El mieloma múltiple (MM) forma parte de un grupo de trastornos denominados gammapatías monoclonales, que se caracterizan por la proliferación clonal de células plasmáticas productoras de una proteína homogénea de carácter monoclonal. Existe una correlación significativa entre la disminución de la masa tumoral medida por la respuesta en suero y orina con la supervivencia de los pacientes. Esto llevó a la definición de remisión completa (RC), dada por una inmunofijación negativa en suero y orina, junto a la ausencia de un incremento del porcentaje de células plasmáticas en médula ósea. Hace unos pocos años, se expandieron los criterios de RC, añadiendo la categoría de RC “estricta”, definida por una inmunofijación negativa en suero y orina, con un cociente de cadenas ligeras libres en suero normal, junto a la ausencia de células plasmáticas clonales en médula ósea por inmunofenotipo o inmunohistoquímica. Se plantearon como objetivos el estudiar un grupo de pacientes con MM en RC, determinando la prevalencia y el comportamiento de las bandas oligoclonales en pacientes con MM en RC tras trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) como tras el tratamiento de inducción, comparando la incidencia en este último caso en base el tipo de fármacos utilizados. Se analizaron los valores de cociente de cadenas ligeras libres kappa/lambda en suero en pacientes en RC tras TPH, y su posible relación con al presencia de bandas oligoclonales. Por otra parte, se planteo el cuantificar el número de células plasmáticas en médula ósea tras TPH autólogo en pacientes con MM en RC serológica, para establecer un punto de corte con significado pronóstico en la proporción de células plasmáticas en médula ósea en pacientes en RC. Se concluyó que la presencia de bandas oligoclonales en pacientes con MM en remisión completa tras TPH se correlacionaba con un cociente anómalo de cadenas ligeras libres. Dado el significado favorable atribuido a la presencia de esta respuesta inmune oligoclonal, el valor pronóstico real de la definición de RC estricta es, como mínimo, cuestionable. Dichas bandas oligoclonales se presentan también en pacientes con MM en RC tras tratamiento de inducción no mieloablativo, siendo mucho mayor su prevalencia cuando se emplean nuevos fármacos en comparación con los regímenes que solo incluyen fármacos citotóxicos convencionales. Por último, la evaluación morfológica de la médula ósea sigue siendo un requisito indispensable en pacientes con RC serológica. La proporción de células plasmáticas en el aspirado medular, pese a ser muy bajo (mediana de 0,8%), constituye una primera aproximación al valor de enfermedad mínima residual, conllevando un significado pronóstico en cuanto al tiempo a la progresión de la enfermedad tras el TPH autólogo.

Existeix un gran ventall d’estratègies de control de risc cardiovascular. Concretament, es poden diferenciar dos tipus importants, com són les estratègies preventives, com poden ser el control de la dieta, la pràctica d’esport, el tabaquisme, els controls dels nivells de colesterol,…), i les estratègies sobre l’aterotrombosi, concretament les que actuen sobre la trombosi secundària. En aquesta tesi ens centrarem en aquest segon tipus. Aquestes estratègies utilitzen les característiques de molècules específiques (fàrmacs) que actuen sobre enzims i productes reguladors del procés d’evolució de la malaltia i situacions fisiològiques agudes que presenten una simptomatologia associada a una patologia cardiovascular. En el nostre cas ens hem centrat en els efectes antitrombòtics i antiisquèmics d’un fàrmac amb una estructura similar a l’Aspirina, el Triflusal. Així com també en els efectes antiisquèmics d’uns nous donadors d’òxid nítric (NO) selectius per les plaquetes (LA419 i LA816, Lacer). En el primer treball hem demostrat que el tractament amb Aspirina i Triflusal, i el seu principal metabòlit el HTB, són igualment efectius en la reducció de la progressió de trombus desencadenats per trombus residuals sota condicions de flux mitjans i severs en artèries caròtides estenòtiques en el model animal en conill. Els resultats descrits aquí també evidencien que el tractament crònic amb Aspirina i Triflusal a les dosis antitrombòtiques estudiades redueixen en diferent grau fisiològic l’expressió de la COX-2 vascular, mentre que la COX-1 no es veu afectada. A més, el principal metabòlit, el HTB, sembla que preserva l’activitat de la COX-2 endotelial permetent així la síntesi de PGI2 (prostaciclina). Aquesta molècula amb important rol vasculoprotector; un efecte que ha estat apreciat en els últims anys pel què fa als efectes adversos dels inhibidors selectius de la COX-2 en assajos clínics. A més, molts estudis de recerca amb animals han recalcat la importància de la prostaciclina no només en l’homeòstasi trombòtica, com a resposta compensatòria d’un increment de TXA2 (tromboxà A2), sinó també prevenint la progressió de l’aterosclerosi, la hipertensió, la hiperplàsia intimal, i la restenosi. De fet, la inhibició simultània del TXA2 i la PGI2 poden ser una de les raons pels decebedors resultats dels assajos clínics i la situació sobre les dosis “baixes” versus “altes” de l’Aspirina. Una altre molècula important en les estratègies de risc del control cardiovascular és el NO (òxid nítric). Aquesta molècula és de vital importància, juntament amb les anteriorment anomenades prostaciclina i TXA2, per regular el to vascular en l’homeòstasi i per contra partida en condicions fisiopatològiques. A més, també té més efectes sobre les cèl•lules de la paret vascular. Es pot considerar el que s’anomena una molècula amb efectes pleiotròpics. Un d’aquests efectes és la seva regulació sobre les plaquetes en les seves propietats antitrombòtiques i antiisquèmiques. A més, com s’ha descrit en aquesta tesi, actua modulant el cicle cel•lular de les cèl•lules vasculars segons la dosi administrada. La proliferació de les CML (Cèl•lules musculars llises) és bàsica degut a la seva importància durant l’aterogènesi i la remodelació vascular. En aquest estudi hem dilucidat la contribució de tres compostos diferents donadors de NO (LA419, LA816 i GTN) sobre la supervivència de les CML. Hem mostrat que el tractament amb NO exogen in vivo preserva les CML de l’apoptosi mentre que facilita el pas a quiescència de les cèl•lules i així probablement limita la proliferació i posterior migració. Els donadors de NO, doncs, mostren un potencial valuós perfil terapèutic per la prevenció i el tractament de la malaltia coronària i el remodelat vascular. / There are a range of strategies to control cardiovascular risk. Specifically, one can distinguish two major types, such as preventive strategies, such as the control diet, practice sports, smoking, control cholesterol levels, ...), and strategies on atherothrombosis specifically those acting on the secondary thrombosis. In this thesis we focus on this second type. These strategies use the characteristics of specific molecules (drugs) that act on enzymes and products of the regulatory process of evolution of the disease and acute situations that present physiological symptoms associated with cardiovascular disease. In our case we focused on antiischemic and antithrombotic effects of a drug with a structure similar to Aspirin, Triflusal. As well as, the effects of new platelet selective antiischemic nitric oxide donors (NO) (LA419 and LA816, Lacer). In the first study we have demonstrated that treatment with Aspirin and Triflusal, and its main metabolite HTB, are equally effective in reducing thrombus progression triggered by a residual thrombus under flow conditions typical of mildly and severely stenotic carotid arteries in rabbit animal model. Results reported here also provide evidence that chronic treatment with Aspirin and Triflusal at the tested antithrombotic doses reduce to a different extent physiological vascular COX-2 expression whereas COX-1 remains unaffected. Moreover, the main Triflusal metabolite, HTB, seems to preserve endothelial COX-2 activity thus allowing PGI2 (prostacyclin) synthesis. This molecule with important vasculoprotective role, an effect that has been increasingly appreciated in recent years in light of adverse effects of selective COX-2 inhibitors in clinical trials. Furthermore, many animal research studies have underlined the importance of prostacyclin not only in thrombotic homeostasis as a compensatory response to increase TXA2 (tromboxane A2), but also in preventing atherosclerosis progression, hypertension, intimal hyperplasia and reestenosis. Indeed, simultaneous inhibition of TXA2 and PGI2 synthesis may be one of the reasons for the disappointing results of clinical trials and discussion of "low" versus "high" doses of Aspirin. Another important molecule in the strategies of cardiovascular risk control is NO (nitric oxide). This molecule, with prostacyclin and TXA2, is crucial to regulate vascular tone and homeostasis against pathophysiological conditions. It also has more effects on cells of the vascular wall. You can consider what is called a molecule with pleiotropic effects. In this study NO donation with these NO donors not only may reduce thrombus formation but may also influence VSMC (vascular smooth muscle cells) behavior indirectly through their effects on platelets. Proliferation of VSMC has drawn a lot of interest due to its importance during atherogenesis and vascular remodeling. In our study we have elucidated the contribution of three different NO donor compounds (LA419, LA816 and GTN) to VSMC survival. We have shown that exogenous in vivo NO treatment preserves VSMC from apoptosis while renders cells quiescence thus likely limiting proliferation and further migration. NO donors, therefore, show a potential valuable therapeutic profile for prevention and treatment of coronary heart disease and vascular remodeling.

L'atenció ambulatòria al pacient amb malalties cardiovasculars ha consistit tradicionalment en l’assistència fragmentada per cardiòlegs i metges de família amb poca comunicació ni coordinació. La integració entre nivells assistencials és una resposta organitzativa que pretén connectar els diferents participants en l'assistència sanitària evitant la fragmentació en la cura dels pacients i fomentant la coordinació i continuïtat assistencial. Per millorar l’atenció als pacients amb cardiopatia crònica s’han proposat nous models, com la integració entre nivells assistencials o el desenvolupament de nous dispositius d’assistència ambulatòria, com les consultes d’alta resolució. En la present tesi s’analitzen dos experiències d’integració entre cardiologia i atenció primària en el context del sistema sanitari públic de Catalunya: La integració entre atenció primària i cardiologia a Barcelona-Esquerra i la consulta d'alta resolució en cardiologia a Vic (Osona). Hipòtesi de treball: 1/ Un model d'integració entre atenció primària i cardiologia, format per un cardiòleg hospitalari en cada centre de primària, historia clínica compartida, guies clíniques consensuades, sessions de consultoria i altres eines de coordinació, ha de conduir a una millora en el control i tractament crònic de la població atesa per les patologies cardiovasculars més prevalents. 2/ Un model de consulta d'alta resolució en cardiologia, per donar resposta ràpida als pacients amb la realització de la visita especialitzada i les proves complementàries el mateix dia, és aplicable en la pràctica real, sostenible en el seguiment i pot permetre reduir visites successives i col•laborar a reduir ingressos hospitalaris. La metodologia, antecedents, resultats i discussió es troben reflectits en els articles publicats: • C. Falces, R. Andrea, M. Heras, C. Vehí, M. Sorribes, L. Sanchis, J. Cevallos, I. Menacho, S. Porcar, D. Font, M. Sabaté, J. Brugada. Integración entre cardiología y atención primaria: impacto sobre la practica clínica / Integration between cardiology and primary care: impact on clinical practice. Rev Esp Cardiol, 2011;.64(7):564-71 • C. Falces, J. Sadurní, J. Monell, R. Andrea, M. Ylla, A. Moleiro, J. Cantillo. Consulta inmediata ambulatoria de alta resolución en cardiología: 10 años de experiencia / One-Stop outpatient cardiology clinics: 10 years' experience. Rev Esp Cardiol 2008; 61:530-3. Conclusions: La tesi avalua dos models organitzatius que han permès augmentar la integració entre atenció primària i cardiologia en dos territoris de característiques diferents (urbà i comarcal), adaptats a les característiques de cada àrea. Ambdós models han demostrat millorar la pràctica clínica en els indicadors estudiats: Integració entre cardiologia i atenció primària: La instauració d'un model d'integració entre cardiologia i atenció primària va conduir a una milloria del control i tractament dels pacients amb cardiopatia isquèmica, insuficiència cardíaca i fibril•lació auricular en els paràmetres estudiats. L’atenció integrada va permetre redistribuir els pacients crònics entre atenció primària i cardiologia, amb augment del control dels pacients de major gravetat pel cardiòleg i el control dels pacients estables pel metge de família, amb el cardiòleg com a consultor. La satisfacció dels metges de família va augmentar amb la integració, especialment per la major comunicació i coordinació amb el cardiòleg. La integració no va implicar un increment en l'ús de recursos. Consulta d'alta resolució en cardiologia: La consulta d'alta resolució en cardiologia és factible en la pràctica clínica real i sostenible durant 10 anys. Aquest model va permetre reduir el temps d'espera per les visites i eliminar la demora per les exploracions. El model va resultar satisfactori per l’atenció primària, va disminuir les visites successives i els contactes pacient-hospital i va contribuir a la reducció d'ingressos hospitalaris. / INTEGRATION MODELS BETWEEN PRIMARY CARE AND CARDIOLOGY TO IMPROVE CLINICAL PRACTICE IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART DISEASES Outpatient care of patients with heart disease has traditionally been based on a model of three separate levels of care. For years, communication between these levels has been limited and not very fluid. New models have been proposed in search of greater efficiency in the management of outpatients, such as one-stop consultations or models that try to integrate primary and specialist health care. Integration between levels of care is an organizational response that aims to connect the different players in health care to avoid fragmentation and encourage continuity. To assess the impact of a program integrating cardiology and primary care in clinical practice, compared with usual care. The integrated care consists of a hospital cardiologist in each primary care clinic, shared clinical history, joint practice guidelines, consultation sessions, and other coordinating tools. The existence of waiting lists in the public health system has led to a search for new health care models. The aim of the “one-stop” outpatient clinic is to perform the examinations needed for diagnosis and treatment at a single visit. The purpose of our study was to assess the results of 10 years’ experience in this health care model. Articles published: • C. Falces, R. Andrea, M. Heras, C. Vehí, M. Sorribes, L. Sanchis, et al. Integration between cardiology and primary care: impact on clinical practice. Rev Esp Cardiol, 2011;.64(7):564-71 • C. Falces, J. Sadurní, J. Monell, R. Andrea, M. Ylla, A. Moleiro, et al. One-Stop outpatient cardiology clinics: 10 years' experience. Rev Esp Cardiol 2008; 61:530-3 After applying the integrated care model to cardiology, improved long- term monitoring and treatment of patients with ischemic heart disease, heart failure, and atrial fibrillation were observed for the variables studied. Integration allows a redistribution of the chronic patients between primary care and cardiology, with increased follow-up of the patients with most serious disease by the cardiologist while follow-up of stable patients is performed by the family physicians. The satisfaction of the family physicians increased after integration, particularly in view of the better communication and coordination with the cardiologist. Integration was not accompanied by an increase in resource usage. The one-stop clinic proved feasible in clinical practice and proved robust during the follow-up period. This model has reduced the waiting time for visits and eliminated the delay for examinations. Moreover, it was satisfactory for primary care physicians, reduced the number of follow-up visits and the need for patients to contact the hospital, and helped reduce hospital admissions.

Objetivos: Determinar si los pacientes octogenarios reciben con la misma frecuencia que los pacientes más jóvenes los tratamientos médicos y de reperfusión recomendados tras un infarto agudo de miocardio (IAM) durante su ingreso en las Unidades Coronarias.Métodos: Estudio observacional, longitudinal y prospectivo de los pacientes ingresados consecutivamente durante 10 años en dos Unidades Coronarias con un IAM. Se comparó la administración de los tratamientos médicos y la realización de los tratamientos de reperfusión recomendados en las guías de práctica clínica en los pacientes octogenarios frente al resto de pacientes más jóvenes mediante el análisis de regresión multivariante ajustado por los antecedentes personales, género y situación clínica al ingreso. Además, se comprobó la posible existencia de un efecto lineal de la edad en la administración de dichos tratamientos. Conclusiones: Los pacientes octogenarios con un IAM reciben con menos frecuencia los fármacos recomendados en las guías de práctica clínica que han demostrado una mejoría del pronóstico. Asimismo, a los octogenarios con infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST se les realiza con menos frecuencia un intervencionismo coronario. En cambio, reciben con la misma frecuencia que los pacientes más jóvenes los tratamientos de reperfusión de fibrinólisis o intervencionismo coronario percutáneo primario.Aims: To determine whether patients aged 80 and over diagnosed with acute myocardial infarction (AMI) and admitted to coronary care units receive recommended medical and reperfusion treatments with the same frequency as younger patients.Methods: A longitudinal, observational, prospective cohort study of patients diagnosed with an AMI and consecutively admitted to two coronary care units over the course of 10 years. We analyzed the frequency with which guideline-recommended medical and reperfusion treatments were administered to patients aged 80 and over in comparison to how often such treatments were given to younger patients using a multivariate regression adjusted for personal medical history, gender, and clinical status at the time of admission. We also examined the possibility of a linear effect for age in the administration of guideline-recommended treatments.Conclusion: AMI patients aged 80 and over are less likely than younger patients to be given guideline-recommended drugs with proven prognostic benefits. Likewise, non-ST-segment elevation acute myocardial infarction patients aged 80 and over receive fewer coronary interventions than their younger counterparts. However, patients aged 80 and over receive reperfusion, fibrinolytic and primary percutaneous coronary intervention treatments at the same rate as younger patients.

Introducción. En los últimos años ha habido un aumento en la población de mayor edad. Con el envejecimiento aparecen una serie de enfermedades crónicas entre las que se encuentra la osteoporosis, que puede tener graves consecuencias para la salud y la calidad de vida de las personas mayores. La actividad física puede ser una herramienta que frene el deterioro óseo que ocurre con la edad. La fureza manual también puede ayudar a mantener o mejorar el estado de los huesos y la condición física. Objetivos. Se pretendió valorar la densidad mineral ósea (DMO) de mujeres mayores de 65 años, la fuerza de prensión manual y cuantificar la cantidad e intensidad de actividad física que realizan en su vida diaria determinando si cumplen las recomendaciones de actividad física saludable, y establecer una relación entre ellas. Metodología. La muestra se formó con 42 mujeres mayores de 65. La DMO fue valorada con un densitómetro accuDEXA. La cantidad e intensidad de actividad física se cuantificó con un acelerómetro triaxial (ActiGraph GT3X) durante cuatro días. La fuerza de prensión se determinó con un dinamómetro en ambas manos. El índice de masa corporal se halló con una báscula con tallímetro (Atlántida Año Sayol Barcelona). Otras variables relacionadas con la ingesta de terapia hormonal sustitutiva o el tipo de ejercicio se obtuvieron mediante una entrevista personal. Resultados. Veintidós mujeres presentaron una DMO normal; diecisiete, una DMO correspondiente a osteopenia; y tres una DMO de osteoporosis. La fuerza de prensión manual media fue de 22,05 kg para la mano derecha y 19,69 kg para la mano izquierda. La muestra realizó una media de 767,77 ± 271,7 counts, con una intensidad medida de actividad física sedentaria. Las variables que constituyen los datos sobre DMO correlacionan entre sí. Los counts de AF de la vida diaria se relacionan con los minutos de actividad física intensa y moderada. Y la fuerza isométrica de prensión manual tiene una relación inversa con la edad. Conclusiones. Las mujeres del estudio no cumplían con las recomendaciones saludables de actividad física. La mitad de la muestra tenía osteopenia y éstas realizaban más AF de intensidad baja, mientras que las que presentaban una DMO normal la realizaban intensa. Los valores de fuerza isométrica de prensión manual se encontraron dentro de los rangos normales para su edad y género. No se encontraron relaciones entre la DMO, la AF y la fuerza de prensión manual. Palabras clave: DMO, actividad física, acelerometría, envejecimiento, dinamómetro, fuerza de prensión manual. / ABSTRACT Introduction. In recent years there has been an increase in the older population. With aging are a number of chronic diseases among which include osteoporosis, which can have serious consequences for health and quality of life of older people. Physical activity can be a tool to slow the bone loss that occurs with age. The manual also strength can help maintain or improve the condition of the bones and fitness. Objectives. It was intended to evaluate the bone mineral density (BMD) in women over 65 years, the grip strength and quantify the amount and intensity of physical activity they perform in their daily lives determining whether they meet the healthy physical activity recommendations, and establish a relationship. Methodology. The sample was formed by 42 women over 65. BMD was measured with a densitometer accuDEXA. The amount and intensity of physical activity was quantified with a triaxial accelerometer (ActiGraph GT3X) for four days. Grip strength was determined with a dynamometer in both hands. The body bone mass index was found with a scale with height rod (Atlantis Year Sayol Barcelona). Other variables related to the intake of hormone replacement therapy or the type of exercise was obtained by personal interview. Results. Twenty-two women had normal BMD seventeen, corresponding BMD to osteopenia and three BMD of osteoporosis. The average grip strength was 22.05 to 19.69 for right hand and left hand. The show made an average of 767,77 ± 271,7 counts , making further sedentary physical activity. Conclusions. Women in the study did not meet the recommendations for physical activity healthy. No relationships were found between BMD, PA and grip strength in the women studied, or according to their age, or their T -score, or in terms of physical activity daily or isometric handgrip strength. Variables DMO data are uncorrelated. The AF counts of daily life relate to the minutes of moderately intense physical activity. And the hand-grip isometric strength has an inverse relationship with age, so that older women have less strength. Keywords: BMD, physical activity, accelerometry, aging, dynamometer, hand grip strength.

Tesis por compendio de publicaciones / Actualmente se sabe que hay una estrecha relación entre adicción y desórdenes cardiacos. Sin embargo, se conoce muy poco acerca de los mediadores y mecanismos implicados. Nuestros objetivos han sido: 1. Valorar la actividad simpática cardiaca, determinando los niveles de NA y normetanefrina (NMN). Como posibles mecanismos implicados evaluamos: -la expresión de las dos isoformas de la enzima COMT y - la expresión y fosforilación en serina 40 y 31 de la proteína TH. 2. Evaluar el grado de estrés que se produce durante la adicción a morfina valorando la respuesta del eje HHA y la puesta en marcha de mecanismos cardioprotectores. Se cuantificaron los niveles plasmáticos de ACTH y corticosterona y se valoró la expresión de Hsp27 y la fosforilación de la misma. 3. Investigar un posible nexo de unión entre Hsp27 y troponinas para ello valoramos la expresión de Hsp27, TnT y TnI, así como su co-localización. 4. Valorar el papel de los receptores de CRF1 en la actividad del sistema noradrenérgico cardiaco y del eje HHA. También se valoró la implicación de estos receptores en la expresión y fosforilación de Hsp27. Para ello se utilizó el antagonista selectivo de receptores de CRF1 (CP-154,526) y ratones genéticamente deficientes del receptor de CRF1 (CRF-/-, knockout, KO). Metodología Se han utilizado ratas (Sprague-Dawley) y ratones (B6,129 CRHtklee) macho (WT, CRF1R+/+) y homocigotos recesivos (KO, CRF1R-/-). La dependencia de morfina se indujo mediante la implantación subcutánea de pellets de morfina base (75mg) o mediante inyección i.p. de dosis crecientes de morfina (10-60 mg/kg). Para la precipitación del síndrome de abstinencia se utilizó naloxona (1 o 2 mg/kg, s.c.). El análisis de ACTH y corticosterona se realizó mediante un kit de radioinmunoanálisis (RIA). Se utilizó cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) con detector electroquímico para la determinación de NA y NMN. Las proteínas Hsp27 total y fosforilada, las troponinas y la mu-calpaina se determinaron mediante western-blot. Se realizaron experimentos con inmunofluorescencia para determinar Hsp total y las troponinas TnT y TnI; así como para la co-localización de Hsp27 con TnT y TnI. Resultados y conclusiones -Durante el síndrome de abstinencia a morfina se produce un aumento de la expresión de las dos isoformas de COMT, que serían las responsables del aumento de NMN y, por tanto, del turnover de NA. Asimismo, observamos un aumento de la expresión y de la fosforilación de TH . Estos últimos resultados indicarían la puesta en marcha de mecanismos post-transcripcionales. -El síndrome de abstinencia a morfina cursa con una hiperactivación del eje HHA, como indica los elevados niveles plasmáticos de ACTH y corticosterona. Propranolol y SL-327 fueron capaces de antagonizar el incremento de ACTH y no de corticosterona, lo que sugiere que mecanismos independientes de la ACTH hipofisaria mediarían la respuesta de las suprarrenales. -Durante la dependencia de morfina se produce un aumento en la expresión de Hsp27, lo que corrobora que la adicción a opioides provoca un importante estrés celular. Además, nuestro estudio demuestra que los receptores β-adrenérgicos y la vía de señalización ERK estaría implicada en la fosforilación de Hsp27 y, por tanto, en los efectos cardioprotectores que induce esta proteína. Así mismo se evidencia una co-localización entre Hsp27 y cTnT, lo que sugiere la existencia de algún tipo de interacción entre ambas proteínas. -Estos resultados demuestran que el bloqueo selectivo de los receptores de CRF1 y la deleción genética de los receptores de CRF1 antagonizan los cambios adaptativos cardiacos, lo que sugiere que los fármacos antagonistas que tengan como diana el receptor de CRF1 podrían mejorar el estrés y los efectos nocivos cardiacos inducidos durante el síndrome de abstinencia a morfina. / There is a close relationship between addiction and cardiac disorders. However, very little is known about the mediators and mechanisms implicated. Our aims were: 1) To evaluate the cardiac sympathetic activity by determining the levels of NA and normetanephrine (NMN). Asses possible mechanisms involved:-expression of the two isoforms of COMT and - the expression and phosphorylation of TH at serine 40 and 31. 2) To assess the degree of stress that occurs during addiction to morphine assessing the response of the HPA axis and cardioprotective mechanisms. Plasma ACTH and corticosterone levels were quantified and Hsp27 expression and phosphorylation of TH was evaluated. 3) To investigate a possible link between Hsp27 and troponin. For it expression of Hsp27, TnT and TnI, and their co-localization was determined. 4) To evaluate the role of CRF1 receptors in the activity of cardiac noradrenergic system and the HPA axis. The involvement of these receptors in the expression and phosphorylation of Hsp27 was also assessed. Selective CRF1 receptor antagonist (CP-154, 526) and mice genetically deficient CRF1 receptor (CRF-/- knockout, KO) was used. Methods We used rats (Sprague-Dawley) and mice (B6, 129 CRHtklee) male (WT, CRF1R + / +) and homozygous recessive (KO, CRF1R-/ -). Morphine dependence was induced by subcutaneous implantation of pellets of morphine base (75mg) or by ip injection increasing doses of morphine (10-60 mg / kg). For precipitation of withdrawal naloxone (1 or 2 mg / kg, sc) was administered. The ACTH and corticosterone analysis was done using a radioimmunoassay kit (RIA). We used liquid chromatography (HPLC) with electrochemical detector for NA and NMN determination. Total and phosphorylated Hsp27 proteins, troponins and mu-calpain were determined by western-blot. Immunofluorescence experiments were performed to determine the total Hsp TnT and TnI and troponin, as well as for the co-localization of Hsp27 with TnT and TnI. Results and conclusions - During morphine withdrawal we observed an increased expression of the two isoforms of COMT, which are responsible of increased NMN and therefore the NA turnover. We also observed increased expression and phosphorylation of TH. These latter results indicate the involvement of post-transcriptional mechanisms. - Morphine withdrawal induced an activation of the HPA axis, as indicated by elevated plasma levels of ACTH and corticosterone. Propranolol and SL-327 were able to antagonize the increase in ACTH but not in corticosterone, suggesting that separate mechanisms mediate pituitary ACTH adrenal response. - Morphine dependence produced an increased Hsp27 expression, corroborating that opioid addiction causes major cellular stress. Furthermore, our study demonstrates that the β-adrenergic receptors and ERK signaling would be involved in the phosphorylation of HSP27 and therefore in the cardioprotective effects induced by this protein. Also colocalization between Hsp27 and cTnT is evidence suggesting the existence of some interaction between the two proteins. - These results demonstrate that selective blockade of CRF1 receptors and genetic deletion of CRF1 receptors antagonized the cardiac adaptive changes observed during morphine withdrawal, suggesting that CRF1 receptor antagonists may improve stress and harm cardiac induced during morphine withdrawal.

La evaluación del pronóstico y estratificación del riesgo en el síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (SCASEST) con troponina negativa, sigue siendo un desafío. Los principales hallazgos de esta tesis fueron: i) Sólo IL-6 y PCRus presentan concentraciones aumentadas en pacientes de bajo-moderado riesgo con SCASEST y troponina T estándar negativa con respecto a pacientes con cardiopatía isquémica estable y a sujetos sanos; ii) los niveles de IL6, PCRus y PIGF se asociaron independientemente con eventos adversos a los 6 meses de seguimiento; iii) una estrategia multimarcador, definida como 2 ó 3 biomarcadores elevados con papel pronóstico, mostró ser el mayor predictor independiente de eventos adversos en estos pacientes; iv) la adición de esta estrategia multimarcador a la escala TIMI, mejoró la estimación del riesgo de los pacientes de bajo-moderado riesgo con SCASEST y troponina T estándar negativa, y reclasificó correctamente un tercio de estos pacientes. / We sought to explore the prognostic value of biomarkers among low-moderate risk patients with NSTE-ACS and troponin T negative, and to evaluate whether a multimarker strategy could improve the predictive performance of TIMI risk score. The main findings were: i) only the IL-6 and hsCRP showed higher levels in these patients respect to patients with stable ischemic heart disease and healthy subjects; ii) the levels of IL-6, hsCRP and PIGF were independently associated with adverse events at 6 months follow-up; iii) a multimarker strategy, defined as 2 or 3 elevated biomarkers with a prognostic role, proved to be the greater independent predictor of adverse events in low-moderate risk patients with NSTE-ACS and troponin T negative; iv) the addition of this multimarker strategy to TIMI risk score improved the estimation of risk in low-moderate risk patients with NSTE-ACS and troponin T negative, and correctly reclassify one third of these patients.

OBJETIVOS La cirugía cardiaca mínimamente invasiva (CMIV) representa un cambio significativo y paradigmático en la cirugía cardiaca. Incluye una constelación de técnicas que intentan minimizar el trauma quirúrgico a través de incisiones pequeñas torácicas. Es necesario una revisión de nuestros resultados para definir si las propuestas ventajas de esta técnica (procedimiento menos doloroso, recuperación más precoz, menor sangrado postoperatorio, menor número de transfusiones, menor gasto sanitario) son reproducidas en nuestro medio. El presente estudio está basado en la hipótesis de que la CMIV por minitoracotomía no es inferior en términos de morbimortalidad perioperatoria, seguridad y eficacia a corto y medio plazo cuando se compara con la cirugía convencional vía esternotomía media (EM). MÉTODOS Se recogieron de manera retrospectiva los datos de una serie de pacientes sometidos a cirugía mitral que recibieron recambio valvular o reparación (asociado o no a reparación tricuspídea) en un sólo centro (Consorcio Hospital General Universitario de Valencia, España) entre 2009-2013. Las cohortes recogidas incluyeron 44 casos de CMIV y 168 cirugías mitrales mediante EM. Se realizó un emparejamiento estadístico por técnicas de regresión logística y nivelación del grado de propensión considerando las principales variables de riesgo perioperatorio y comorbilidad para identificar 44 controles dentro del grupo de EM frente a los 44 casos del grupo de CMIV. Se realizó un análisis estadístico entre los casos y los controles emparejados para variables descriptivas, mortalidad y morbilidad mayor perioperatoria, variables de eficacia y seguridad, requerimientos transfusionales, duración de estancias hospitalarias y gastos económicos derivados de ambas técnicas. Se realizó asimismo un análisis univariante y multivariante para un evento compuesto de morbilidad mayor, eficacia, seguridad y requerimientos de hemoderivados para la detección de predictores independientes y un análisis de supervivencia y calidad de la reparación o recambio valvular a largo plazo. RESULTADOS No se hallaron diferencias relevantes en relación a variables preoperatorias o comorbilidades así como en la morbi-mortalidad perioperatoria ni en la calidad de la reparación a largo plazo. El seguimiento medio fue de 26,6±14,6 meses para el grupo de CMIV y 28,4±1,1 meses para la EM, p=0,63. No observamos diferencias estadísticamente significativas en el evento compuesto de morbilidad mayor (0 frente 6,8%, p=0,25), seguridad (6,8% frente 4,5%, p=1) y eficacia (9,1 frente 11,4%, p=1) entre la CMIV frente EM respectivamente. La reoperación por sangrado (6,8% frente 0%, p=0,08) y la incidencia de neumotórax y derrames pleurales que requirieron drenaje (11,4% frente 0%, p=0,05) tuvo una incidencia mayor en el grupo de CMIV. El número de pacientes que requirieron transfusión fue significativamente más baja en el grupo de CMIV frente EM (38% frente 59%, p=0,01). El número de concentrados de hematíes (0(0-9) frente 1(0-7), p=0,03) y plasma fresco congelado (0(0-3) frente 0(0-5), p=0,01) fue significativamente menor en el grupo de CMIV. El número de plaquetas (0(0-1) frente 0(0-2), p=0,35) sin embargo no fue estadísticamente diferente entre grupos. La CMIV constituyó un factor protector independiente para la transfusión de hemoderivados en el análisis uni y multivariante. Las estancias en UCI 2,1±0,9 frente 2,8±1,2 (p=0,001) y hospitalaria 6±3,4 vs 7,2±2,9 (p=0,08) fueron más cortas en el grupo CMIV. La supervivencia libre de enfermedad o disfunción valvular más que moderada resultó del 93% en el grupo CMIV frente al 88,4% (p=0,5). El gasto medio por procedimiento de CMIV fue de 5434,31€ frente a 6353,96€ para la EM. DISCUSIÓN A pesar de los resultados prometedores de las grandes instituciones con gran volumen de pacientes, la adopción de las técnicas de CMIV aplicadas a la reparación o recambio de válvula mitral no ha sido uniforme en los centros de nuestro medio por la limitada exposición de la válvula, las potenciales lesiones arteriales y las dificultades en la deaireación del corazón que pueden resultar en un incremento de los accidentes cérebrovasculares y la morbilidad global. Nuestros resultados muestran que la CMIV se asocia a una menor proporción de pacientes transfundidos, menor transfusión de hemoderivados, menores estancias en UCI y a una disminución de los costes por intervención, sin que esto se asocie a una mayor morbimortalidad perioperatoria ni a un impacto negativo en la seguridad ni en la durabilidad de la reparación o del recambio valvular. / Minimally invasive cardiac surgery (CMIV) represents a significant paradigm shift in cardiac surgery. A comprehensive review of our results is necessary to determine whether the proposed advantages of this technique (less painful procedure, earlier recovery, less postoperative bleeding, fewer transfusions, lower health care costs and less morbidity) are reproducible in our environment. The present study is based on the hypothesis that CMIV by anterior thoracotomy is not inferior in terms of perioperative morbidity and mortality, safety and efficacy in short and medium term when compared with conventional surgery via median sternotomy (MS). METHODS Data from a consecutive series of patients undergoing mitral valve repair or replacement surgery in a single center (Consorcio General Hospital Universitario de Valencia, Spain) between 2009-2013 was collected retrospectively. The cohorts included 44 cases of mitral CMIV and 168 surgeries by MS. A statistical matching propensity score test was performed including the main perioperative risk variables to identify 44 controls within the MS group versus 44 cases in the CMIV group. Statistical analysis between cases and controls matched for descriptive variables, perioperative mortality and morbidity, efficacy and safety variables, transfusion requirements, length of hospital stays and economical costs arising from both techniques were performed. Univariate and multivariate analysis for a composite endpoint of morbidity, efficacy, safety and requirements of blood products was performed to detect independent predictors. Analysis of survival and quality of repair in long term was also performed. RESULTS No significant differences were found regarding to preoperative variables and comorbidities as well as perioperative morbidity and mortality or quality of long-term repair between groups. Mean follow-up was 26.6 ± 14.6 months for the group and 28,4 ± CMIV 1,1 months for MS, p = 0,63. We observed no statistically significant differences in the composite event of morbidity (0 versus 6,8%, p = 0.25), security (6,8% vs. 4,5%, p = 1) and efficiency (9,1 versus 11,4%, p = 1) between CMIV and MS respectively. Reoperation for bleeding (6,8% vs 0%, p = 0,08) and the incidence of pneumothorax and pleural effusion requiring drainage (11,4% vs. 0%, p = 0,05) had a higher incidence in the CMIV group. The number of patients who required transfusion was significantly lower in the group CMIV (38% vs 59%, p = 0,01). The number of units of packed red blood cells (0 (0-9) vs 1 (0-7), p = 0,03) and fresh frozen plasma units (0 (0-3) vs 0 (0-5), p = 0,01) was significantly lower in the group CMIV. The number of platelets units (0 (0-1) vs 0 (0-2), p = 0.35) was not statistically different between groups. The CMIV was an independent protective factor for blood transfusion in the univariate and multivariate analysis. ICU length of stay, 2,1 ± 0,9 vs 2,8 ± 1,2 (p = 0,001) and hospital length of stay, 6 ± 3,4 vs 7,2 ± 2,9 (p = 0,08) were shorter in the CMIV group. The cumulative survival was 93% in group CMIV vs 88,4% for the MS group with a disease-free survival or moderate valvular dysfunction overall of 90,7% (p=0,5). The average cost per procedure was 5434,31€ vs 6353,96 €for CMIV and MS respectively. DISCUSSION Despite the promising results of large institutions with large volume of patients, the adoption of CMIV techniques has not been uniform in centers in our country and to date, there are no national series reporting their results in CMIV. Our results show that CMIV is associated with a lower proportion of transfused patients, less blood transfusion requirements, shorter length of stays in ICU and reduced costs without increased perioperative morbidity and mortality nor a negative impact on safety or durability of repair or valve replacement.

Esta tesis se centra en el estudio de tecnicas de precondicionamiento para la resolucion de sistemas lineales de ecuaciones, provenientes de la resolucion de ecuaciones diferenciales en derivadas parciales. La caracteristica comun de los sistemas lineales objeto de interes es su enorme tamano, y el hecho de que la matriz de coeficientes asociada a estos sistemas es dispersa. Se utilizan los modelos de programacion de paso de mensajes y memoria compartida, y se orienta este trabajo a problemas de un tamano medio, hasta 10^5 ecuaciones. La resolucion de sistemas lineales de ecuaciones es, comunmente, el nucleo computacional mas costoso, en cuanto a tiempo de ejecucion, de muchas simulaciones numericas industriales, aunque otros problemas tales como calculo de autovalores tambien suelen ocurrir.Tipicamente, estos problemas consumen una significante porcion del tiempo computacional requerido por una simulacion completa. Una reciente revision sobre el actual uso de supercomputadores de alto rendimiento indica que mas del 70% del tiempo computacional es usado para resolver grandes sistemas lineales de ecuaciones. Un impacto industrial muy importante debe ocurrir si el rendimiento de los metodos usados para resolver estos sistemas pudiera ser mejorado. El problema de resolver sistemas lineales ha sido ampliamente analizado para arquitecturas de memoria compartida, donde el paralelismo que se suele explotar es de grano fino. Sin embargo, el interes en explotar el paralelismo grano grueso, junto con la aparicion de librerias que garantizan la portabilidad de los programas basados en paso de mensaje y junto al avance de la tecnologia, ha hecho posible que en estos momentos se este comenzado a desarrollar aplicaciones industriales sobre multicomputadores de memoria compartida-distribuida. Las tecnicas de descomposicion en dominios son una forma de distribucion de datos que permiten la explotacion del paralelismo de paso de mensaje, y todo el paralelismo interno de cada dominio permite la explotacion del paralelismo de memoria compartida.En esta tesis se intenta cubrir todos los aspectos teoricos y algoritmicos de los metodos mas usados para resolver sistemas lineales dispersos de ecuaciones. Por ello en primer lugar, se estudia los metodos iterativos más importantes, las técnicas más comunes de precondicionamiento y los metodos multinivel.En segundo lugar, se analiza la formulacion numerica del problema y su paralelismo, y se propone el uso de un precondicionador paralelo que disminuye significativamente el tiempo de ejecucion. Finalmente, se muestran los resultados obtenidos para un conjunto de problemas provenientes de la resolucion de ecuaciones diferenciales en derivadas parciales. / The study of preconditioning techniques to solve linear systems arising to solve partial differential equations is the focus of this thesis. The common feature of the matrices associated to linear systems are large size and sparse. We use two programming models: message passing and threads. This work has been oriented to solve problems up to 10^5 freedom degree.The problem to solve linear systems is, frecuently, the computational kernel most expensive (execution time) of many numerical industrial simulations, although others problems such as eigenvalues compute usually it appear. Typically, it problems consume a significant part of the computational time required by a complete simulation. A newly review about the high performance supercomputers suggest that 70% or more of the computational time is used to solve large linear systems. An industrial impact very important should happen if the performance of the methods used to solve these linear systems can be improved. The problem to solve linear systems has been analized to shared memory architecture, where the paralelism that it exploit is fine grain. Nevertheless, the interest to exploit coarse grain paralelism together with the developed of library where it guarantee portability of the programs based in message passing and together with technology advancement has done possible that in this moment the programmer's develop industrial applications on supercomputers with shared-distributed memory. The domain decomposition techniques are a way to exploit the data distribution that permit the explotation of message passing paralelism, and all the internal paralelism in each domain permit the explotation of the shared memory paralelism (threads).In this thesis, I have tried to include all the theorycal and algorithmics aspect of the methods used more often to solve sparse linear system of equations. The first one, I have studied the iterative methods more important, the algebraic preconditioning technique and multilevel methods. The second one, I have analized the numerical formulation of the problem and it paralelism, and I have proposed to use a parallel preconditioner where it reduce the execution time of the algorithm. Finally, I have showed the numerical results for a set problems arising partial differential equations.

El contenido de la tesis que se presenta se ha organizado de la manera siguiente:A lo largo del capítulo 2 se describen los aspectos generales del estado del arte del análisis de sensibilidad, centrándose en las principales metodologías existentes y en el cálculo elástico. Asimismo, se exponen un conjunto de reflexiones acerca de la bondad del análisis de sensibilidad. En el capítulo 3 se explican los distintos acercamientos, en términos generales, que existen en la bibliografía sobre el cálculo de sensibilidades para modelos no lineales del material.El capítulo 4 contiene las aportaciones de otros autores al desarrollo de formulaciones para estudiar la sensibilidad de la respuesta elastoplástica. Después de unas reflexiones críticas, se aborda una nueva formulación de sensibilidad de formas en cálculo elastoplástico con la notación usual en el contexto del análisis por elementos finitos en la ingeniería. A continuación, se prueba dicha formulación en un conjunto de ejemplos y se descubren algunas problemáticas que conlleva el análisis no lineal a solicitación constante.En el capítulo 5 se desarrolla la formulación para el análisis de sensibilidad de formas en un modelo de daño incorporando la herramienta de cálculo de la longitud de arco, basada en el control de desplazamientos. Se realizan una serie de reflexiones sobre las posibilidades de extrapolación de cargas últimas y se prueban los algoritmos propuestos en un conjunto de ejemplos de diversa índole.Después de un breve estado del arte sobre el diseño en ingeniería, se aborda en el capítulo 6 el problema del concepto de diseño asistido. Se realiza una propuesta conceptual para enlazar las posibilidades cuantitativas de un análisis de sensibilidad con la inteligencia artificial de los sistemas expertos. La intención es producir una nueva serie tecnológica de instrumentos de apoyo al diseño que mejoren las prestaciones de los existentes a tres niveles: análisis crítico de resultados, potenciación de la creatividad y aprendizaje heurístico.Finalmente, en el capítulo 7 se describe la evolución de la programación y su relación con los elementos finitos. Se hace hincapié en los códigos orientados a objeto y se describen las aplicaciones prácticas de desarrollo que se han llevado a cabo en esta tesis.El capítulo 8 y último contiene las conclusiones del trabajo desarrollado y las nuevas líneas de investigación que se proponen.