La inmovilización funcional del tobillo es un recurso de fisioterapia que se utiliza para la prevención y el tratamiento de lesiones de ligamentos del tobillo, a través de dos técnicas, el Vendaje Funcional y la Ortesis de Tobillo. En el baloncesto se realizan movimientos del tobillo de gran amplitud articular, que podrían alterar las propiedades de un vendaje funcional y de una ortesis de tobillo. El estudio analiza y compara vendaje funcional y una ortesis de tobillo, en relación a su capacidad de limitación de la inversión y sus efectos sobre el equilibrio dinámico y sobre la funcionalidad en una sesión de ejercicio físico aplicada al baloncesto. Los participantes son jugadores de baloncesto federados con edades comprendidas entre 18 y 35 años, a los cuales se valoró ambos tobillos. El estudio se estructuró en dos etapas. En la Etapa 1 se analizó la fiabilidad de la tabla de inversión. Es un instrumento que se diseñó y se construyó para este estudio y permitió la medición del movimiento de la inversión de tobillo en cadena cinética cerrada. La Etapa 2, mediante un ensayo clínico cruzado, analizó la capacidad de limitación de inversión del tobillo de un vendaje funcional y de una ortesis de tobillo durante una sesión de ejercicio físico aplicada al baloncesto que tenía integrados test de medición articular, de equilibrio dinámico y de funcionalidad. Se midieron los efectos sobre el equilibrio dinámico del vendaje funcional y de la ortesis de tobillo al inicio y al final de la sesión, se midieron los efectos del vendaje funcional y de la ortesis de tobillo sobre la funcionalidad en extremidad inferior durante la sesión y se compararon las dos técnicas en relación a los parámetros obtenidos. A todos los participantes se les realizaron mediciones en tres condiciones, la primera sin inmovilización funcional de tobillo, la segunda con vendaje funcional y la tercera con ortesis. Los datos obtenidos en la Etapa 1 se trataron mediante el cálculo del Índice de Correlación Intraclase, para la determinación de la fiabilidad intraobservador y la fiabilidad interobservador. En la Etapa 2, con el fin de evaluar la evolución, se ajustó la variable respuesta con un modelo lineal generalizado (GLM). Posteriormente se comprobó la normalidad mediante el Test de Kolmogorov-Smirnov y la esfericidad mediante la Prueba de Esfericidad de Mauchly. Finalmente, con un análisis post-hoc con corrección de Bonferroni se determinó entre qué comparaciones se observaban diferencias estadísticamente significativas. En todos los modelos ajustados y test de contraste se utilizó un nivel de significación de α=0.05. Los resultados obtenidos permiten constatar que la tabla de inversión es un instrumento con una excelente fiabilidad intraobservador. El vendaje funcional tiene mayor capacidad de limitación del movimiento de inversión de tobillo que la ortesis. Ambas técnicas mejoran el equilibrio dinámico y la agilidad al inicio de la sesión. El vendaje funcional y la ortesis no producen ningún efecto sobre el salto horizontal con una pierna, sin embargo, reducen el salto horizontal con dos piernas en jugadores de baloncesto. De acuerdo con estos resultados, el vendaje funcional y la ortesis se consideran técnicas de inmovilización con capacidad de limitación de inversión de tobillo, que se podrían indicar en prevención y tratamiento de lesiones ligamentosas de esta articulación, sin repercutir en la funcionalidad del jugador de baloncesto.

Tesi realitzada conjuntament a l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i al Royal North Shore Hospital (University of Sidney, Australia) / INTRODUCTION: Osteoporosis and osteoporotic fractures represent an enormous health burden and economic cost for most societies in the world, and future projections forecast their steady increase over the next few decades. Strategies to detect and treat those individuals with high risk of fracture have proved to be cost-effective, but still an important lack of awareness exists among health professionals and institutions. Low bone mineral density (BMD) is one of the factors better correlated with fracture risk. The Global Burden of Disease Study 2010 estimated the worldwide health burden of 291 diseases and injuries and 67 risk factors. The main metrics for the burden measurements were the Disability-Adjusted Life Years (DALYs), the Years lived with disability (YLDs), the Years of Life Lost due to premature mortality (YLLs) and Deaths. For the first time, BMD was analysed as a risk factor for fractures, which formed part of the health burden due to falls. Risk analysis followed the Comparative Risk Assessment (CRA) methodology to determine which proportion of the falls burden was attributable to low BMD. OBJECTIVES: To calculate the global distribution of BMD, its population attributable fraction (PAF) for falls, and the number of DALYs, YLDs, YLLs and deaths due to low BMD, with estimates for each region, age group, sex and time period (1990 and 2010). METHODS: Systematic review was performed seeking population-based studies with BMD measured by Dual-X-Ray-Absorptiometry at femoral neck in people 50 years and over. Age- and sex- specific levels of mean BMD+/-SD (g/cm2) were extracted from eligible studies. For the CRA methodology to calculate PAFs of BMD for fractures, the theoretical minimum risk factor exposure distribution was estimated as the age and sex-specific 90th percentile from NHANES III. Relative risks for fractures were obtained from a previous meta-analysis. Hospital data with double coding (cause and nature of injury) was used to calculate the fraction of the health burden of falls due to fractures. RESULTS: Global deaths and DALYs attributable to low BMD increased from 103,000 and 3,125,000 in 1990 to 188,000 and 5,216,000 in 2010 respectively. The contribution to the total DALYs was slightly superior for YLLs compared to YLDs. The percentage of low BMD in the total global burden almost doubled from 1990 (0.12%) to 2010 (0.21%). In population 70 years old and over these percentages increased from 0.64% in 1990 to 0.79% in 2010. Around one third of all falls-related deaths were attributable to low BMD, with slight increase between 1990 and 2010. Low BMD was responsible for 12.1% and 14.8% of all global DALYs due to falls in 1990 and 2010, respectively. Males showed more contribution to the global deaths and DALYs, with a higher increase over time, compared to females. Asia South and Asia East were the world regions contributing the most in the increase of the global burden attributable to low BMD over time. The greatest proportion of DALYs within the regional burden was found in Europe Western, Europe Central and Asia Pacific-High Income. Low BMD was the eight risk factor with the highest number of global YLDs in population 80 years and over. CONCLUSION: Results showed an increase of the burden attributable to low BMD worldwide from 1990 to 2010, greatly influenced by the ageing of the population. A significant fraction of all falls-related deaths and health burden in the world was attributable to low BMD and, therefore, preventable. Data systems should improve in the detection of injuries potentially related to low BMD and osteoporosis in general. This information can be used by health institutions and authorities to identify priorities and allocate resources. / INTRODUCCIÓN: En la iniciativa The Global Burden of Disease Study 2010, la densidad mineral ósea (DMO) ha sido analizada como un factor de riesgo de fracturas, las cuales son analizadas como parte de la carga en salud atribuida a las caídas. Las medidas métricas principales para determinar la carga en salud de dicha iniciativa son los Disability-Adjusted Life Years (DALYs), los Years lived with disability (YLDs), los Years of Life Lost due to premature mortality (YLLs), y las Muertes. OBJETIVOS: Calcular la distribución mundial de los valores de DMO; calcular el número de DALYs, YLDs, YLLs y muertes debidos a la baja DMO. MÉTODOS: Se realizó una revisión sistémica de estudios poblacionales con valores de DMO medidos con Dual-X-Ray-Absorptiometry en cuello femoral en población a partir de 50 años. Se utilizó análisis de riesgo comparativo para determinar la fracción poblacional atribuible de la DMO para caídas. El percentil 90 por grupo de edad y género del estudio americano NHANESIII se adquirió como la distribución de mínimo riesgo posible del factor de exposición. Los riesgos relativos DMO-fractura se obtuvieron de una meta-análisis previa. Datos hospitalarios con doble codificación (causa y tipo de lesión) se utilizaron para calcular la fracción de la carga en salud de las caídas debido a las fracturas. RESULTADOS: Las muertes y los DALYs mundiales atribuibles a la baja DMO incrementaron de 103.000 y 3.125.000 en 1990 a 188.000 y 5.216.000 en 2010, respectivamente. Un tercio de todas las muertes relacionadas con caídas fueron atribuibles a la baja DMO. La DMO fue responsable de un 12.1% y un 14.8% de todos los DALYs por caídas en 1990 y 2010, respectivamente. El Asia Sur y Asia Este fueron las regiones del mundo que más contribuyeron al aumento de la carga mundial en salud atribuible a la baja DMO. CONCLUSIÓN: Los resultados muestran un aumento de la carga en salud mundial debido a la bajo DMO entre 1990 y 2010. Una séptima parte de los DALYs y un tercio de las muertes en el mundo debido a caídas fueron atribuibles a la baja DMO, y por lo tanto, prevenibles.

La depleción de las células B en enfermos con artritis reumatoide debe comportar un serie de cambios en el resto del sistema inmunológico. Estos cambios podrían ser distintos en diferentes subtipos de enfermos. La respuesta, evolución y comportamiento de los enfermos tras el tratamiento con rituximab nos permitirá entender mejor la patogenia de la artritis reumatoide. Objetivos: Valorar el comportamiento de los linfocitos T ante la depleción de células B producida por rituximab. Se analizará el comportamiento del número total de células T y de sus subclases (memoria, naïve y reguladoras) y su relación con la clínica. Analizar la evolución y relación de IL-15 (tanto en suero como transmembrana) y de IL-17 con las distintas clases de células T y la actividad de la enfermedad tras el tratamiento con rituximab. Valorar a la vez si los enfermos con y sin IL-15 en suero presentan respuestas biológicas distintas. Estudiar los niveles de rituximab en sangre tras la primera infusión y su relación con la actividad de la enfermedad y con la depleción y reaparición de los linfocitos B en sangre.. Resultados: Se estudiaron 33 enfermos con artritis reumatoide tratados con rituximab según práctica clínica habitual a lo largo de tres ciclos de tratamiento. Rituximab fue un fármaco efectivo tanto a nivel de respuesta clínica como de depleción de células B periféricas. Se observó además una disminución de inmunoglobulinas, factor reumatoide y anticuerpos anticitrulinados. No hubo una disminución del número total de linfocitos T, ni de CD4+ ni de CD8+, pero se observó una disminución del número de linfocitos T de memoria, con un aumento de los naïve. La ratio de células T de memoria/naïve se correlacionó con la respuesta clínica. Dos terceras partes de los enfermos presentaron IL-15 en suero. Los enfermos con artritis reumatoide tenían niveles de IL-15 mayores que los controles sanos. Todos los enfermos presentaron IL-15 transmembrana. Los niveles de IL-15 en suero y transmembrana disminuyeron progresivamente tras cada ciclo del tratamiento. La IL-17 también disminuyó progresivamente con el tratamiento con rituximab. Al contrario, el número de células T reguladoras aumentó. Los enfermos con y sin IL-15 inicial en suero se comportaron de manera similar. La disminución de IL-15 se asoció a la disminución de la ratio de los linfocitos CD45RO+/CD45RA. Los niveles de rituximab encontrados fueron muy variables entre los enfermos, con un máximo a los 30 días y un descenso muy importante a los 90 días. Esta variabilidad permitió clasificar a los enfermos en dos grupos, niveles altos y bajos de rituximab. Los enfermos con niveles altos de rituximab consiguieron una mayor depleción periférica de linfocitos B, pero la reaparición de células B fue anterior. Tras el primer ciclo de tratamiento no se encontraron diferencias clínicas entre los dos grupos. Conclusiones: El tratamiento con rituximab induce una disminución de la IL-15. Esta disminución de la IL-15 podría provocar una serie de cambios en el sistema inmune. Estos cambios pasarían por una disminución de la IL-17 y de la ratio de células CD45RO+/CD45RA+, con un aumento de las células T reguladoras, y a partir de aquí la mejoría clínica. Los pacientes con niveles elevados de rituximab en sangre a los 30 días presentan una mejor depleción periférica de células B inicial, pero una reaparición de las mismas más temprana. / B cell depletion in rheumatoid arthritis patients should cause a series of changes in the rest of the immune system. These changes may be different in different subtypes of patients. The evolution of these patients after rituximab treatment can be useful to better understand rheumatoid arthritis pathogenesis. Objectives: To assess the behavior of T lymphocytes to B cell depletion produced by rituximab. Total number of T cells and its subclasses (memory, naïve and regulators) and its relationship to the clinic will be analyzed. To analyze the evolution and relation of IL-15 (both serum and transmembrane) and IL-17 with the different kinds of T cells and the disease activity following rituximab treatment. To study if patients with and without serum IL-15 have different biological responses. To asses rituximab levels after the first infusion and its relation with disease activity and B cell depletion and repletion. To look for new biomakers of response to rituximab treatment in rheumatoid arthritis patients. Results: We studied 33 rheumatoid arthritis patients treated with rituximab following usual clinical practice during three treatment cycles. Rituximab was effective both in clinical response and in B-cell depletion. A decrease of immunoglobulins, rheumatoid factor and anti-citrullinated antibodies was observed. No decrease in the total number of T cells, nor CD4 + or CD8 + was observed, but memory T cells decreased and naïve T cells increased. The ratio of memory/naïve T cells correlated with clinical response. About two thirds of the patients had IL-15 in serum. Rheumatoid arthritis patients had levels of IL-15 higher than healthy controls. All patients had transmembrane IL-15. Serum and transmembrane IL-15 decreased progressively after each treatment cycle. The IL-17 also decreased progressively with rituximab treatment. On the contrary, the number of regulatory T cells increased. Patients with and without initial serum IL-15 behaved similarly. IL-15 decrease was associated with the ratio of CD45RO+/ CD45RA+ lymphocytes. Rituximab levels were highly variable among patients, with a maximum at day 30 and an important decrease at day 90. This variability let us classify patients into two groups, with high or low levels of rituximab. Patients with high levels of rituximab achieved a greater depletion of peripheral B cells, but there was an earlier B cell repletion. After the first cycle of treatment there was no clinical difference between the two groups.. Conclusions: Rituximab treatment induces an IL-15 decrease. This decrease may induce a series of changes in the immune system. These changes would go through a decrease of IL-17 and the CD45RO+/CD45RA+ cells ratio and an increase of regulatory T cells, and from all these to the clinical improvement. Patients with higher levels of rituximab at day 30 had a better peripheral B cell depletion and an earlier repletion.

La presente tesis doctoral consta de 3 manuscritos ya publicados, uno de ellos presentado como anexo a la misma, y se centra en las complicaciones infecciosas post-trasplante alogénico (AloTPH) en general, focalizándose en una de las más frecuentes. En el primer manuscrito se recoge un estudio multicéntrico nacional, planteado con el objetivo de estudiar el impacto de la fuente de progenitores en la mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) y con la infección (MRI), dado el uso creciente de cordón umbilical (CU) en el adulto en las últimas décadas, y la literatura limitada sobre estudios comparativos de CU versus las fuentes de progenitores más utilizadas como sangre periférica y médula ósea (SP/MO). La principal conclusión del estudio es que el tipo de fuente de progenitores no resultó estadísticamente significativa en los siguientes resultados: MRT (a 100 días y 1 año), riesgo de infección y/ó enfermedad por Citomegalovirus y Supervivencia Global. Además la MRI fue la primera causa de muerte, en porcentaje similar en ambos grupos (alrededor del 60% de las causas). Los hallazgos descritos sugieren que el riesgo de MRI en el aloTSCU es similar al resto de fuentes si se realiza una selección adecuada de la unidad de CU. A continuación, el trabajo de investigación de la doctorando se ha centrado en la infección por Aspergillus (AI), muy común en los pacientes hematológicos. En primer lugar se diseñó un estudio multicéntrico a nivel europeo para recoger el mayor número de casos de pacientes hematológicos con antecedentes de Aspergilosis, sometidos a trasplante alogénico, y analizar en dicha serie los factores de riesgo de progresión post-trasplante de la AI. Las variables que incrementaron la Incidencia Acumulada (Inc.Ac) de AI a 2 años fueron (1) neutropenia prolongada, (2) estadio avanzado de la enfermedad basal, (3) terapia antifúngica durante menos de 6 semanas previo al aloTPH, (4) enfermedad por Citomegalovirus, (5) MO ó CU como fuente de progenitores y (6) el desarrollo de Enfermedad del injerto contra huésped (EICH) aguda grados II-IV. Además, el acondicionamiento mieloablativo aumentó el riesgo de progresión en los primeros 30 días tras el aloTPH. Con estos resultados presentamos un modelo de riesgo de progresión con 3 grados (P < 0.001): bajo (0-1 factores de riesgo; Inc.Ac. de AI del 6%), intermedio (2-3 factores de riesgo; Inc.Ac. de AI del 27%) y alto (> 3 factores de riesgo, Inc.Ac de 72%). Analizados los factores de riesgo, el siguiente área a explorar fue el posible cambio en el pronóstico de la Aspergilosis en los pacientes hematológicos, para lo cual analizamos en nuestro centro una muestra de 130 casos de Aspergilosis probable, probada ó posible, con objeto de establecer una estratificación pronóstica que permita orientar una estrategia individualizada. Cinco variables disminuyeron la Supervivencia libre de Aspergilosis a 4 meses en pacientes con aloTPH y no-aloTPH, analizados por separado: (1) disfunción de un órgano en el momento del diagnóstico, (2) disfunción de más de un órgano (2 puntos), (3) AI diseminada, (4) neutropenia prolongada más de 10 días (grupo no aloTPH) ó monocitopenia (<0.1 x 109/l) (grupo aloTPH), y (5) tratamiento esteroide prolongado (grupo no aloTPH) ó donante alternativo (grupo aloTPH). Según el número de factores pronósticos adversos presentes en el momento del diagnóstico de la AI, identificamos 3 subgrupos pronósticos: bueno (SLA de 97% y 78%), intermedio (SLA de 73% y 32%) y pobre (SLA de 20% y 11%) en no-Alo y aloTPH respectivamente. / The present doctoral thesis is compound of 3 manuscripts already published, in the setting of infectious complications after allogeneic transplantation (alloSCT). The first one is focused in a Spanish multicenter study designed with the aim of studying the impact of the type of source of hematopoietic stem cells on transplant and infection-related mortality (TRM and IRM respectively), since the umbilical cord blood is increasingly used in the last decades and the literature about comparison of different sources (UCB versus bone marrow or peripheral blood) is scarce. The main conclusion of the study is that the source had not a significant impact in overall outcomes as: TRM at 100 days and 1 year, cumulative incidence of CMV infection and disease and Overall Survival. Moreover IRM is the first cause of TRM in both groups (around 60% of total causes of TRM). These findings suggest that the risk of IRM in the setting of alloSCT from UCB is similar to others sources if selection of UCB unit follows strict criteria. Next to this study, doctorand research has focused mainly in one of the most common infections in hematological patients: fungal infections by Aspergillus (IA). A multicenter study was designed in the setting of European Bone Marrow Transplantation group to report a representative sample of patients with a prior diagnosis of IA who underwent an alloSCT, to analyze risk factors for progression of IA after transplant. Variables that resulted statistically significant in multivariate analysis for a higher risk (Cumulative Incidence, Cum.Inc) of progression of IA at 2 years were (1) prolonged neutropenia, (2) advanced status of basal disease, (3) antifungal therapy for less than 6 weeks prior alloSCT, (4) CMV disease, (5) Bone marrow or UCB as source and (6) acute II-IV GHVD. In addition, myeloablative conditioning increased progression risk the first 30 days after alloSCT. With these results we present a risk model with 3 subgroups based on the presence or 0-6 risk factors (P < 0.001): low (0-1 risk factors; Cum. Inc of IA 6%), intermedial (2-3 risk factors; Cum.Inc 27%) and high risk(> 3 risk factors, Cum.Inc 72%). This model might orientate the choice of conditioning intensity as well as secondary antifungal prophylaxis. The third study, attached as anexum, is focused on another scarcely explored field, the prognosis of IA: we analyzed in a monocenter study from Sant Pau’s Hospital 130 cases of possible, probable or proven IA, to establish a prognosis model useful as a tool for deciding an individualized strategy in the clinical practice. Five variables diminished Aspergillosis-free survival (AFS) at 4 months from diagnosis, in both groups analyzed, alloSCT and hematological patients non-transplanted (non-alloSCT): (1) one organ dysfunction at diagnosis of IA, (2) more than one organ dysfunction (2 points), (3) disseminated IA, (4) time of neutropenia longer than 10 days (non- alloSCT) or monocytopenia (<0.1 x 109/l) (alloSCT), and (5) steroids treatment (non- alloSCT) or alternative donor (alloSCT). According with the number of adverse prognosis factors at diagnosis of IA, we identified 3 prognosis subgroups: favorable (AFS 97% and 78%), intermedial (AFS 73% y 32%) and poor (AFS 20% and 11%) in non-alloSCT and alloSCT respectively.

La tesi doctoral amb títol "Caracterització clínico‐biològica de les síndromes mielodisplàstiques amb deleció 5q" es basa en una compilació de tres treballs publicats en revistes de prestigi internacional en l'àmbit de l'onco‐hematologia. El principal objectiu de la tesi és l'aprofundiment genètic i clínic de les síndromes mielodisplàstiques (SMD) que presenten com alteració citogenètica la deleció del braç llarg del cromosoma 5 (5q‐). L'abordatge d'aquesta patologia es va fer a partir de diferents tècniques de citogenètica molecular. En el primer dels treballs es va estudiar més de 600 pacients amb diagnòstic de SMD i sense deleció 5q per citogenètica convencional, mitjançant la tècnica de FISH. La deleció 5q es va detectar en un 6% dels casos. En destaca el fet que en aquells casos en que no es disposava d'informació citogenètica, ja que el cultiu de citogenètica convencional no presentava metafases, es va detectar la deleció 5q en un 20% dels casos. Aquests resultats són rellevants ja que hi ha un tractament que és altament eficaç en els pacients que presenten aquesta alteració citogenètica. El segon treball es basa en l'estudi de la història natural de les SMD amb deleció 5q. Es van recollir les dades clíniques i biològiques de més de 500 pacients amb diagnòstic de SMD i que per citogenètica convencional presentaven la deleció 5q. Aquest estudi va permetre definir l'impacte en la supervivència i progressió de la malaltia a leucèmia mieloide aguda de les alteracions citogenètiques acompanyants a la deleció 5q. Aquest estudi ha permès determinar que la presència d'una anomalia citogenètica acompanyant a la deleció 5q no té un efecte significatiu en la supervivència global però sí que té impacte en la progressió de la malaltia a leucèmia mieloide aguda. El tercer treball ha aprofundit en l'estudi genètic de la patologia esmentada mitjançant estudis de microarrays genòmics i seqüenciació directa. A més, a permès la correlació de les seves característiques biològiques amb la resposta al tractament amb lenalidomida. La importància d'aquest treball recau en que una quarta part dels pacients tractats amb lenalidomida no responen al tractament i se'n desconeix el motiu. Aquest estudi ha pogut determinar com la presència d'una alteració citogenètica acompanyant s'associa a una no resposta al tractament. A més, la presència de mutacions en el gen TP53 mostren una tendència a predir la no resposta al tractament. Amb aquesta tesi s'ha pogut aprofundir en el coneixement clínic, biològic i genètic de les SMD amb deleció 5q que han ajudat a la comunitat científica a entendre una mica millor la història natural de la malaltia. / The thesis titled "Clinical and biological characterization of myelodysplastic syndromes with 5q deletion" is based on a compilation of three papers published in international journals in the field of hematology‐oncology. The main objective of this thesis is to go in depth to the genetic and clinical study of myelodysplastic syndromes (MDS) who have a deletion of the long arm of chromosome 5 (5q‐). The approach of this disease was made with molecular cytogenetic techniques. In the first paper, we studied by FISH more than 600 patients with MDS without 5q deletion by conventional cytogenetics. 5q deletion was detected in 6% of cases. It is noteworthy that in those cases in which no cytogenetic information was available, as the culture had no metaphases, 5q deletion was detected in 20% of cases. These results are important because there is a treatment that is highly effective in patients with this cytogenetic alteration. In the second study, we have analyzed the natural history of MDS with 5q deletion. We collected clinical and biological data of more than 500 patients with MDS and 5q deletion by conventional cytogenetics. This study allowed to define the impact, on survival and disease progression to acute myeloid leukemia, of the cytogenetic alterations accompanying the deletion 5q. This study has determined that the presence of a single cytogenetic abnormality accompanying the 5q deletion does not have a significant effect on overall survival but does have impact on disease progression in acute myeloid leukemia. The third work is based on the genetic study, using direct sequencing and genomic microarrays, and its correlation with lenalidomide treatment response. The importance of this work is that around 25% of patients do not respond to treatment with lenalidomide and the reason is unknown. This study has determined that the presence of an accompanying cytogenetic alteration is associated with a non‐response to treatment. In addition, the presence of mutations in the TP53 gene showed a tendency to not predict response to treatment. This thesis has allowed to a better clinical, biological and genetic characterization of MDS with deletion 5q, and have helped the scientific community to better understand the natural history of the disease.

El turmell és una articulació que registra un alt percentatge de lesions. Els individus afectats per lesions al turmell acostumen a mostrar alteracions de l’equilibri postural i de la capacitat de percebre l’articulació estable, cosa que fa augmentar el risc de patir de nou un esquinç al turmell, així com també s’han descrit alteracions en els patrons d’activació muscular de diferents grups musculars de la cama. Per aquest motiu s’han desenvolupat diferents protocols d’entrenament neuromotor orientats a disminuir el risc de patir una lesió al turmell, però malauradament fins avui, aquests han mostrat baixos nivells d’evidència i efectivitat. Aquesta tesi va tenir dos objectius principals: analitzar l’efectivitat d’un protocol d’entrenament neuromotor com a eina de prevenció sobre la millora de l’estabilitat dinàmica del turmell, i determinar la relació existent entre els nivells d’activació de la musculatura pèlvica i els de la musculatura estabilitzadora del turmell. Els resultats obtinguts en la realització dels estudis realitzats per aquesta tesi, indiquen que la realització d’un entrenament neuromotor tradicional orientat a la millora de l’estabilitat del turmell no va suposar un estímul suficient per obtenir millores en la capacitat d’equilibri de la mostra estudiada, i que la influència observada entre l’activació de la musculatura proximal de la cama i la pròpia del turmell, sembla indicar que la introducció d’exercicis d’entrenament específic de la musculatura estabilitzadora de la pelvis podria representar una eina interessant per la millora dels nivells d’estabilitat del turmell. / El tobillo es una articulación que sufre un alto porcentaje de lesiones. Los individuos afectados por alguna lesión en esta región suelen mostrar alteraciones del equilibrio postural y de la capacidad de percibir la articulación estable, lo que aumenta el riesgo de sufrir de nuevo un esguince en el tobillo, así como se han descrito alteraciones en los patrones de activación muscular de distintos grupos musculares de la pierna. Por este motivo se han desarrollado diferentes protocolos de entrenamiento neuromotor orientados a disminuir el riesgo de sufrir una lesión en el tobillo, pero desafortunadamente hasta nuestro tiempo, han mostrado bajos niveles de evidencia y efectividad. Por estos motivos esta tesis tuvo dos objetivos principales: analizar la efectividad de un protocolo de entrenamiento neuromotor como herramienta de prevención sobre la mejora de la estabilidad dinámica del tobillo, y determinar la relación existente entre los niveles de activación de la musculatura pélvica y los de la musculatura propia del tobillo. Los resultados obtenidos en la realización de los estudios realizados para esta tesis, podemos concluir que la realización de un entrenamiento neuromotor tradicional orientado a la mejora de la estabilidad del tobillo no supuso un estímulo suficiente para obtener mejoras en la capacidad de equilibrio de la muestra estudiada, y que la influencia observada entre la activación de la musculatura proximal de la pierna y la propia del tobillo, parece indicar que la introducción de ejercicios de entrenamiento específico de la musculatura estabilizadora de la pelvis podría representar una herramienta interesante para la mejora de los niveles de estabilidad del tobillo. / The ankle is a joint that undergoes a high percentage of injuries. People who have suffered from an injury can show some kind of imbalance according to postural balance and related to the ability to perceive joint stability, which increases the risk of suffering an injurie again. In addition, changes have been described in muscle activation patterns for those who have suffered an injury in this joint. All this data has led physiotherapists to design different neuromotor training programs to reduce the risk of injuring the ankle again. Unfortunately until now, there is very little scientific evidence about their effectiveness. For these reasons, this thesis had two main objectives: first, to analyse the effectiveness of a neuromotor training program as a prevention mechanism for improving the dynamic stability of the ankle, and second, to determine the relationship between the electromyographic activity of the hip muscles and the ankle muscles. Based on the results obtained in this thesis, we can conclude that the performance of a traditional neuromotor training program, with the aim of improving ankle stability, does not represent a sufficient stimulus to generate balance improvements in the sample studied. The influence observed between the proximal muscle activity and the ankle muscle activity, seems to show that it is necessary to introduce specific training based on the hip muscles, and this could represent an interesting tool for improving ankle stability.

This thesis proposes a fine-motion planner for assembly tasks in the plane considering two degrees of freedom of translation and one of rotation, taking into account modelling and sensing uncertainties and the effect of friction. The proposed planner is based on a two-phase approach. First, uncertainty is not considered and a nominal solution path is searched in a graph representing the free configuration space, which has been obtained with an exact cell decomposition method. Then, uncertainty is considered and the arcs of the solution path are evaluated in order that the possible contacts occurring during the traversing of the arc do not provoke a failure of the task execution. When this is not possible, the planner finds a patch plan in contact-space in an analogous way as the nominal solution path in free-space.This work:- introduces the parametrized translational configuration space, which is an embedding of the rotational degree of freedom into the translational configuration space, for the analysis of the geometric constraints of planar assembly tasks.- makes a thorough analysis of the sources of uncertainty that affect an assembly task. Modelling and sensing uncertainties have been considered. Although modelling uncertainty is an important source of uncertainty that affects assembly tasks, it has usually been overlooked by most of the researchers. In this work, this source of uncertainty has been meticulously studied, by analyzing the effects of both positioning uncertainty and manufacturing tolerances. The dependence between sources of uncertainty is also taken into account.- includes a force analysis using the dual representation of forces, which allows to consider in an easy way both the geometric uncertainties that affect the possible raction forces arising at the contact situations, as well as the sensor uncertainties. Friction has been considered and modelled with the generalized friction cone. The suitability of this model for this kind of tasks has been validated from the experiments. - synthesizes the robot motions using a force-compliant control based on the generalized damping model. Task execution includes uncertainty reduction routines in order to adapt the robot commands to the actual geometry of the task.

Los miocitos cardíacos sometidos a hipoxia prolongada presentan un gran aumento en la concentración de Ca2+ citosólico. Durante la reoxigenación, la reactivación de la producción energética mitocondrial en presencia de Ca2+ citosólico elevado provoca una activación exagerada de la contractilidad celular que puede llegar a deformar irreversiblemente el citoesqueleto y romper la membrana celular. Este fenómeno, conocido como hipercontractura, es el responsable de la muerte celular que se produce en los primeros minutos de reoxigenación y da lugar al patrón histológico de necrosis en bandas de contracción, que constituye el 90% de la necrosis en los infartos post-reperfusión. Sin embargo, en el modelo de miocitos aislados, la hipercontractura no se acompaña de muerte celular y las células hipercontraídas conservan la integridad de su sarcolema y cierta competencia metabólica. Esta discrepancia podría deberse a la ausencia de sobrecarga osmótica en el modelo de miocitos aislados. Durante la reperfusión se produce un gradiente osmótico entre el interior de las células (por los catabolitos que se han acumulado durante la isquemia) y el espacio extracelular. Como consecuencia de este gradiente entra agua al interior de las células creando un aumento de la tensión sobre la membrana que puede llegar a romperla. En este estudio se ha investigado la contribución del edema sobre la viabilidad celular en miocitos aislados sometidos a anoxia simulada y reoxigenación hipoosmótica, el papel de la fragilidad estructural, su evolución temporal y los mecanismos responsables de la misma. Además, se ha estudiado la interacción celular como posible mecanismo adicional de daño, utilizando parejas de miocitos conectados y sometidos a técnicas de micromanipulación. Los resultados demuestran que la hipercontractura coopera con la sobrecarga osmótica en la rotura de la membrana en miocitos reoxigenados. En cambio, el edema y la hipercontractura no producen disrupción del sarcolema en miocitos que no han estado sometidos a un período previo de anoxia. Así pues, la sobrecarga mecánica impuesta por el edema y la hipercontractura producen la muerte celular por rotura del sarcolema en miocitos que han desarrollado fragilidad estructural secundaria a la deprivación energética. La fragilidad no se recupera durante los primeros 40min de reoxigenación. La preincubación de los miocitos con TMZ, un fármaco estabilizante de los lípidos de membrana, es capaz de aumentar la resistencia mecánica y mejorar la supervivencia de células reoxigenadas sometidas a estrés osmótico. Este efecto de la TMZ indica que la fragilidad osmótica de los miocitos reoxigenados está relacionada, al menos en parte, con un proceso de degradación lipídica del sarcolema durante la anoxia. Además, los fármacos donadores de NO y antioxidantes lipídicos son capaces de mejorar la viabilidad celular en miocitos sometidos a estrés osmótico. El mecanismo de acción de estos fármacos no se conoce, aunque parece ser independiente de la vía del GMPc, lo que es compatible con la hipótesis de que el incremento de la fragilidad observada durante la reoxigenación se debe en parte a la acción de los radicales libres del oxígeno. Finalmente, en parejas de miocitos unidos por discos intercalares intactos, la hipercontractura de un miocito es capaz de transmitirse a un miocito adyacente. La transmisión célula a célula de la hipercontractura se puede prevenir utilizando heptanol, un bloqueante de los gap junctions. Estos resultados apoyan la hipótesis de que la interacción química a través de los gap junctions entre células adyacentes puede contribuir a la transmisión de la hipercontractura. En conclusión, los resultados de este estudio demuestran la existencia de diferentes mecanismos capaces de causar la muerte celular durante los primeros minutos de reperfusión, y abren la posibilidad de prevenirla mediante intervenciones farmacológicas aplicadas en el momento de la reinstauración del flujo coronario. / Prolonged hypoxia induces cytosolic Ca2+ overload in cardiac myocytes. During reoxygenation, reactivation of mitochondrial ATP production in the presence of high cytosolic Ca2+ levels induces an exaggerated contractile activity that eventually leads to irreversible cytoskeleton as well as sarcolemmal disruption. This phenomenon, also known as hypercontracture, is the main mechanism of the cell death taking place in the first minutes of reoxygenation, and gives rise to the characteristic histological pattern of contraction band necrosis present in the 90% of the post-reperfused necrotic myocardium. Nevertheless, hypercontracture is not associated to cell death in isolated myocytes, and hypercontracted cells maintain their sarcolemmal integrity and metabolic competence. This discrepancy could be due to the lack of osmotic stress in the isolated myocyte model. During reperfusion, an important osmotic gradient develops between the cells (which contain many catabolites accumulated during the previous ischemic period) and the extracellular space. As a consequence, water goes into the cells causing an increase in the membrane tension that eventually could induce its disruption. This study has investigated the contribution of swelling on cell viability in isolated myocytes submitted to simulated anoxia and hypoosmotic reoxygenation, the role of structural fragility, its temporal progression and the mechanisms involved in it. Moreover, cell interaction has been analysed as a potential mechanism of cell injury, by means of pairs of connected myocytes subjected to micromanipulation techniques. The results demonstrate a cooperation between hypercontracture and osmotic swelling in inducing membrane rupture of reoxygenated myocytes. However, swelling and hypercontracture does not promote sarcolemmal disruption when myocytes have not been subjected to a previous anoxic period. Thus, mechanical stress secondary to cell swelling and hypercontracture induces sarcolemmal disruption and cell death in myocytes with previous structural fragility secondary to energy deprivation. Fragility is not recovered at least during the first 40min of reoxygenation. Preincubation of myocytes with TMZ, a drug with lipid membrane stabilizing properties, is associated to an increase in mechanical resistance and to a better cell survival during reoxygenation in the presence of osmotic stress. This effect suggests that osmotic fragility in reoxygenated myocytes is related, at least in part, with sarcolemmal lipid degradation during anoxia. Moreover, NO donors and lipid antioxidants improve cell viability in myocytes submitted to osmotic stress. The mechanism of action of these drugs is not known, though it seems to be independent of GMPc pathway. This is in agreement with the hypothesis of the role of oxygen free radicals in the induction of reoxygenation-induced fragility. In pairs of connected myocytes through intact intercalated disks, hypercontracture of one of the cells can be transmitted to the neighboring cell. This cell-to-cell transmission of hypercontracture can be inhibited by heptanol, a gap junction blocker. These results suggest that chemical interaction through gap junctions between adjacent cells may contribute to transmission of hypercontracture. In conclusion, the results of this study demonstrate for the first time the cooperation of several different mechanisms to induce cell death during the very first minutes of reperfusion. The identification of these mechanisms opens the possibility of developing novel therapeutical approaches addressed to reduce cell death in the early phase of coronary flow restoration.

Esta tesis se presenta como compendio de publicaciones en revistas científicas. En ellas se analizan varios aspectos referentes al diagnóstico y manejo de pacientes con derrame pericárdico. Incluímos 322 pacientes con derrame moderado o severo, definido como la suma de espacios libres de ecos en sacos anterior y posterior de 10 a 20 mm o de más de 20 mm, respectivamente.Diagnóstico etiológico. El derrame diagnosticado en el contexto de determinadas condiciones o enfermedades conocidas que son su causa probable, se denomina derrame secundario, y en la mayoría de los casos ambos estarán relacionados (96% en nuestra serie). En casos de derrame primario, nuestra hipótesis es que determinados datos clínicos y ecocardiográficos pueden ser útiles para establecer un diagnóstico de sospecha que oriente el estudio etiológico y las exploraciones a practicar. Así, la presencia de signos/síntomas inflamatorios se asocia al diagnóstico de pericarditis aguda idiopática independientemente de la cuantía del derrame y de la presencia o no de taponamiento (LR = 5.5, 95% CI:4.2-7.1). En ausencia de signos inflamatorios, la presencia de taponamiento se asocia a una mayor probabilidad de pericarditis neoplásica (LR = 2.8, 95% CI: 1.5-5.4); y finalmente, en pacientes con derrame severo o masivo en ausencia de signos inflamatorios y de taponamiento cardíaco, el diagnóstico más probable es el de derrame crónico idiopático (LR = 22, 95% CI: 3.2-150). Otra cuestión analizada fue la influencia de la edad en el espectro etiológico y evolución del derrame pericárdico. Clasificamos a los pacientes en dos grupos según su edad fuera inferior o superior a 65 años. Las formas idiopáticas y neoplásicas de derrame fueron igualmente frecuentes en ambos grupos de pacientes. Las pericarditis tuberculosa y purulenta fueron más frecuentes en el grupo de pacientes más jóvenes (5.9% vs 0.9%, p<0.05), mientras que el derrame asociado a cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca fue más frecuente en el grupo de pacientes ancianos. No hallamos otras diferencias en la forma de presentación, espectro etiológico o seguimiento entre ambos grupos, salvo una mayor persistencia del derrame en pacientes ancianos (6% vs 14%, p<0.05).Valoración de la situación hemodinámica. Existe poca información sobre la correlación entre signos clínicos y ecocardiográficos en la valoración del taponamiento, y se desconocen las implicaciones de la presencia aislada de signos ecocardiográficos -colapsos de cavidades- en ausencia de signos clínicos. Analizamos prospectivamente estos aspectos en 110 pacientes con derrame pericárdico moderado y severo, 38 con y 72 sin taponamiento por criterios clínicos. La mayoría de los pacientes con taponamiento (90%) presentaba colapsos en el ecocardiograma. De los pacientes sin taponamiento, el 34% tenía colapso de alguna cavidad, principalmente de aurícula derecha. Existe una buena correlación entre ausencia de colapsos y ausencia de taponamiento, pero la correlación entre presencia de colapsos y presencia de taponamiento es más pobre. Por otra parte, los 25 pacientes con colapsos que no presentaban taponamiento clínico tenían un espectro etiológico del derrame similar al del resto del grupo, ninguno de ellos presentó taponamiento o constricción y su evolución fue similar. Estos datos apoyan la idea de que la toma de decisiones no debe basarse exclusivamente en la presencia aislada de signos ecocardiográficos.Indicación de drenaje del líquido pericárdico. En pacientes con derrame severo en ausencia de signos de taponamiento la indicación de procedimientos de drenaje es controvertida. 71 pacientes con derrame severo sin taponamiento fueron manejados según un protocolo preestablecido de patología pericárdica, con indicación restrictiva de los procedimientos de drenaje. El rendimiento diagnóstico del análisis del líquido o tejido pericárdico fue únicamente del 7%. En 45 pacientes no se practicó ningún procedimiento de drenaje y en este grupo se realizaron varios diagnósticos específicos por otros medios. No hubo falsos diagnósticos etiológicos negativos. En el seguimiento ningún paciente presentó taponamiento cardíaco y la mortalidad estuvo relacionada con la enfermedad de base y no con la afectación pericárdica. Persistió derrame moderado o severo en el 31% de los pacientes sometidos a drenaje, y sólo en el 4% de los pacientes con manejo conservador. Según estos resultados, el drenaje rutinario del derrame en ausencia de taponamiento no parece justificado, ya que aporta escasos beneficios en el diagnóstico etiológico o en la evolución de la enfermedad. / This tesis has been performed as a compendium of articles published in scientific journals. In these, we analize several questions in relation to diagnosis and management of patients with pericardial effusion. We included 322 patients with moderate or large effusion, defined as a sum of echo-free spaces in anterior plus posterior pericardium of 10 to 20 mm, or more than 20 mm, respectively.Etiologic diagnosis. When pericardial effusion is diagnosed in association with certain conditions or diseases that can be causative, in most cases both are etiologically related (96% in our series). In cases of primary effusion, our hypothesis is that certain clinical and echocardiographic data may be useful in establishing a presumptive etiology, that can aid in etiologic investigation and in indication of pericardial procedures. Thus, the presence of inflammatory signs/symptoms is associated with diagnosis of acute idiopathic pericarditis, whatever the size of the effusion and the presence or absence of cardiac tamponade (LR = 5.5, 95% CI: 4.2-7.1). In the absence of inflammatory signs, the presence of tamponade is associated with a greater probability of neoplastic pericarditis (LR = 2.8, 95% CI: 1.5-5.4); and finally, in patients with large or massive effusion, in the absence of inflammatory signs or tamponade, most probable diagnosis is chronic idiopathic pericardial effusion (LR = 22, 95% CI: 3.2-150).Another question we assessed was the influence of age on etiologic spectrum and on clinical course of pericardial effusion. Patients were classified in two groups depending on age, below or above 65. Idiopathic and neoplastic effusions were equally frequent in both groups. Tuberculous and purulent pericarditis were more frequent in the group of younger patients (5.9% vs 0.9%, p<0,05), whereas effusions associated with ischemic heart disease and heart failure were more frequent in elderly patients. We did not find other significant diferences between both groups, in presentation, etiologic spectrum or follow-up, except for persistence of effusion, that was noted in 6% of younger and 14% of elderly patients (p<0,05).Assessment of hemodynamic status. Information about correlation between clinical and echocardiographic data suggestive of cardiac tamponadee is very scarce, and implications of finding of echocardiographic signs in the absence of clinical signs are unknown. We prospectively assessed 110 patients with moderate or large pericardial effusion, 38 with and 72 without clinical signs of tamponade. Most patients with tamponade (90%) had collapses on echocardiography. Among patients without tamponade, 34% had collapse of one or more cardiac chambers, mainly right atrial collapse. Thus, there is a good correlation between absence of collapses and absence of tamponade, but correlation between presence of collapses and presence of tamponade is poorer. Besides, the 25 patients with echocardiographic collapses in the absence of clinical signs of tamponade, had an etiologic spectrum of effusion similar to the rest of the group, none of them developed cardiac tamponade or constriction, and clinical course was also similar. These data suggest that decissions must not be taken on the ground of echocardiographic signs alone, but on the presence or absence of clinical signs of tamponade.Indication of drainage pericardial procedures. In patients with large pericardial effusion in the absence of signs of tamponade, is a controversial matter. 71 patients with a large pericardial effusion without tamponade were managed according to a predefined protocol of pericardial disease, with conservative indications for pericardial drainage. Diagnostic yield of analysis of pericardial fluid or tissue was only 7%. In 45 patients no drainage procedure was performed, and several specific diagnoses were achieved by other means. There were no false negative etiologic diagnoses. During follow-up, no patient developed cardiac tamponade and mortality was related to associated diseases and not to pericardial involvement. Persistence of moderate or large pericardial effusion was noted in 31% of patients who had undergone drainage procedures, and in 4% of patients managed conservatively. According to these data, routine drainage of pericardial effusion in the absence of tamponade does not seem justified, as few benefits will be obtained in etiologic study or evolution of disease.

La Limitació del Flux Espiratori (EFL) determina l’existencia d’un flux espiratori màxim per cada volum pulmonar i limita la capacitat ventilatoria. L’EFL enlenteix el buidament pulmonar, afavorint l’increment del volum tele-espiratori (End-Expiratory Lung Volume - EELV) o Hiperinflació Dinàmica (HD). L’HD permet un flux espiratori màxim superior, però EFL i HD tenen efectes negatius sobre la capacitat ventilatoria: sobrecàrrega i malfunció muscular inspiratoria, increment del treball respiratori elàstic, contribució a la percepció de dispnea. La clàssica determinació de l’EFL per superpossició de corbes flux-volum espontànies amb la màxima tendeix a sobrevalorar-la. La validació el 1994 de l’aplicació de pressió negativa espiratoria (Negative Expiratory Pressure, NEP) per detectar l’EFL, tècnica senzilla i aplicable durant l’exercici, ens permet revisar i ampliar els coneixements. Objectiu: Estudiar el desenvolupament d’EFL i canvis dels volums pulmonars, així com les interrelacions d’ambdós amb l’exercici en atletes i pacients amb MPOC severa. En el segon escenari, avaluar el paper de la possible disfunció dels músculs respiratoris en el comportament de EFL-HD i les relacions dels tres amb variables clíniques fonamentals: dispnea i qualitat de vida relacionada amb la salut (CVRS). Població, material i mètodes: El treball consta de dos subestudis: A) atletes i B) pacients amb MPOC. A inclogué 10 varons, ciclistes de competició, als que es realitzà espirometria (pre i postexercici), mesura de pressions respiratories màximes i Ventilació Voluntaria Màxima (VVM) i cicloergometria màxima incremental, amb mesures de EFL (NEP -10cm H2O) i EELV (Capacitat Inspiratoria, CI). B inclogué 25 homes amb MPOC estadi 3-4, als que determinàrem funció pulmonar (espirometria, VVM, pletismografia i difusió), capacitat d’esforç (cicloergometria incremental i proba de marxa), cicloergometries submàximes amb NEP (-3) i EELV (CI), funció muscular respiratoria (força: pressions màximes ins- i espiratoria; resistencia: càrrega dintell màxima ins- i espiratoria en proba incremental i temps de tolerància del 80% d’aquestes càrregues), dispnea (escala MRC) i CVRS (Saint George Respiratory Questionnaire, SGRQ). Resultats: A) El consum pic d’oxigen fou 72(67-82)ml.kg-1.min-1 i la Ventilació 147(122-180)l.min-1 (88% VVM). FEV1 i fluxos mesoespiratoris s’havien incrementat significativament després de l’exercici; només el ciclista de més edat (33 a) presentà EFL (26% del volum circulant) i sols en el pic d’exercici; l’EELV del grup descendí durant l’exercici lleuger-moderat un 13(5-33)%FVC (p<0,05), incrementant-se posteriorment (en el pic d’esforç era similar al valor pre-exercici). B) Els pacients (FEV1 promig= 31%v.ref.) presentaven una reducció moderada de força i resistencia dels músculs respiratoris; 19 mostraven EFL en repòs i 24 al 70% de la càrrega màxima (Wmax); els pacients amb EFL en repòs referien menys dispnea en l’exercici màxim (Borg) i en l’escala MRC, i millor puntuació en el domini d’Impacte del SGRQ; l’EELV s’incrementà des de repòs al 70%Wmax (9% FVC ref), al 70%Wmax es correlacionava inversament amb el percentatge de la corba flux volum amb EFL, amb la resistència muscular respiratoria i amb la capacitat d’esforç i positivament amb dispnea i puntuació del SGRQ; els 6 que no incrementaren l’EFL durant l’exercici tenien menor resistencia muscular espiratoria; l’anàlisi multivariant trià FEV1, resistencia muscular espiratoria i l’EFL com predictors independents d’EELV al 70%Wmax. Conclusions: L’EFL és infreqüent i no explica l’HD prop del màxim, que retorna EELV al nivell de repòs, en l’exercici progressiu en homes joves, ciclistes entrenats. Els homes amb MPOC evolucionada presenten freqüentment EFL en repòs, i l’exercici sol incrementar-la, malgrat la gran variabilitat. L’exercici submàxim produeix generalment HD, però no sempre. La relació inversa %EFL - EELV podria indicar que l’ús de la reserva de flux espiratori o de volum són mecanismes alternatius i complementaris per incrementar la Ventilació, depenent l’augment de volum del grau d’obstrucció, %EFL i de la resistencia muscular espiratoria. La freqüent disfunció muscular espiratoria podria afavorir el desenvolupament d’HD i menys EFL, estrategia ventilatoria clínicament més desfavorable, associada amb més dispnea, menor capacitat d’exercici i pitjor CVRS. / The expiratory flow limitation (EFL) determines the existence of a peak flow for each lung volume and ventilatory capacity limits. The EFL slow down the emptying lung, favoring an increase in teleexpiratory volume (End-Expiratory Lung Volume - EELV) and Dynamic Hyperinflation (HD). The HD allows a higher peak flow, but EFL and HD have negative effects on ventilatory capacity: inspiratory muscle overload and disfunction, increased respiratory elastic work and contributing to dyspnea perception. The classical determination of the EFL by superimposition of spontaneous flow-volume curve with the maximum tends to overestimate it. The validation in 1994 of the application of negative expiratory pressure (Negative Expiratory Pressure, NEP) to detect EFL, a simple technique applicable during exercise, allows us to revise and expand knowledge. Objectives: To study the EFL development and changes in lung volumes and the relationships of both during exercise in athletes and severe COPD patients. In the second scenario, to assess the potential role of dysfunction of the respiratory muscles in the behavior of EFL-HD and their relations with main clinical variables: dyspnea and quality of life related to health (QOL). Population, material and methods: The work includes two substudy A) athletes and B) COPD patients. A) Ten men, racing cyclists, were enroled; they performed spirometry (pre and postexercise), measure of maximum respiratory pressures and maximum voluntary ventilation (MVV) and maximum incremental cycloergometry with measures of EFL (NEP-10cm H2O) and EELV (inspiratory capacity, IC). B) included 25 men with COPD stage 3-4; lung function (spirometry, MVV, plethysmography and diffusion), exercise capacity (incremental cycloergometry and 6-minutewalking test), submàximal cycloergometries with NEP (-3) and EELV ( CI) measures, respiratory muscle function (strength: maximum ins-and expiratory pressures; endurance: maximum load threshold ins-and expiratory time and incremental test tolerance of 80% of these charges), dyspnea measure (MRC scale) and QOL assessement (St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ) were performed. Results: A) peak oxygen consumption was 72 (67-82) ml.kg-1.min-1 and Ventilation 147 (122-180) L.min-1 (88% VVM). Middle-expiratory flows and FEV1 were significantly increased after exercise, only the older rider (33) presented EFL (26% of tidal volume) and only at peak exercise, the group EELV descended during light-moderate exercise in 13 (5-33)% FVC (p <0.05), increasing later (at peak exercise was similar to pre-exercise value). B) Patients (mean FEV1 = 31% v.ref.) showed a moderate reduction of respiratory muscles strength and endurance; 19 showed EFL at rest and 24 at 70% of the maximum load (Wmax); those patients with EFL showed less resting (MRC scale) and at maximal exercise (Borg) dyspnea, and best score on the SGRQ impact domain; the EELV increased from rest to 70% Wmax (9% FVC ref), at 70% Wmax correlated inversely with the percentage of tidal EFL, with respiratory muscle endurance and exercise capacity and positively with effort dyspnea and SGRQ score; those 6 patients who showed not EFL increase during exercise had lower expiratory muscle endurance; multivariate analysis selectioned FEV1, expiratory muscle endurance and EFL as independent predictors of 70% Wmax EELV. Conclusions: EFL is rare and does not explain the HD near the maximum, which returns to the level of resting EELV in progressive exercise in young men, trained cyclists. Men with advanced COPD often have EFL at rest, exercise often increase it, despite the great variability. Submaximal exercise usually produces HD, but not always. The inverse relationship EFL% - EELV could indicate that the use of the volume and expiratory flow reserves are alternative and complementary mechanisms to increase ventilation, depending the volume increase of the degree of obstruction, expiratory muscle endurance and % EFL. The frequent expiratory muscle dysfunction may favor the development of HD and less EFL, a more clinically unfavorable ventilatory strategy associated with more dyspnea, lower exercise capacity and worse QOL.