’un public qui ne semble pouvoir s’inscrire dans les modalités ordinaires de la relation de soin amènent à des modulations de cette éthique, voire même à une remise en cause du sens que donnent les soignants à l’accompagnement et au soin. Enfin, le processus de spécialisation affecte les métiers impliqués dans la prise en charge. L’enquête fait apparaître l’évolution de leur contenu, mais aussi les réorganisations des relations entre les métiers que la spécialisation Alzheimer induit dans l’écologie professionnelle du secteur gérontologique. / Over the last two decades, Alzheimer's disease has become a major preoccupation for those working within the sector of aged care. The number of persons concerned as well as a growing public concern and policy interventions by the French public authorities have contributed towards maling the treatment of Alzheimer's disease a significant public health priority. This