Introdução: A leucodistrofia metacromática (LDM) é um EIM, do grupo das doenças lisossômicas (DL) de herança autossômica recessiva, causado pela atividade deficiente de arilsulfatase A (ARSA), uma enzima lisossômica envolvida na degradação de glicolipídeos sulfatados. O gene ARSA em humanos está localizado no cromossomo 22q13. Dados epidemiológicos demonstram uma prevalência de 1,4–1,8 para 100.000 nascimentos. De uma forma geral, essa doença é classificada em três formas clínicas, de acordo com a idade de início das manifestações: infantil tardia (0-4 anos), juvenil (4-15 anos) e adulta (mais de 15 anos). As formas infantil tardia e juvenil apresentam fenótipo mais grave do que a forma adulta. As opções de tratamento da LDM ainda são bastante restritas, resumindo-se principalmente ao manejo de suporte. Objetivos: Caracterizar os aspectos epidemiológicos, clínicos e bioquímicos da LDM em pacientes brasileiros, de forma a contribuir para o melhor entendimento da evolução dessa doença, bem como, outras condições clínicas associadas à deficiência de ARSA. Metodologia: Estudo observacional, transversal, com componente retrospectivo, de uma série de casos de LDM. A amostra foi identificada a partir da revisão de aproximadamente 30.000 registros do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LEIM/HCPA) e Organização Não-Governamental Pela Vida, de 1983- 2007. Para inclusão no estudo, o paciente deveria ter atividade reduzida de ARSA e exclusão de pseudodeficiência de ARSA. Para os pacientes que concordaram participar do estudo, foi preenchida uma ficha de avaliação clínica. Resultados: Foram identificados 35 casos de LDM, sendo que 29 (sexo masculino: 16; média de idade: 8,6 anos), de 26 famílias, concordaram em participar do estudo. Entre os pacientes incluídos, apenas um já havia falecido no momento da realização do estudo. A taxa de consangüinidade parental encontrada foi de 38,4%. Nenhum dos pacientes incluídos havia realizado TMO. A origem dos pacientes, considerando a região brasileira de nascimento, foi heterogênea, embora com predominância na região Sudeste (51,7%). Dos 29 casos descritos, houve predominância da forma infantil tardia, com 22 (75,8%) casos descritos. A média de idade ao diagnóstico dos pacientes com LDM infantil tardia foi de 39,05 meses, em média 21,05 meses após o início dos sintomas. Na forma juvenil, a média de idade ao diagnóstico foi de 161,25 meses, ou seja, 76,5 meses, em média, após o início dos sintomas. Não foi encontrada correlação estatisticamente significativa (r=-0,09, p=0,67) entre os níveis de atividade de ARSA e a idade de início dos sintomas. As manifestações motoras, principalmente aquelas relacionadas à marcha, mostraram predominância no início do quadro clínico dos pacientes com a forma infantil (72,7%), estando também presentes na forma juvenil, mas em proporção semelhante às alterações cognitivas e comportamentais (50%). Na forma infantil tardia, 13/21 pacientes mostravam sinais de desmielinização difusa na ressonância nuclear magnética de cérebro, e nenhum dos 21 casos apresentava desmielinização isolada ou inicial em região fronto-temporal ou núcleos da base. A eletroneuromiografia mostrou-se alterada em praticamente todos os casos que realizaram o exame (n=12/13). Entre os pacientes com atividade reduzida de ARSA identificados pelo LEIM/HCPA, e que não preencheram os critérios para inclusão no estudo, figuram os primeiros pacientes brasileiros com deficiência múltipla de sulfatases e com síndrome da del22q13 descritos na literatura. Discussão/Conclusões: A LDM apresenta ampla distribuição geográfica no Brasil. O atraso no diagnóstico desses pacientes, e a confusão existente quando da necessidade de estabelecimento dos diagnósticos diferenciais de deficiência de ARSA, indicam que existe pouco conhecimento, por parte dos profissionais de saúde, a respeito dessas doenças, além de um reduzido número de laboratórios e médicos habilitados para o estabelecimento desse diagnóstico no país. O predomínio da forma infantil tardia da LDM na amostra estudada pode ser indicativa de subdiagnóstico das demais formas. Os dados obtidos também sugerem que a presença de calcificações punctatas deve ser considerada um achado radiológico sugestivo de DL, e que a síndrome de del22q13 deve passar a constar da lista de diagnósticos diferenciais de deficiência de ARSA. / Introduction: Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an IEM, from the group of lysosomal diseases (LD), with autosomal recessive inheritance, caused by deficient activity of arylsulfatase A (ARSA), a lysosomal enzyme involved in degradation of sulfated glicolipids. The ARSA gene in humans is located on chromosome 22q13. Epidemiological data shows a prevalence at birth of 1.4-1.8 to 100,000. In general, this disease is classified into three clinical forms, according to the age of onset: late infantile (0-4 years), juvenile (4-15 years) and adult (over 15 years). The late infantile and juvenile forms have more severe phenotype than adult form. Nowadays, the treatment options for MLD are limited to support management. Aims: To characterize the epidemiological, clinical, and biochemical aspects of MLD in Brazilian patients to contribute to a better understanding of the evolution of the disease and other medical conditions associated with ARSA deficiency. Methodology: Observational, transversal study, with retrospective component, of a series of cases of MLD. The sample was identified by reviewing approximately 30,000 medical records of the Laboratory of Inborn Errors of Metabolism, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LIEM/HCPA) and Pela Vida Organization, from 1983-2007. To inclusion in the study, it was necessary reduced ARSA activity and excluded ARSA pseudodeficiency. For patients who agreed participating in the study a clinical evaluation questionary was completed. Results: We identified 35 cases of LDM, with 29 (male: 16, mean age: 8.6 years) from 26 families, who agreed to participate. Among the patients included, only one died at the time of the study. The rate of parental consanguinity was 38.4%. None of the patients included had performed bone marrow transplantation. The origin of the patients, considering the Brazilian region of birth, was heterogeneous, but predominantly in the Southeast (51.7%). Of the 29 cases described, there was predominance of late infantile form, with 22 (75.8%) cases reported. Mean age at diagnosis of late infantile MLD patients was 39.05 months, on average 21.05 months after the onset of symptoms. In the juvenile form, the mean age at diagnosis was 161.25 months or 76.5 months on average after the onset of symptoms. There was no statistically significant correlation (r=-0.09, p=0.67) between the levels of ARSA activity and age of onset of symptoms. Motor manifestations, especially those related to deambulation, showed predominance in the first symptoms of late infantile MLD patients (72.7%), and are also present in the juvenile form, but in similar proportion to cognitive/behavioral alterations (50%). In the late infantile form, 13/21 patients showed signs of diffuse demyelination on magnetic resonance imaging of brain, and none of the 21 cases showed demyelination alone or initial in fronto-temporal region or basal ganglia. Electroneuromyography showed alterions in almost all cases that underwent examination (n=12/13). Among patients with ARSA reduced activity identified by LEIM/HCPA (and who did not have study inclusion), are the first Brazilian patients with multiple sulfatase deficiency and the Del22q13 syndrome described in the literature. Discussion/Conclusions: MLD shows wide geographical distribution in Brazil. The diagnosis delay of these patients, and dificulty in the establishment of differential diagnosis of ARSA deficiency, indicates that there is a lack of awareness of these diseases among health professionals and a lack of structure for the diagnosis, follow-up, and treatment of these patients in the country. The predominance of late infantile MLD in the sample may be indicative of underdiagnosis of the other clinical forms. The data also suggests that the presence of punctate calcifications should be considered a radiographic finding suggestive of LD, and that the Del22q13 syndrome needs to appear in the list of differential diagnosis of ARSA deficiency.

ALENCAR, Maria de Jesus Freitas de. Reações hansênicas em pós alta de poliquimioterapia : fatores associados e visão dos usuários numa área endêmica do Brasil. 2012. 153 f. Tese (Doutorado em Saúde Coletiva) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2012. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-04-29T16:28:51Z No. of bitstreams: 1 2012_tese_mjfalencar.pdf: 3663918 bytes, checksum: 1a6cb76e9fe99f713e411a626513c072 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-04-29T16:30:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_tese_mjfalencar.pdf: 3663918 bytes, checksum: 1a6cb76e9fe99f713e411a626513c072 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-29T16:30:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_tese_mjfalencar.pdf: 3663918 bytes, checksum: 1a6cb76e9fe99f713e411a626513c072 (MD5) Previous issue date: 2012 / Leprosy reactions are classified as type 1 (reversal reaction - RR), type 2 (Erythema Nodosum Leprosum - ENL) and pure neuritis. These lead to a potential risk of developing disabilities and deformities before and during anti-leprosy treatment as well as after release from treatment (RFT). Reactions must be diagnosed early and treated effectively. This research is justified by the scarcity of studies on the occurrence of reactions, monitoring practices of patients and factors associated with reaction episodes after RFT. We know little about existing diagnostic problems, about case management from the perspective of the affected persons with reactions.Methods: Transversal study design, consisting of a simplified neurological examination, a dermato-neurological examination and interviews of the defined target group. Five municipalities were included in the cluster areas: Araguaina (Tocantins), Floriano (Piauí), Bacabal and Caxias (Maranhão) and Marabá (Pará). The target population consisted of all resident individuals with leprosy reactions after being released from multidrug therapy, who presented themselves to the health services in the period 2007 to 2009, regardless of the date of start of treatment. We compared the EHF (eye-hand-foot) scores at diagnosis and during the respondents’ examinations. In another analysis we compared the presence of disability scores (0-1) to the current EHF scores. In the analysis we used the Chi square test and for those associations where the expected value was less than 5 we used Fischer’s exact test. Results: A total of 280 patients were included in the study. Of those, 190 (67.9%) were male. The ages ranged from 8 to 85 years, with a mean of 46.5 years. Six patients were under 15 years and five aged between 15 and 17 years. The average monthly income of the respondents was R$ 1,077.00 (around €400) with values between R$ 60 (€22) and R$ 6,000 (€2200). More than ninety per cent lived in urban areas. As for education, 53 persons (18.9%) were illiterate and 53.6% had an incomplete primary education. In total 45 patients (16.1%) were classified as PB and 232 (83.7%) were classified as MB. The predominant clinical form (Madrid classification) was dimorphous in 115 (41.1%) cases, followed by 82 lepromatous forms (29.6%). Type 1 reaction was present in 104 patients (37.1%), type 2 reactions in 18.6% of cases and pure neuritis in 13.9%. An associated neuritis was found in 51.9% of patients with type 2 reactions. The frequency of reaction episodes ranged from one to six. One episode only was developed by 215 patients (77.3%). The first episode occurred during anti-leprosy treatment for 121 patients (43.2%), followed in frequency of occurrence by patients after RFT. The EHF score at the time of diagnosis ranged from 0 to 11. At the time of the examination the EHF score range was 0-10, with a predominance of scores between 1 and 4. In 88 out of 198 patients (44.4%) their scores worsened. The risk of worsening was associated with the following socio-demographic variables: being illiterate (PR = 1.64, 95% CI: 1.21 - 2.21, p = 0.003), being widower (PR = 1.98, 95% CI: 1.20 - 3.96, p = 0.013). A protective factor was found: having completed secondary school education (PR = 0.4, 95% CI: 0.23 - 0.71 p = 0.000). Worsening of the EHF scores was associated with borderline leprosy (PR = 3.71, 95% CI: 1.00 - 13.70, p = 0.009), having had a reaction during MDT (PR = 1, 70; 95% CI 1.13 to 2.54 P = 0.004), and the presence of a thickened nerve (PR = 1, 78, 95% CI: 1.30 - 3.08 p = 0.024). In the patients’ health seeking behaviour towards diagnosis, self-perception of symptoms was reported by 240 respondents (85.8%). Dermatological symptoms were the main complaint, in 176 (62.9%) cases. Primary health care services were the first point of entry for 95 patients (34%). The main reaction symptoms mentioned were of dermatological nature, in 115 (42%) cases Neurological complaints were mentioned by 97 (35.4%) respondents. In total, 206 out of the 280 patients (73, 5%) responded that leprosy brought about changes, problems and troubles in their lives. Among the intrapersonal changes, physical changes played an important role for 129 (62.6%) participants. These changes led to limitations in work performance and income, as well as causing restrictions in activities of daily living. Conclusions: Episodes of reactions worsen physical and psycho-social impairments, reduce social participation, cause problems at work and hamper activities of daily living. It is necessary to focus on the quality of life of individuals after RFT, especially among those with already established physical disabilities. The EHF score is an important tool to detect the progression of physical disability. The tool should be used in the diagnostic procedure, at the time of RFT and during reactions for all patients. Primary health care services and reference centres in the municipalities involved need to improve monitoring persons after RFT. Improved monitoring is needed not just in those patients with existing disabilities (DG1 and DG2), but also for those without disability present at discharge. Evidence indicates the need for empowerment of people affected by leprosy to deal effectively with the signs and symptoms of reaction after MDT. It is suggested to establish a system for monitoring and surveillance of reactions for a period of minimally six months up to five years after RFT. This surveillance is especially important considering that patients may develop neurological impairment gradually and without presenting symptoms, with the subsequent possibility of physical and psycho-social harm. / Os estados reacionais da hanseníase, classificados como tipo 1 (reação reversa - RR) e tipo 2 (Eritema Nodoso Hansênico – ENH) e neurite isolada, levam ao risco potencial de desenvolver incapacidades e deformidades antes, durante o tratamento e após a alta. Necessitam diagnóstico precoce e tratamento adequado. Este estudo justifica-se pela escassez de estudos sobre ocorrência, seguimento e fatores associados aos episódios reacionais após a alta do tratamento específico, bem como o desconhecimento dos problemas enfrentados do diagnóstico, ao manejo terapêutico, sob a perspectiva das pessoas com reações hansênicas. Métodos: estudo transversal, a partir da população alvo identificada, consistindo de avaliação neurológica simplificada, exame dermato-neurológico e entrevista individual (Projeto MAPATOPI). Foram incluídos cinco municípios em áreas do cluster: Araguaína (TO), Floriano (PI), Bacabal e Caxias (MA) e Marabá (PA). A população alvo consistiu de todos os indivíduos que apresentaram reações hansênicas, em pós-alta do tratamento poliquimioterápico, residentes e acompanhados nos serviços de saúde no período de 2007 a 2009, independente da data de inicio de tratamento. Utilizou-se a comparação do escore OMP (olho-mão-pé) ou EHF (Eyes-Hand-Foot) do diagnóstico com o atual. Outro desfecho binário utilizado foi analisar a presença de incapacidade 0-1 no escore OMP atual. Na análise binária utilizou-se o teste chi quadrado de Pearson. Naquelas associações onde o valor esperado era menor que cinco utilizou-se o teste exato de Fischer. Resultados: foram incluídos 280 pacientes. 190 (67,9%) eram do sexo masculino. A idade mínima de 8 a 85 anos, com media de 46,5 anos. Seis eram menores de 15 anos e cinco entre 15 e 17 anos. A renda média por mês foi de R$ 1077,00 com valores entre R$ 60,00 e R$ 6.000,00 reais. Mais de noventa por cento residia na zona urbana. Quanto à escolaridade 53 (18,9%) eram analfabetos e 53,6% tinham o primeiro grau incompleto. No total 45 (16,1%) foram classificados como PB e 232 (83,7%) foram classificados como MB. A forma clínica predominante foi a dimorfa com 115(41,1%), seguida da virchowiana 82 (29,6%). A reação tipo 1 estava presente em 104 (37,1%), tipo 2 (18,6%), a neurite isolada (13,9%). A neurite associada foi encontrada em 51,9% dos pacientes com tipo 2. A quantidade de episódios reacionais variou de um até seis episódios. Um episódio foi desenvolvido por 215 (77,3%). O primeiro episódio ocorreu durante o tratamento para 121 (43,2%), seguido, em frequência de ocorrência, em pacientes pós-alta. O escore OMP (EHF) no diagnóstico variou de 0 a 11 e na avaliação atual, de 0 a 10, com maior distribuição no intervalo entre 1 a 4. Quanto à piora do escore OMP 88/198 (44,4%) pioraram. Entre as variáveis sócio-demográficas, o risco de piora foi associado a: ser analfabeto (RP= 1, 64; IC de 95% 1,21 – 2,21; p=0,003), viúvo (RP= 1,98; IC de 95% 1,20 – 3,96, p=0,013). E como fator de proteção ter segundo grau de escolaridade (RP= 0,4; IC de 95% 0,23 – 0,71 p=0,000). Quanto à piora do OMP associada a variáveis clínicas, a forma clínica dimorfa (RP= 3,71; IC de 95% 1,00 – 13,70; p=0,009), ter reação durante a PQT (RP= 1, 70; IC de 95% 1,13 – 2,54 P=0,004), ter algum nervo espessado ((RP= 1, 78; IC de 95% 1,30 – 3,08; p=0,024). Quanto ao percurso até o diagnóstico, a autopercepção foi encontrada em 240 (85,8%), entre os sinais e sintomas 176 (62,9%) buscaram os serviços por dermatoses em geral. Na busca do diagnóstico, a atenção primária foi a primeira entrada para 95 (34%) na rede de assistência. As principais manifestações de reações citadas foram sinais dermatológicos 115 (42%) e neurológicos 97 (35,4%). No total, 206/280 (73,5%) responderam que a hanseniase trouxe mudanças, problemas e transtornos para a sua vida. Dentre as mudanças intrapessoais, as alterações físicas tiveram papel importante para 129 (62,6%) participantes. Essas alterações levaram a limitações do seu desempenho no trabalho e renda, seguindo do comprometimento das atividades de vida diária. Conclusões: Episódios reacionais agravam o comprometimento físico, psico-social de participação social e comprometem o trabalho e a realização das atividades de vida diária. É necessário foco na qualidade de vida dos indivíduos no pós-alta, principalmente entre aqueles com incapacidades físicas instaladas. O escore OMP é um importante instrumento para detectar a progressão das incapacidades físicas e deve ser utilizado no diagnóstico, alta e durante os episódios reacionais em todos os pacientes. Os serviços de atenção primária e secundária dos municípios envolvidos necessitam melhorar o acompanhamento aos indivíduos no período pós-alta, não apenas para aqueles indivíduos com incapacidades já instaladas (grau um e dois), mas também naqueles que não apresentaram incapacidades no momento da alta. Evidências apontaram a necessidade do empoderamento das pessoas afetadas pela hanseníase em lidar eficazmente com os sinais e sintomas de reações após a PQT. Sugere-se instituir um sistema de monitoramento e vigilância dos estados reacionais por um período mínimo de seis meses até cinco anos após a alta, considerando a existência de grupos de pacientes onde o comprometimento neurológico ocorre lenta e silenciosamente, com possibilidade de danos não só físicos, mas psicossociais

CARNEIRO, Lyvia Maria Vasconcelos.Efeitos comportamentais e neuroquímicos em filhotes de ratas expostas ao Etanol durante o período gestacional. 2007. 135 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2007. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-06-03T13:56:33Z No. of bitstreams: 1 2007_dis_lmvcarneiro.pdf: 788364 bytes, checksum: 92cb15169310ee89716230eacdf2b934 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-06-03T14:08:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_dis_lmvcarneiro.pdf: 788364 bytes, checksum: 92cb15169310ee89716230eacdf2b934 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-06-03T14:08:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_dis_lmvcarneiro.pdf: 788364 bytes, checksum: 92cb15169310ee89716230eacdf2b934 (MD5) Previous issue date: 2007 / The work studied behavioral and neurochemical alterations in 21-day-old pups, from both sexes (26 g on average) born from female Wistar rats administered daily with ethanol (0.5 or 4.0 g/kg, p.o.), for 30 days before mating, and throughout their gestational period. Ethanol administration continued from delivery up to weaning. The open field, elevated plus maze and forced swimming tests were used to evaluate effects of ethanol on locomotion, anxiety and depression, respectively. Binding assays were used to identify dopaminergic (D1- and D2-like) and muscarinic (M1 plus M2) receptors. Results of the plus maze test indicated significant and dose- dependent increases in the number of entrances in the open arms and in the time of permanence in the open arms, in the prenatally ethanol-exposed offspring, as compared to controls, indicating an anxiolytic effect. In the open field test, this group presented decreases in spontaneous locomotor activity as well as in the occurrences of rearing and grooming. Offspring also showed dose-dependent increases in their immobility time in the forced swimming test, characterizing despair behavior. Decreases in the hippocampal (D2: 32%; D1: 25%) and striatal (D2: 30%; D1: 52%) dopaminergic binding were detected in ethanol-exposed offspring. On the other hand, significant increases were observed in muscarinic binding in the hippocampus (40%) as well as in the striatum (42%). This study shows evidence that in utero ethanol exposure produces a long-lasting effect on development and pharmacological characteristics of brain systems that may have important implications in behavioral and neurochemical responsiveness occurring in adulthood. / Neste trabalho procuramos estudar os aspectos comportamentais como também as alterações neuroquímicas em filhotes de 21 dias de ambos os sexos em média com 26g de peso, nascidos de fêmeas de ratos Wistar onde foi administrados diariamente etanol em duas doses diferentes (0,5 e 4 g/Kg, via oral), por 30 dias antes da gravidez e durante todo o período gestacional. Os testes de campo aberto, labirinto em cruz elevado e nado forçado foram utilizados para avaliar os efeitos do etanol na locomoção, ansiedade e depressão, respectivamente. Ensaios de binding foram usados para identificar receptores dopaminérgicos (D1 e D2) e muscarínicos (M1 + M2). Os resultados no teste de labirinto em cruz elevado indicaram aumento significante e dose-dependente no número de entradas e no tempo de permanência nos braços abertos, nos filhotes expostos ao etanol no período pré-natal quando comparado com o controle, indicando um efeito ansiolítico. No teste do campo aberto, estes grupos apresentaram diminuição na atividade locomotora espontânea assim como na ocorrência de rearing e grooming. Os filhotes também apresentaram aumento do tipo dose-dependente no tempo de imobilidade no teste de nado forçado, caracterizando um comportamento depressivo. Diminuições observadas através de binding dopaminérgico nas áreas do hipocampo (D2= 32% e D1= 25%) e corpo estriado (D2= 30% e D1= 52%) foram detectados nos filhotes expostos ao etanol por outro lado, aumentos significantes foram observados no binding muscarínico no hipocampo (40%) como no corpo estriado (42%). Este estudo mostra evidências que exposições ao etanol na fase uterina produz efeitos em longo prazo no desenvolvimento e nas características farmacológicas dos sistemas cerebrais que podem ter importantes implicações no comportamento e respostas neuroquímicas que ocorrem nos filhotes.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2015-07-17T18:28:03Z No. of bitstreams: 1 CAMPOS, Renata de Oliveira.pdf: 3569904 bytes, checksum: 2473a089307052c4e9a03659ca1809bb (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-17T18:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 CAMPOS, Renata de Oliveira.pdf: 3569904 bytes, checksum: 2473a089307052c4e9a03659ca1809bb (MD5) / O iodo é um micronutriente essencial para a síntese de hormônios da tireoide, triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), que são importantes para a homeostase orgânica e para o crescimento e desenvolvimento normal do sistema nervoso central (SNC). Objetivo: Avaliar o estado nutricional de iodo na população de escolares de 6-14 anos de escolas públicas de quatro microrregiões da Bahia. Metodologia: Estudo descritivo, analítico, de corte transversal, no qual participaram 1369 escolares, de cinco municípios de quatro microrregiões do estado da Bahia, no período de outubro de 2013 a setembro de 2014. Para caracterização da amostra foram coletados dados socioeconômicos, demográficos, de saúde e dados antropométricos. Os indicadores do estudo foram excreção urinária de iodo (EUI) e TSH em papel filtro. Resultados: A população de crianças de escolas públicas de quatro microrregiões do estado da Bahia apresenta nutrição adequada de iodo, com média de EUI de 206,30±78,16µg/L. Contudo, ainda detectamos uma prevalência geral de Distúrbio por Deficiência de Iodo (DDI) de 11,2% concomitante a 7,9% de excesso de iodo, revelando que uma parcela desta população está exposta aos riscos decorrentes da carência do micronutriente ou problemas relacionados à ingestão excessiva, respectivamente. 3,1% dos escolares apresentaram DDI grave, 2,5% moderada e 5,6% leve. Houve diferença entre média de iodúria entre zona rural e urbana (215,31±76,82 vs. 175,70±74,55) (p<0,001). A média de TSH foi de 1,01±0,55. Conclusão: Em escolas públicas de quatro microrregiões da Bahia há predominância de iodossuficiência; contudo, uma parcela significativa da população avaliada apresenta DDI ou excesso de iodo, reforçando a importância de políticas públicas empenhadas na resolução deste problema. / Iodine is essential for thyroid hormones synthesis. Triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4) are crucial for organic homeostasis, normal growth and central nervous system (CNS) development. Objective: Assess the nutritional status of iodine among schoolchildren aged 6- 14 years of public schools in four micro-regions of Bahia, Brazil. Methodology: Crosssectional, descriptive and analytical study which was performed in 1369 schoolchildren aged 6 to 14 years old, in 5 cities from 4 micro-regions of Bahia during october 2013 and september 2014. Socioeconomic, demographic and health information were collected through a semi-structured questionnaire and anthropometric data. Urinary iodine (UI) was measured and thyroid stimulating hormone (TSH) in filter-paper blood was analyzed. Results: The schoolchildren population analyzed of five cities in the state of Bahia, in general, has adequate iodine nutrition, considering the mean EUI (206.30±78.16µg/L). However, a prevalence of iodine deficiency disorder (IDD) of 11.2% and 7.9% of urinary excretion with excess iodine was found, revealing that a portion of this population is exposed to risks arising from the lack of iodine, while the other is vulnerable to problems arising with the excessive intake, respectively. 3.1% of the schoolchildren was DDI severe, 2.5% moderate and 5.6% mild. There were significant differences between mean urinary iodine between rural and urban areas (215.31±76.82 vs. 175.70±74.55) (p<0.001). The overall mean TSH was 1.01±0.55. Conclusion: The schoolchildren population analyzed, from public schools, of five cities in Bahia has sufficient iodine intake but a significant proportion of children still has IDD or excessive iodine intake, increasing the importance of committed public policies to address this problem.

O fósforo (P) é um dos elementos mais críticos para a produção agrícola, pois apesar de ser requerido em quantidades significativas para o adequado desenvolvimento das culturas, sua disponibilidade é limitada devido a sua relativa escassez edáfica, elevada retenção por parte da matriz do solo, falta de reposição natural e à progressiva escassez das fontes naturais. A utilização de cultivares tolerantes é uma alternativa para redução do custo de produção, diminuição da contaminação do ambiente e maximização da produtividade das culturas. A diferenciação de genótipos quanto à sua tolerância à deficiência de Pi permitirá investigar os mecanismos atuantes neste processo adaptativo de tolerância, permitindo no futuro a identificação dos genes envolvidos nestes processos e sua manipulação. O objetivo deste trabalho foi diferenciar em solução hidropônica cultivares de trigo contrastantes quanto à tolerância à deficiência de P. Foram realizados três estudos. No primeiro, avaliou-se o efeito da retirada do endosperma na resposta de plântulas de trigo à limitação de P. No segundo estudo foram avaliadas características de plântulas submetidas a diferentes doses de P, dos cultivares de trigo Anahuac, sensível, e Toropi, tolerante quanto à tolerância à deficiência de P em solo. No terceiro estudo, repetiu-se a avaliação de plântulas a doses de P também em seis linhagens recombinantes, selecionadas com base nos seus comportamentos em solo. O endosperma da semente de trigo possui reservas de fósforo que impedem a observação de diferenças morfofisiológicas em resposta à limitação deste no ambiente, em estádios iniciais de desenvolvimento. Com a remoção do endosperma da semente é possível diferenciar genótipos de trigo quanto à tolerância à deficiência de fósforo em solução nutritiva, aos dez dias após a germinação. A diferenciação de genótipos de trigo quanto à tolerância à deficiência de fósforo em solução nutritiva é possível de ser realizada através do cálculo da razão entre a concentração de fosfato livre na parte aérea obtidos nas doses de 10 e 1000 μM de P, sendo que para os genótipos tolerantes esta razão fica próxima a um e nos genótipos sensíveis próxima a 0,5. A quantidade de fosfato livre na parte aérea ou total na plântula também podem ser utilizadas. O cultivar Toropi e os genótipos NYW 865-016, NYW 865-081 e NYW 865-086 são mais tolerantes à deficiência de fósforo em solução nutritiva quando comparados ao cultivar Anahuac e os genótipos NYW 865-034 e NYW 865-073. / Phosphorus (P) is one of the most critical elements for the agricultural production. Besides the high P requirement for adequate crop growth and development, its availability to plants is limited due to its relative soil starvation, high retention by soil matrix, lack of natural reposition, and gradual scarcity of the natural sources. Use of tolerant cultivars is an alternative in reducing production costs, environmental contamination and increasing crop yield. The differentiation between P deficiency tolerant and sensitive genotypes is required for further mechanism investigation, which might allow gene discovery and trait manipulation. This work aimed to differentiate, in hydroponic solution, wheat genotypes with contrasting Pi deficiency tolerance. Three studies were carried out. In the first one, the effect of endosperm removal on wheat seedling Pi response was evaluated. In the second study, two wheat cultivars contrasting in the response to P starvation in the field, Anahuac (sensitive) and Toropi (tolerant) were evaluated at different P availability conditions. In the third study, six recombinant inbred lines selected based on their field performance were evaluated in hydroponics. The wheat endosperm contains enough P to mask the seedling P response. The endosperm removal allows differentiation of P tolerance in10 days-old seedlings. The ratios between shoot free Pi concentration at 10 and 1000 μM Pi doses can identify the tolerant genotypes. Tolerant genotypes have a ratio around one and sensitive ones have around 0.5 ratio. The total amount of free phosphate in the shoot or in the whole plant can also be used. Toropi and the inbred lines NYW 865-016, NYW 865-081 and NYW 865-086 are more tolerant than Anahuac and the inbred lines NYW 865-034 e NYW 865-073.

Introdução: A leucodistrofia metacromática (LDM) é um EIM, do grupo das doenças lisossômicas (DL) de herança autossômica recessiva, causado pela atividade deficiente de arilsulfatase A (ARSA), uma enzima lisossômica envolvida na degradação de glicolipídeos sulfatados. O gene ARSA em humanos está localizado no cromossomo 22q13. Dados epidemiológicos demonstram uma prevalência de 1,4–1,8 para 100.000 nascimentos. De uma forma geral, essa doença é classificada em três formas clínicas, de acordo com a idade de início das manifestações: infantil tardia (0-4 anos), juvenil (4-15 anos) e adulta (mais de 15 anos). As formas infantil tardia e juvenil apresentam fenótipo mais grave do que a forma adulta. As opções de tratamento da LDM ainda são bastante restritas, resumindo-se principalmente ao manejo de suporte. Objetivos: Caracterizar os aspectos epidemiológicos, clínicos e bioquímicos da LDM em pacientes brasileiros, de forma a contribuir para o melhor entendimento da evolução dessa doença, bem como, outras condições clínicas associadas à deficiência de ARSA. Metodologia: Estudo observacional, transversal, com componente retrospectivo, de uma série de casos de LDM. A amostra foi identificada a partir da revisão de aproximadamente 30.000 registros do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LEIM/HCPA) e Organização Não-Governamental Pela Vida, de 1983- 2007. Para inclusão no estudo, o paciente deveria ter atividade reduzida de ARSA e exclusão de pseudodeficiência de ARSA. Para os pacientes que concordaram participar do estudo, foi preenchida uma ficha de avaliação clínica. Resultados: Foram identificados 35 casos de LDM, sendo que 29 (sexo masculino: 16; média de idade: 8,6 anos), de 26 famílias, concordaram em participar do estudo. Entre os pacientes incluídos, apenas um já havia falecido no momento da realização do estudo. A taxa de consangüinidade parental encontrada foi de 38,4%. Nenhum dos pacientes incluídos havia realizado TMO. A origem dos pacientes, considerando a região brasileira de nascimento, foi heterogênea, embora com predominância na região Sudeste (51,7%). Dos 29 casos descritos, houve predominância da forma infantil tardia, com 22 (75,8%) casos descritos. A média de idade ao diagnóstico dos pacientes com LDM infantil tardia foi de 39,05 meses, em média 21,05 meses após o início dos sintomas. Na forma juvenil, a média de idade ao diagnóstico foi de 161,25 meses, ou seja, 76,5 meses, em média, após o início dos sintomas. Não foi encontrada correlação estatisticamente significativa (r=-0,09, p=0,67) entre os níveis de atividade de ARSA e a idade de início dos sintomas. As manifestações motoras, principalmente aquelas relacionadas à marcha, mostraram predominância no início do quadro clínico dos pacientes com a forma infantil (72,7%), estando também presentes na forma juvenil, mas em proporção semelhante às alterações cognitivas e comportamentais (50%). Na forma infantil tardia, 13/21 pacientes mostravam sinais de desmielinização difusa na ressonância nuclear magnética de cérebro, e nenhum dos 21 casos apresentava desmielinização isolada ou inicial em região fronto-temporal ou núcleos da base. A eletroneuromiografia mostrou-se alterada em praticamente todos os casos que realizaram o exame (n=12/13). Entre os pacientes com atividade reduzida de ARSA identificados pelo LEIM/HCPA, e que não preencheram os critérios para inclusão no estudo, figuram os primeiros pacientes brasileiros com deficiência múltipla de sulfatases e com síndrome da del22q13 descritos na literatura. Discussão/Conclusões: A LDM apresenta ampla distribuição geográfica no Brasil. O atraso no diagnóstico desses pacientes, e a confusão existente quando da necessidade de estabelecimento dos diagnósticos diferenciais de deficiência de ARSA, indicam que existe pouco conhecimento, por parte dos profissionais de saúde, a respeito dessas doenças, além de um reduzido número de laboratórios e médicos habilitados para o estabelecimento desse diagnóstico no país. O predomínio da forma infantil tardia da LDM na amostra estudada pode ser indicativa de subdiagnóstico das demais formas. Os dados obtidos também sugerem que a presença de calcificações punctatas deve ser considerada um achado radiológico sugestivo de DL, e que a síndrome de del22q13 deve passar a constar da lista de diagnósticos diferenciais de deficiência de ARSA. / Introduction: Metachromatic leukodystrophy (MLD) is an IEM, from the group of lysosomal diseases (LD), with autosomal recessive inheritance, caused by deficient activity of arylsulfatase A (ARSA), a lysosomal enzyme involved in degradation of sulfated glicolipids. The ARSA gene in humans is located on chromosome 22q13. Epidemiological data shows a prevalence at birth of 1.4-1.8 to 100,000. In general, this disease is classified into three clinical forms, according to the age of onset: late infantile (0-4 years), juvenile (4-15 years) and adult (over 15 years). The late infantile and juvenile forms have more severe phenotype than adult form. Nowadays, the treatment options for MLD are limited to support management. Aims: To characterize the epidemiological, clinical, and biochemical aspects of MLD in Brazilian patients to contribute to a better understanding of the evolution of the disease and other medical conditions associated with ARSA deficiency. Methodology: Observational, transversal study, with retrospective component, of a series of cases of MLD. The sample was identified by reviewing approximately 30,000 medical records of the Laboratory of Inborn Errors of Metabolism, Hospital de Clínicas de Porto Alegre (LIEM/HCPA) and Pela Vida Organization, from 1983-2007. To inclusion in the study, it was necessary reduced ARSA activity and excluded ARSA pseudodeficiency. For patients who agreed participating in the study a clinical evaluation questionary was completed. Results: We identified 35 cases of LDM, with 29 (male: 16, mean age: 8.6 years) from 26 families, who agreed to participate. Among the patients included, only one died at the time of the study. The rate of parental consanguinity was 38.4%. None of the patients included had performed bone marrow transplantation. The origin of the patients, considering the Brazilian region of birth, was heterogeneous, but predominantly in the Southeast (51.7%). Of the 29 cases described, there was predominance of late infantile form, with 22 (75.8%) cases reported. Mean age at diagnosis of late infantile MLD patients was 39.05 months, on average 21.05 months after the onset of symptoms. In the juvenile form, the mean age at diagnosis was 161.25 months or 76.5 months on average after the onset of symptoms. There was no statistically significant correlation (r=-0.09, p=0.67) between the levels of ARSA activity and age of onset of symptoms. Motor manifestations, especially those related to deambulation, showed predominance in the first symptoms of late infantile MLD patients (72.7%), and are also present in the juvenile form, but in similar proportion to cognitive/behavioral alterations (50%). In the late infantile form, 13/21 patients showed signs of diffuse demyelination on magnetic resonance imaging of brain, and none of the 21 cases showed demyelination alone or initial in fronto-temporal region or basal ganglia. Electroneuromyography showed alterions in almost all cases that underwent examination (n=12/13). Among patients with ARSA reduced activity identified by LEIM/HCPA (and who did not have study inclusion), are the first Brazilian patients with multiple sulfatase deficiency and the Del22q13 syndrome described in the literature. Discussion/Conclusions: MLD shows wide geographical distribution in Brazil. The diagnosis delay of these patients, and dificulty in the establishment of differential diagnosis of ARSA deficiency, indicates that there is a lack of awareness of these diseases among health professionals and a lack of structure for the diagnosis, follow-up, and treatment of these patients in the country. The predominance of late infantile MLD in the sample may be indicative of underdiagnosis of the other clinical forms. The data also suggests that the presence of punctate calcifications should be considered a radiographic finding suggestive of LD, and that the Del22q13 syndrome needs to appear in the list of differential diagnosis of ARSA deficiency.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-07-06T15:09:57Z No. of bitstreams: 1 2016_HarumyAndradeSakata.pdf: 1892272 bytes, checksum: d8e7810d05f175b514efc942f1ba9f33 (MD5) / Approved for entry into archive by Marília Freitas(marilia@bce.unb.br) on 2016-07-30T12:29:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_HarumyAndradeSakata.pdf: 1892272 bytes, checksum: d8e7810d05f175b514efc942f1ba9f33 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-30T12:29:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_HarumyAndradeSakata.pdf: 1892272 bytes, checksum: d8e7810d05f175b514efc942f1ba9f33 (MD5) / A deficiência auditiva é a dificuldade em perceber e ou interpretar o som e afeta 5 a cada 100 pessoas ao redor do mundo e pode ser causada por fatores ambientais ou genéticos. A perda auditiva de origem genética pode ser classificada de diversas maneiras, dentre elas como sindrômica, visto que apresenta outras características além da surdez. A deficiência auditiva sindrômica frequentemente apresenta quadros complexos e de difícil diagnóstico com base em observações clínicas. Muitas das mais de 400 síndromes descritas não possuem causa genética bem estabelecida e o diagnóstico molecular está frequentemente atrelado a uma suspeita diagnóstica clínica. Sabe-se que a presença de variações no número de cópias (CNVs), microduplicações ou microdeleções, está associada a várias síndromes. Diante do exposto, o objetivo principal desse trabalho foi investigar a ocorrência de microarranjos que possam auxiliar o entendimento da etiologia dos quadros clínicos investigados, de forma a contribuir com a compreensão da biologia da doença. Para isso, foram selecionados 16 indivíduos atendidos pelo serviço de genética clínica do Hospital Universitário de Brasília (HUB) com quadro de perda auditiva sindrômica e sem diagnóstico definido. Os materiais genéticos desses pacientes passaram por análise cromossômica por microarray (CMA). Em cinco casos (31,25%) foram observadas variações raras que potencialmente podem explicar os quadros apresentados, sendo um caso de perda de heterozigose e as demais CNVs. Em três desses casos, observou-se quatro alterações provavelmente patogênicas, uma duplicação em 1p36.32 e três deleções em 2q13, 10q11.22 e 10q26.2, que incluem genes relacionados ao desenvolvimento craniofacial, como o FOXI2, PRDM16, TMEM87B e FBLN7. As demais variações raras observadas indicaram genes já previamente associadas aos quadros dos pacientes, como o ESRRB e RHOA. Esses resultados mostram que a investigação genética da deficiência auditiva sindrômica por técnicas de microrearranjos é efetiva, principalmente quando a anamnese clínica é inconclusiva para alguma síndrome, ou para tentar estabelecer um efeito genético causal à doença. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Hearing loss is the difficulty in understanding and or interpret sound and affecting 5 in every 100 people around the world and may be caused by environmental or genetic factors. Hearing loss of genetic origin may be classified in various ways, among them as syndromic, since it presents other characteristics beyond deafness. The syndromic hearing loss often presents complex cases and a difficult diagnose based on clinical observations. Many from more than 400 syndromes described do not have well-established genetic causes and molecular diagnosis is often linked to a clinical diagnostic purpose. It is known that the presence of copy number variations (CNVs), microduplications ou microdeletions, is associated with several syndromes. Based on what was exposed, the main aim of this study was to investigate the microarrays occurrence that may help the understanding of the etiology of cases investigated in order to contribute to the knowledge of biology disease. Thus, we selected 16 patients treated by the clinical genetics service of the Hospital Universitário de Brasilia (HUB) with syndromic hearing loss and without a defined diagnosis. The Genetical materials of these patients were tested by chromosomal microarray analysis. In 31.25% of cases, it was observed rare variations that could potentially explain the presented cases, being one case of loss of heterozygosity, and others by CNVs. In three of these cases, we observed probably four pathogenic changes, a duplication in 1p36.32 and three deletions in 10q11.22, 10q26.2 and 2q13, which include mainly genes related to craniofacial development, such as FOXI2, PRDM16, and TMEM87B FBLN7. Other rare variations observed indicated genes previously associated with patients features, such as ESRRB and RHOA. These results show that genetic research of syndromic hearing loss by microarrays techniques is effective, especially when the clinical anamnse is inconclusive for any syndrome, or to try to establish a genetic effect that can cause the disease.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-11-08T13:43:41Z No. of bitstreams: 1 2016_AndressaAbyFarajLinharesMaciel.pdf: 5427872 bytes, checksum: 6b21384554a80617808b4a89dbfb217a (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2017-01-06T10:59:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_AndressaAbyFarajLinharesMaciel.pdf: 5427872 bytes, checksum: 6b21384554a80617808b4a89dbfb217a (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-06T10:59:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_AndressaAbyFarajLinharesMaciel.pdf: 5427872 bytes, checksum: 6b21384554a80617808b4a89dbfb217a (MD5) / Introdução: A globulina carreadora de tiroxina (TBG) é a principal proteína transportadora dos hormônios tireoidianos em humanos. Anormalidades hereditárias que comprometem a estrutura e função da proteína resultam em deficiência completa (TBG-CD) e parcial de TBG (TBG-PD). O gene que codifica a TBG é o SERPINA7 e está localizado no braço longo do cromossomo X (Xq22.2). Objetivos: Os objetivos desse estudo foram realizar análise molecular do gene SERPINA7 em uma família brasileira com TBG-PD, investigar o padrão de inativação da região do cromossomo X que compreende o gene, bem como realizar modelagem estrutural da proteína mutante e análise estrutural comparativa à família de proteínas serpinas, a fim de inferir efeitos funcionais da mutação identificada. Métodos: O DNA genômico foi extraído do caso índice, do seu pai, da sua irmã gêmea dizigótica e seus dois irmãos. Reação de polimerização em cadeia (PCR) foi utilizada para amplificação do gene SERPINA7 e os produtos foram submetidos a sequenciamento pelo método Sanger. O padrão de inativação do cromossomo X foi avaliado no caso índice por meio da análise do padrão de metilação do gene que codifica o receptor androgênico (AR gene), que está localizado próximo do gene SERPINA7 (Xq11.2). Análises estruturais na família das serpinas foram feitas usando PFSTATS, que também foi usado para mapear posições equivalentes em todos homólogos humanos. A modelagem molecular foi realizada usando protocolo descrito por Feyfant e colaboradores. Resultados: Uma nova mutação missense no gene SERPINA7 (p.R35W) foi encontrada em heterozigose no caso índice e em hemizigose nos seus irmãos do sexo masculino. Eles apresentaram baixos níveis séricos de TBG compatíveis com TBG-PD. Esta mutação consistiu na substituição de um nucleotídeo (C>T) na posição 163 do éxon 1, que resultou na troca de uma arginina por um triptofano no códon 35 (p.R35W). O caso índice expressou uma razão de inativação do cromossomo X de 20:80. Na mutação, o carbono alfa do resíduo 35 encontrata-se a cerca de 17Å de distância do átomo mais próximo do T4, e este resíduo reside numa hélice, com a sua cadeia lateral de frente para o solvente. A Arg35 está também envolvida com interações eletrostáticas com os principais oxigênios das cadeias da Met264 e Asp261, e também do oxigênio do grupo carboxamida na Asn32 e ainda com duas moléculas de água. Os padrões de conservação e de correlação envolvendo este resíduo, pode ser visto que os resíduos mais frequentes nestas posições são as lisinas (26,7%), argininas (18,4%) e glutaminas (10,8%). Triptofanos, como na proteína mutante, são extremamente raros (0,1%) e não há significantes (p<10-10) correlações de emparelhamentos envolvendo resíduos nesta posição. Conclusão: O presente estudo relatou uma nova variante do gene SERPINA7 associada à TBG-PD em três irmãos: uma mulher e dois homens. O padrão de inativação do cromossomo X observado no caso índice aponta para um desvio do padrão de inativação, o que corrobora a variabilidade genótipo-fenótipo em mulheres com mutações heterozigóticas no gene SERPINA7, uma condição rara. A natureza hidrofóbica do triptofano poderia resultar em um fragmento apolar que estaria significativamente exposto ao solvente na proteína mutante podendo resultar em agregação da proteína e/ou enovelamento incorreto, e consequente defeito no transporte sérico de T4. Adicionalmente, esses achados sugerem que a TBG e seus homólogos dentro da família das serpinas poderiam ser igualmente afetados por mutações nesta posição rompendo a rede de interações com seus vizinhos na estrutura nativa, com provável impacto funcional. ________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Background: Thyroxine-binding globulin (TBG) is the major human thyroid hormone transport protein. Inherited TBG abnormalities that implicated the protein’s structure and function result in complete (TBG-CD) and partial (TBG-PD) and TBG deficiency. The SERPINA7 gene encodes TBG and it is located on the long arm of the X chromosome (Xq22.2). Objectives: The purpose of this study was to perform the molecular analysis of the SERPINA7 gene in a Brazilian family with TBG-PD, investigate the X-chromosome inactivation pattern region comprising the gene as well as perform structural modeling of the mutant protein and comparative structural analysis of the serpin family of proteins, in order to infer functional effects of these mutations. Methods: Genomic DNA was extracted from the female proband, her father, her dizygotic twin sister and her two brothers. The samples were subjected to polymerase chain reaction (PCR) for SERPINA7 gene amplification and the products were sequenced by the Sanger method. The proband’s sample was evaluated by methylation analysis using the human androgen receptor (AR) gene, which is located next to the TBG gene (Xq11.2). Structural analysis of the serpin family was analyzed using PFSTATS and was also used to map equivalent positions in all human homologs. The molecular modeling was using the protocol described by Feyfant et al. Results: A novel missense mutation in the SERPINA7 gene (p.R35W) was found in heterozygosity in the proband and in hemizygosity in her brothers. They presented low serum TBG levels compatible with TBG-PD. This mutation consisted in a single nucleotide substitution (C>T) at position 163 of exon 1 which resulted in the replacement of an arginine by a tryptophan at codon 35. The proband expressed an Xchromosome inactivation ratio of 20:80. In this mutation, the alpha carbon of residue 35 is about 17Å away from the closest atom from T4 and this residue lies in a helix, with its side chain facing the solvent. Arg35 is also involved in electrostatic interactions with the main chain oxygens of Met264 and Asp261, and also the oxygen on the carboxamide group in Asn32, besides interacting with two waters molecules. The conservation and correlation patterns involving this residue, it can be seen that the most frequent residues in these positions are lysines (26.7%), arginines (18.4%) and glutamines (10.8%). Tryptophans are extremely rare (0.1%), and there is no significant (p<10-10) pairwise correlations involving residues in this position. Conclusion: This study reported a new variant of the SERPINA7 gene associated with TBG-PD in three siblings: one woman and two men. The X-chromosome inactivation pattern verified in the proband corroborated that deviations in the inactivation pattern account for genotype-phenotype variability in women with heterozygous mutations in the SERPINA7 gene, a rare condition. The hydrophobic nature of tryptophan would result in an apolar patch that would be significantly exposed to the solvent can result in protein aggregation and/or misfolding, and the consequent defect in the serum T4 transport. Additionally, these findings suggest that the TBG and its homologs in the serpin family could be similarly affected by mutations in this position which would disrupt the interaction network to its neighbors in the native structure, with probable functional impact.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2007. / Submitted by Kathryn Cardim Araujo (kathryn.cardim@gmail.com) on 2009-11-27T17:21:06Z No. of bitstreams: 1 2007_AzadehMehdad.PDF: 328756 bytes, checksum: d9a172f6a0bfaeb8876beadb1a464aa6 (MD5) / Approved for entry into archive by Daniel Ribeiro(daniel@bce.unb.br) on 2009-12-04T21:06:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_AzadehMehdad.PDF: 328756 bytes, checksum: d9a172f6a0bfaeb8876beadb1a464aa6 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-12-04T21:06:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_AzadehMehdad.PDF: 328756 bytes, checksum: d9a172f6a0bfaeb8876beadb1a464aa6 (MD5) Previous issue date: 2007-03-07 / A deficiência de vitamina A altera o status de ferro resultando o acúmulo de ferro nos tecidos. Nos países em desenvolvimento a deficiência de vitamina A e a deficiência de ferro aparecem como importantes problemas de saúde pública. Estudos sugerem a existência de uma relação sinérgica entre o metabolismo da vitamina A e do ferro. O presente estudo investigou o efeito da deficiência de vitamina A na biodisponibilidade de ferro. Para tanto, ratos Wistar foram separados em três grupos e tratados por 57 dias com a dieta AIN-93G, contendo: 35 mg de Ferro e 4,000 UI de vitamina A por Kg de dieta, grupo controle (+VA +Fe); ou a dieta AIN-93G contendo 35 mg de ferro, sem qualquer fonte de vitamina A, grupo (-VA +Fe); ou AIN-93G , contendo apenas 12,2 mg/Kg de dieta de ferro e sem fonte de vitamina A, grupo (-VA - Fe). A biodisponibilidade de ferro foi avaliada pela Eficiência de Regeneração de Hemoglobina (HRE), estimado pelo conteúdo de ferro na hemoglobina e o ferro ingerido. A dieta (-VA - Fe) mostrou uma biodisponibilidade media maior do que o grupo Controle (P = 0.0056). O grupo que recebeu a dieta (-VA +Fe) apresentou a maior concentração de hemoglobina e a maior utilização de ferro que os outros dois grupos, porém não foi observada diferença significativa na HRE entre o grupo deficiente de vitamina A e o controle. Estes resultados mostraram que a deficiência de vitamina A afeta a utilização de ferro; resultando no acúmulo de ferro nos tecidos e aumento na concentração de hemoglobina; sugerindo que a vitamina A pode regular a biossíntese de proteínas envolvida no homestase de ferro. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Vitamin A deficiency alters iron status leading to an iron accumulation in tissues. In the developing countries, vitamin A deficiency and anemia appear as important problem of public health. Previous studies suggest the existence of a synergic relation between vitamin A metabolism and iron. The present study investigates the effect of vitamin A deficiency on iron bioavailability. For that, Wistar rats were separated in three groups and they were treated, for 57 days, with the AIN-G93 diet, containing 35 mg of iron and 4000 IU of vitamin A per Kg of the diet, Control group (+Fe + VA); or the AING93 with 35 mg of iron per Kg of diet, without any source of vitamin A, group ( - VA + Fe); or the AIN-G93 with only 12.2 mg iron/Kg of diet ,without any source of vitamin A (- Fe – VA). Iron bioavailability was evaluated by Hemoglobin Regeneration Efficiency (HRE), which was estimated by hemoglobin iron content and iron intake. The (- Fe –VA) diet showed higher iron bioavailability than the control diet (P = 0.0056), while the group who fed (- VA) diet showed higher hemoglobin concentration and higher iron utilization than the other groups, but no significant difference on HRE was observed between (-VA) and control group. These results showed that vitamin A deficiency affects iron utilization; resulting in iron accumulation in tissues and increases hemoglobin concentration, suggesting that vitamin A deficiency can regulate the expression of proteins involved in the iron metabolism.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Departamento de Nutrição, 2009. / Submitted by Allan Wanick Motta (allan_wanick@hotmail.com) on 2010-03-12T17:47:58Z No. of bitstreams: 1 2009_DouglasdosSantosMoreira.pdf: 2338795 bytes, checksum: a1c0945c3d3adf5d78b1c77118f71596 (MD5) / Approved for entry into archive by Lucila Saraiva(lucilasaraiva1@gmail.com) on 2010-04-30T21:49:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_DouglasdosSantosMoreira.pdf: 2338795 bytes, checksum: a1c0945c3d3adf5d78b1c77118f71596 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-04-30T21:49:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_DouglasdosSantosMoreira.pdf: 2338795 bytes, checksum: a1c0945c3d3adf5d78b1c77118f71596 (MD5) Previous issue date: 2009 / Introdução: As deficiências de vitamina A e de ferro encontram-se entre as deficiências nutricionais de maior impacto sobre a Saúde Pública no Brasil e no mundo, atingindo, nos países em desenvolvimento, entre 140 a 250 milhões de adultos e cerca de 2 bilhões de pessoas no mundo, respectivamente. Estudos têm evidenciado uma relação entre o status de vitamina A e de ferro, havendo um acúmulo de ferro em tecidos de animais deficientes em vitamina A. A ação hormonal da vitamina na regulação da expressão de vários genes tem sido amplamente divulgada, e é possível que o efeito da vitamina A sobre a homeostase do ferro seja mediada por essa ação hormonal. Objetivo: Avaliar o efeito da deficiência de vitamina A sobre a expressão gênica dos transportadores de ferro (DMT-1 e ferroportina) no enterócito e no status de ferro em ratos. Metodologia: Foram utilizados 35 ratos Wistar, separados em dois grupos: Controle e Deficiente em Vitamina A, que foram tratados com dieta padrão e dieta isenta de vitamina A, respectivamente, e sacrificados aos 0, 15, 30 e 45 dias de tratamento. Os parâmetros avaliados foram: ganho de peso, consumo de dieta, hemoglobina, retinol hepático, concentração de ferro no intestino, fígado e baço, e níveis de transcritos DMT-1 e ferroportina intestinais por qRT-PCR. Resultados: Os teores de retinol hepático do grupo Deficiente em vitamina A reduziram-se a níveis não detectáveis a partir dos 30 dias de tratamento; ao final do tratamento houve redução no consumo de dieta dos animais deficientes em vitamina A; os animais dos dois grupos apresentaram aumento de peso, porém redução do ganho de peso ao longo do tempo; os níveis de hemoglobina aumentaram durante a primeira quinzena, mantendo-se constantes até o final do tratamento; os ratos tratados com dieta deficiente em vitamina A apresentaram níveis de ferro intestinal e esplênico diferentes do grupo Controle aos 15 e 30 dias de tratamento; não foi observada alteração nos níveis de mRNA do DMT-1 e da ferroportina intestinais, nos ratos Deficientes em relação ao grupo Controle ao longo do experimento. Conclusão: Os resultados sugerem que a deficiência de vitamina A altera a homeostase de ferro no intestino e baço desses animais, não alterando os níveis de transcrito, mas em nível traducional e/ou pós-traducional, possivelmente mediado pela hepcidina. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Introduction: Vitamin A and iron deficiencies are the major nutritional deficiencies in Brazil and in the world, with high impact on Public Health, affecting from 140 to 250 million people in developing countries (vitamin A deficiency) and around 2 billions people in the world (iron deficiency). Studies have shown a close relationship between vitamin A and iron status. A tissue iron accumulation has been reported among vitamin A deficient animals. The hormonal effect of vitamin A on the regulation of several genes expression has been widely reported, thus, the effect of vitamin A on the iron homeostasis could be mediated by its hormonal properties on the regulation of gene expression of proteins involved on iron metabolism. Objective: To evaluate the effect of vitamin A deficiency on the expression of iron transporters (DMT-1 and ferroportin) in the enterocyte, and on the iron status in rats. Methodology: 35 Wistar rats were separated into two groups: Control and Vitamin A Deficient, that were treated with standard diet and vitamin A free diet, respectively, and sacrificed at 0, 15, 30 and 45 days of treatment. The parameters evaluated were: weight gain, diet intake, haemoglobin, hepatic retinol, iron concentration in gut, liver and spleen, and intestinal mRNA expression of DMT-1 and ferroportin by real time PCR. Results: The hepatic retinol reduced to undetectable levels from 30 treatment days on, in the Vitamin A Deficient group; the vitamin A Deficient animals showed a reduction of diet intake at the end of the treatment period; both groups increase body weight, however, weight gain rates decreased during the treatment; the levels of haemoglobin increased during the first 15 days, and kept constant until the end of the treatment period; vitamin A Deficient rats presented different gut and spleen iron levels compared to the Control group; it was not observed alterations in mRNA levels of intestinal DMT-1 and ferroportin when comparing Control and Vitamin A Deficient groups along the experiment. Conclusion: These results suggest that vitamin A deficiency modifies the iron homeostasis in gut and spleen of rats, not at the transcriptional level, but at translational and/or post-translation level, possibly mediated by hepcidin.