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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Das maligne Melanom ist ein häufiger Tumor, der bei rechtzeitiger Diagnosestellung eine gute Prognose aufweist. In dieser Arbeit wird die Frage untersucht, ob bestimmte Risikofaktoren die Tumordicke zum Zeitpunkt der Entdeckung des Melanoms, und damit die Prognose, beeinflussen. Werden Patienten mit bekanntem hohen Risiko effektiv erkannt und wird dadurch ein Melanom in einem frühen Stadium mit geringerer Tumordicke entdeckt? Gibt es Faktoren, die dazu führen, dass Melanome besonders spät und damit prognostisch ungünstig entdeckt werden? In dieser Arbeit wurden 347 Patienten mit malignem Melanom zu Risikofaktoren und Diagnosefindung befragt. Die Ergebnisse der Befragung wurden dann statistisch mit der Tumordicke der Melanome korreliert. Es konnte gezeigt werden, das signifikant dünnere Tumore bei Patienten mit bekanntem Hochrisikoprofil, wie heller Hauttyp und viele -besonders atypische- Nävi diagnostiziert wurden. Patienten in der Hochrisikosprechstunde der Dermatologie der Universitätsmedizin Göttingen hatten signifikant dünnere Tumoren und sind offenbar effektiv in Früherkennungsmaßnahmen integriert. Es konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Patienten mit niedrigem Schulabschluss, höherem Lebensalter und männlichem Geschlecht signifikant häufiger dickere Tumoren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufwiesen. Diese Patienten müssen intensiver motiviert werden an Früherkennungsmaßnahmen teilzunehmen.

Allergien sind häufige Erkrankungen in vielen industrialisierten Ländern. Ihre Entstehung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen und umweltassoziierten Einflüssen. Eine Vielzahl möglicher Faktoren ist beschrieben, die das Auftreten von AllerT gien beeinflussen können, etwa das Alter oder das Geschlecht. Es gibt allerdings nur sehr wenige Daten zur Verbreitung allergischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Übersicht zur Prävalenz allergischer ErkranT kungen und Sensibilisierungen in einer Stichprobe der 40T79Tjährigen Bevölkerung Leipzigs zu geben. Hierzu wurden insgesamt 4088 Probanden der zweiten ZwischenausT wertung (1. November 2011 bis 12. Juni 2013) der LIFETStudie untersucht. LIFE (Leipziger Forschungskomplex für Zivilisationserkrankungen) ist eine Kohortenstudie zur Erfassung von lebensstilT und umweltassoziierten Erkrankungen, beispielsweise Allergien, und mögT lichen Einflussfaktoren. In der vorliegenden Arbeit werden allergische Erkrankungen (alT lergische Rhinitis, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, Urtikaria, Anaphylaxie, NahT rungsmittelT und Insektengiftallergien) anhand eines AllergieTInterviews erfragt; SensibiliT sierungen werden mittels IgETDiagnostik für InhalationsT (SX1T) und NahrungsmittelallerT gene (FX5TScreeningtest) bzw. mittels Hautpricktest (Birke, Wiesenlieschgras, Beifuß, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata und Ambrosia) erfasst, weiterhin wird das GesamtTIgE bestimmt. Als mögliche Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, der sozioökonomische Status und die allergologische Familienanamnese unterT sucht, hierzu werden neben den Prävalenzen auch OddsTRatios berechnet. Allergien sind häufige Erkrankungen in vielen industrialisierten Ländern. Ihre Entstehung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen und umweltassoziierten Einflüssen. Eine Vielzahl möglicher Faktoren ist beschrieben, die das Auftreten von Allergien beeinflussen können, etwa das Alter oder das Geschlecht. Es gibt allerdings nur sehr wenige Daten zur Verbreitung allergischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Übersicht zur Prävalenz allergischer Erkrankungen und Sensibilisierungen in einer Stichprobe der 40-79-jährigen Bevölkerung Leipzigs zu geben. Hierzu wurden insgesamt 4088 Probanden der zweiten Zwischenauswertung (1. November 2011 bis 12. Juni 2013) der LIFE-Studie untersucht. LIFE (Leipziger Forschungskomplex für Zivilisationserkrankungen) ist eine Kohortenstudie zur Erfassung von lebensstil- und umweltassoziierten Erkrankungen, beispielsweise Allergien, und möglichen Einflussfaktoren. In der vorliegenden Arbeit werden allergische Erkrankungen (allergische Rhinitis, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, Urtikaria, Anaphylaxie, Nahrungsmittel- und Insektengiftallergien) anhand eines Allergie-Interviews erfragt; Sensibilisierungen werden mittels IgE-Diagnostik für Inhalations- (SX1-) und Nahrungsmittelallergene (FX5-Screeningtest) bzw. mittels Hautpricktest (Birke, Wiesenlieschgras, Beifuß, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata und Ambrosia) erfasst, weiterhin wird das Gesamt-IgE bestimmt. Als mögliche Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, der sozioökonomische Status und die allergologische Familienanamnese untersucht, hierzu werden neben den Prävalenzen auch Odds-Ratios berechnet. Insgesamt zeigt sich, dass allergische Erkrankungen und Sensibilisierungen in der untersuchten Stichprobe häufig sind. Die Einflussfaktoren zeigen unterschiedliche Effekte für das Risiko einer Allergie. Beispielsweise geht eine positive allergologische Familienanamnese mit einem erhöhten Risiko einher. Die möglichen Ursachen für Prävalenzunterschiede bei den allergischen Erkrankungen im Vergleich mit der Literatur und das Verhalten der Einflussfaktoren werden, ebenso wie die bestehenden Limitationen von LIFE, kritisch diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig der Status quo von allergischen Erkrankungen in einer Probandengruppe der älteren Leipziger Bevölkerung gezeigt. Allergien sind bei den älteren Teilnehmern weniger häufig als bei den jüngeren, aber immer noch weit verbreitet. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um mögliche Prävalenzänderungen zu dokumentieren und weitere Einflussfaktoren zu untersuchen. LIFE und seine geplanten Nachuntersuchungen bieten hierfür passende Möglichkeiten.

Le syndrome de Sézary (SS) est un variant leucémique et érythrodermique de lymphomes T cutanés épidermotropes. Son diagnostic repose à la fois sur des critères cliniques, la présence de lymphocytes T à noyau atypique cérébriforme sur un frottis sanguin et la mise en évidence dans la peau, les ganglions et le sang d’un clone lymphocytaire T CD4+. Notre laboratoire a identifié KIR3DL2 comme premier marqueur membranaire spécifique des cellules tumorales de Sézary. KIR3DL2 peut ainsi être utilisé pour le diagnostic et le suivi des patients atteints du SS. Toutefois, aucune étude n’a démontré de lien entre sa structure de récepteur inhibiteur et sa fonction dans les lymphocytes tumoraux de Sézary, et plus particulièrement son implication possible dans les mécanismes régulant la prolifération et/ou la résistance à l’apoptose des cellules tumorales.Au cours de ce travail deux axes ont été développés :- Un premier axe visant à mieux comprendre la fonction de KIR3DL2 et les mécanismes de signalisation intracellulaire initiés lors de son engagement par l’anticorps AZ158 dans les lymphocytes T tumoraux de Sézary. Nos résultats mettent en évidence un rôle de corécepteur inhibiteur pour KIR3DL2 dans les cellules tumorales de Sézary. En effet, l’engagement de KIR3DL2 inhibe la prolifération et l’AICD induites par la stimulation CD3, cette inhibition étant corrélée à une modulation négative des signaux médiés par le TCR. Ainsi, KIR3DL2 ne se comporte pas comme une unité de signalisation indépendante dans les cellules tumorales de Sézary, contrairement à ce qui est observé dans les cellules NK.- Un second axe portant sur l’évaluation d’une nouvelle fonction de KIR3DL2 comme récepteur pour les ODN CpG. Ainsi, nous rapportons pour la première fois un effet direct de l’ODN CpG sur les cellules tumorales T CD4+ de Sézary. En effet, nous avons observé un effet apoptotique de l’ODN CpG-C caspases-dépendant sur les lignées et les cellules tumorales circulantes. De plus, le traitement des cellules tumorales de patients Sézary avec l’ODN CpG-C conduit à une inhibition de l’activation constitutive du facteur de transcription STAT3.La réalisation de cette étude a permis de mieux comprendre la fonction et les mécanismes initiés à partir de KIR3DL2 dans les cellules tumorales T CD4+ de Sézary. De plus, ce travail ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques basées sur le ciblage direct et spécifique des cellules tumorales de Sézary pouvant être associé à une stimulation des acteurs immuns grâce à l’action des ODN CpG. / Sézary syndrome (SS) is an aggressive leukemic and erythrodermic variant of cutaneous T-cell lymphoma. It is characterized by the presence of a clonal CD4+ T lymphocyte population in the skin, lymph nodes and peripheral blood. Our laboratory has previously identified the NK cell receptor KIR3DL2 as a valuable diagnostic and prognostic marker for the detection of the tumoral T cell burden of Sézary syndrome patients. However, the function of this receptor on the malignant T lymphocyte population remained unexplored. The specific expression of KIR3DL2 by SS patients malignant cells prompted us to investigate its possible influence on mechanisms regulating the tumoral cells outgrowth and apoptosis process.To this aim, two axes were developed. The first axis aimed to highlight the function of KIR3DL2 on the malignant T lymphocyte population and to elucidate the intracellular signaling mechanisms initiated by engagement of the receptor with the monoclonal antibody AZ158. Our results show that KIR3DL2 can exert an inhibitory co-receptor function in malignant Sézary cells. Indeed, triggering of KIR3DL2 inhibits the CD3-mediated proliferation and cell death of the CD4+ KIR3DL2+ cells, this inhibition being correlated to a down-modulation of the TCR-mediated signals. Thus, KIR3DL2 does not behave as an independent signaling unit in Sézary cells, unlike NK cells.The second axis aimed to evaluate a new function of KIR3DL2 as CpG ODN receptor. We show for the first time a direct effect of CpG ODN on tumoral CD4+ T Sézary cells. Thus, we observed a caspase-dependent apoptotic effect of CpG ODN-C on Sézary cell lines and circulating malignant T cells. This process of cellular death is correlated to a dephosphorylation of the transcription factor STAT3, which is found constitutively phosphorylated and activated in Sézary cells.This study has provided new insights into the function and the intracellular signaling pathways initiated by KIR3DL2 in malignant Sézary T cells. Furthermore, this work opens new therapeutic perspectives based on the direct and specific targeting of tumor cells that could be associated to immune cell stimulation through the use of ODN CpG.

Introduction. Sunbeds emit ultraviolet (UV) radiation to produce a cosmetic tan and are classified by the World Health Organization as first-group carcinogens: they have been significantly associated with increased risk of melanoma and non-melanoma skin cancer. Despite this, controversies still exist: since sunbeds are able to increase serum vitamin D, the sunbed industry relentlessly tries to promote them as a safe therapeutic measure; and some authors have recently expressed scepticism about the carcinogenicity of sunbeds. Moreover, differences between European countries in terms of prevalence of use have not been extensively studied and a better understanding of the determinants of use in Europe is much needed. Similarly, the association of sunbed use with skin cancer risk factors is poorly understood. Euromelanoma is a skin cancer prevention campaign conducted all over Europe. It offers a once-a-year screening during which participants’ data, including sunbed use and phenotype, are collected via questionnaires.Objectives. To thoroughly describe prevalence, determinants, and risks associated with sunbed use in Europe. To this aim we performed literature reviews (3 publications) and an extensive analysis of the Euromelanoma database, which included data from 30 European countries (2 publications).Methods. For the 3 reviews we searched the most used databases for any literature published in English using all pertinent keywords. As for the 2 Euromelanoma studies, participants filled in questionnaires about demographics and risk factors, including type/duration of sunbed use. Multivariate analyses adjusted for all confounders were employed to assess factors independently associated with sunbed use in each country.Results. Our reviews showed that: (i) European sunbed users are typically young women, sun seekers, and smokers, mostly from northern countries, going to tanning studios with aesthetic motives, although exceptions exist; (ii) in case of vitamin D deficiency, the risk/benefit ratio is clearly in favour of vitamin D supplementation instead of sunbed use; (iii) all epidemiological criteria for causality apply to the relationship between sunbed use and melanoma. The Euromelanoma studies included 227,888 individuals (67.4% females, median age 44) from 30 countries. Overall prevalence of sunbed ever use was 10.6%. Prevalence was higher in northern, sun-deprived countries, with the exception of Italy and Spain. Females displayed higher prevalence than males in all countries. Geographic particularities were found in four regions: Iberian (prevalence ten times higher in Spain than Portugal), Balkan (prevalence disproportionately higher among women), Baltic (highest prevalence among young adults), and Scandinavian (highest prevalence among adolescents). Ever sunbed use was independently associated with nevus count >50 [summary odds ratio (SOR)=1.05 (1.01-1.10)], atypical nevi [SOR=1.04 (1.00-1.09)], lentigines [SOR=1.16 (1.04-1.29)], and suspicion of melanoma [SOR=1.13 (1.00-1.27)]. Conclusions. After a thorough literature revision, we concluded that the debate over whether sunbed use contributes to melanoma should be definitively closed and that sunbeds are not a safe option to increase vitamin D levels. The Euromelanoma analysis on sunbeds and skin cancer risk factors suggests that avoidance/discontinuation of sunbed use should always be encouraged, especially, but not exclusively, for individuals with high-risk phenotypes. The data about prevalence/determinants of sunbed use have public health relevance for future, tailored interventions aimed at reducing indoor tanning in Europe. / Introduction. Les bancs solaires émettent des radiations ultraviolettes (UV) pour induire un bronzage cosmétique. Ils sont classés par l’Organisation Mondiale de la Santé comme carcinogènes de premier groupe: ils sont significativement associés à un risque accru de mélanome et de cancers cutanés non-mélanome. Malgré ça, des controverses existent toujours :comme leur utilisation permet d’accroitre le taux sérique de vitamine D, l’industrie du bronzage artificiel n’a cessé de les promouvoir comme thérapeutique sans danger et certains auteurs ont récemment mis en doute la carcinogénicité des bancs solaires. Par ailleurs, les différences entre les pays européens en terme de prévalence et de facteurs déterminant l’utilisation des bancs solaires n’ont pas été clairement étudiées. De la même façon, la relation entre bronzage artificiel et facteurs de risque de cancérisation cutanée reste floue. Euromelanoma est une campagne pan-européenne annuelle de prévention de cancers cutanés, où des questionnaires récoltent les données des participants (usage des bancs solaires, phénotype et informations cliniques inclus).Objectifs. Décrire de manière approfondie la prévalence, les déterminants et les risques associés à l’utilisation des bancs solaires en Europe. Dans ce but, nous avons réalisé des revues de littérature (3 publications) et une analyse extensive de la base de données Euromelanoma qui couvre 30 pays européens (2 publications).Méthodes. Pour les 3 revues, nous avons cherché dans toute la littérature publiée en anglais sur les moteurs de recherche les plus utilisés, en employant des mots clés pertinents. Les participants des 2 études Euromelanoma ont rempli des questionnaires colligeant les facteurs démographiques et de risque, le type et la durée d’utilisation des bancs solaires. Des analyses multi-variées ont permis d’évaluer les facteurs indépendamment associés à l’usage des bancs solaire dans chaque pays.Résultats. Les revues de littérature ont montré que :(i) les utilisateurs européens sont typiquement des femmes jeunes/adultes, amatrices de soleil, fumeuses, ressortissantes des pays nordiques, motivées par des raisons esthétiques et préférant les centres de bronzage, même si des exceptions existent ;(ii) dans le cas d’une carence en vitamine D, le rapport risque/bénéfice est clairement en faveur de la supplémentation en vitamine D plutôt que du bronzage artificiel ;(iii) tous les critères épidémiologiques de causalité s’appliquent à la relation entre les bancs solaires et le mélanome. Les études Euromelanoma ont été réalisées sur 227,888 individus (67.4% femmes, âge médian 44 ans) issus de 30 pays. La prévalence globale d’utilisation des bancs solaires était 10.6%, mais était plus élevée dans les pays nordiques et non ensoleillés, l’Italie et l’Espagne faisant exception. Dans tous les cas, les femmes avaient une prévalence d’utilisation plus élevée que les hommes. Des particularités géographiques ont été relevées dans 4 régions :la péninsule ibérique (prévalence 10 fois plus élevée en Espagne qu’au Portugal), les Balkans (disproportions excessives de prévalence entre femmes et hommes), les pays baltiques (la prévalence la plus élevée chez les jeunes/adultes), et scandinaves (la prévalence la plus élevée chez les adolescents). Avoir utilisé au moins une fois un banc solaire était indépendamment associé avec :un nombre de naevi >50 [summary odds ratio (SOR)=1.05 (1.01-1.10)], la présence de naevi atypiques [SOR=1.04 (1.00-1.09)] et des lentigines [SOR=1.16 (1.04-1.29)] et la suspicion de mélanome [SOR=1.13 (1.00-1.27)]. Conclusions. La revue complète de la littérature nous permet d’affirmer que le débat sur la relation causale entre bancs solaires et mélanome doit être clos et que leur utilisation pour corriger un déficit sérique en vitamine D n’est pas sans danger. L’analyse Euromelanoma sur l’utilisation des bancs solaires et les facteurs de risque de cancer cutané suggère que le bronzage artificiel devrait toujours être dissuadé, spécialement mais pas exclusivement chez les individus avec des phénotypes à haut risque. Les données de la prévalence et des facteurs déterminant l’utilisation des bancs solaires constituent un intérêt de santé publique et devraient permettre de cibler les actions nécessaires à la réduction du bronzage artificiel en Europe. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Die vorliegende Promotionsarbeit beschäftigte sich mit der Frage, ob der Todesligand TRAIL in Keratinozyten eine Aktivierung verschiedener Mitogen-aktivierter Protein Kinasen (MAPK) induzieren kann und welche physiologische Relevanz diese TRAIL-induzierte MAPK-Aktivität hat. In unseren Analysen konnte nachgewiesen werden, dass TRAIL die MAPKERK1/2, MAPKJNK1/2 und MAPKp38 mit unterschiedlicher Kinetik aktivieren kann. Diese Aktivierung zeigte sich beeinflusst vom verwendeten Zelltyp, der Zeitdauer der Stimulation sowie dem Ausmaß der TRAIL-induzierten Caspase-Aktivität. Die TRAIL-vermittelte Aktivierung der MAPKERK1/2 beginnt sehr rasch und kann über einen längeren Zeitraum detektiert werden, während die MAPKJNK erst spät aktiviert wird. Im Gegensatz dazu zeigt die MAPKp38 eine biphasische Aktivierung. Die TRAIL-induzierte Aktivierung der MAPK ist teilweise von aktiven Caspasen abhängig, denn eine Präinkubation mit dem pharmakologischen Caspase-Inhibitor zVAD-fmk hemmt sowohl die TRAIL-induzierte MAPKJNK- als auch die MAPKp38-Aktivität. Untersuchungen mit ektoper Expression des physiologischen Caspase-8 Inhibitors c-FLIPL konnten zeigen, dass cFLIPL nicht nur die Spaltung von Caspase-8, sondern auch die verzögerte TRAIL-induzierte MAPKp38-Aktivität hemmen kann. In der vorliegenden Arbeit wurde außerdem nachgewiesen, dass TRAIL in Keratinozyten nicht nur Apoptose induziert, sondern auch an der Sekretion des proinflammatorischen Chemokins CXCL-8 beteiligt ist. Dabei war die MAPKp38, aber nicht die MAPKERK1/2 an der TRAIL-induzierten Sekretion von CXCL-8 beteiligt. Zukünftig werden weitere detailliertere Untersuchungen insbesondere zur physiologischen Bedeutung der TRAIL-induzierten MAPKJNK- und MAPKERK1/2-Aktivität erforderlich sein, für die diese Arbeit eine wichtige Grundlage gelegt hat. / Analyses should show if the apoptosis-inducing ligand TRAIL activates mitogen-activated protein kinases (MAPK) in keratinocytes. Further studies examined the physiological relevance of TRAIL-induced MAPK-activity. Our data demonstrate that TRAIL induces MAPK ERK1/2, MAPK JNK1/2 and MAPK p38. This induction depends on cell specifity, duration of stimulation and caspases activity. TRAIL induces MAPK ERK1/2 activity rapidly and MAPK JNK1/2 at late timepoints. In contrast MAPK p38 is biphasically activated by TRAIL. TRAIL-induced MAPK-activity depends on active caspases because pretreatment with the pharmacological pancaspases-inhibitor zVAD-fmk inhibits TRAIL-induced MAPK JNK and p38-activity. Furthermore, ectopic expression of c-FLIPL inhibits MAPK p38-activation at late timepoints. Our analyses demonstrate that TRAIL beside apoptotic signals, induces CXCL-8 secretion. This depends on active MAPK p38 but does not need MAPK ERK1/2 activity. The data show that further investigations especially about the physiological relevance of TRAIL-induced MAPK-activity is needed.

Le Demodex, petit acarien vivant dans les follicules pilo-sébacés de tous les humains adultes, est reconnu responsable des démodécies chez l’homme mais n’est considéré dans la rosacée, au plus, que comme un facteur aggravant potentiel d’une inflammation préexistante. Toutes nos observations, depuis 1983, convergent vers la confirmation de son rôle pathogène dans la rosacée, et suggèrent des liens physiopathologiques clairs entre rosacées avec papulopustules (RPP) avec ou sans érythème permanent, rosacée érythématotélangiectasique (RET), pityriasis folliculorum et autres démodécies. (1) Dans les biopsies cutanées, le Demodex est associé à l’inflammation périfolliculaire. (2) Le concept de densité en Demodex a été introduit et une méthode de prélèvement standardisée permettant de mesurer cette densité a été développée, puis perfectionnée. (3) Elle a permis de montrer que cette densité était nettement supérieure chez les patients atteints de démodécie et de RPP, que chez ceux avec peau saine et ceux atteints d’autres dermatoses faciales, les patients avec RPP sans prolifération en Demodex étant exceptionnels. (4) Un test diagnostique hautement spécifique et sensible, utilisable facilement en consultation a été élaboré et validé. (5) Des signes cliniques discrets de ces dermatoses ont été mis en évidence, de même que la grande fréquence des démodécies en consultation de dermatologie (alors qu’elles sont très peu diagnostiquées). (6) L’effet acaricide sur le Demodex de six traitements topiques a été comparé in vivo et les meilleures molécules ont été utilisées pendant une vingtaine d’années :sur base des résultats collectés, l’efficacité du traitement a été démontrée, non seulement sur la densité en Demodex mais également sur les symptômes cliniques, tant parmi les démodécies que dans la RPP, ce qui prouve indirectement que la prolifération en parasites n’est pas un épiphénomène mais est bien la cause de la maladie. (7) Parmi les modalités comparées, les plus intenses ont une efficacité plus rapide et une meilleure compliance. (8) La RET peut correspondre à une démodécie subclinique et est probablement un facteur favorisant la prolifération des parasites, tout comme le sont probablement l’hyperplasie sébacée et l’hypothyroïdie, tandis que la cortisone semble limiter leur prolifération quand celle-ci est excessive. (9) Les similarités et les confusions nosologiques entre les démodécies et les différentes formes de rosacée ont été mises en évidence, afin de montrer que ces dermatoses ne sont vraisemblablement que des phénotypes d’une seule et même maladie :ce sont toutes des démodécies. (10) Trois systèmes d’attribution d’une cause à une maladie convergent pour confirmer le rôle pathogène du Demodex dans la RPP. Nos observations doivent être confirmées par des études longitudinales et des études contrôlées, mais d’ores et déjà, ajoutées aux données actuelles de la littérature, elles nous semblent suffisantes pour reconnaître le rôle pathogène du parasite en médecine humaine et dans la rosacée en particulier. Cette reconnaissance donnerait une définition principalement étiologique à la rosacée, la classerait parmi les démodécies, et en faciliterait la prise en charge et le traitement. Nous proposons une hypothèse physiopathologique originale où le Demodex se trouve au centre d’un réseau causal « en toile d’araignée », la RPP étant considérée comme une infection chronique s’accompagnant d’épuisement lymphocytaire. / Demodex folliculorum and Demodex brevis are small mites living in the pilosebaceous follicles of all adult humans. They are known to be responsible for demodicosis in humans but in rosacea are generally considered only as a potential aggravating factor of pre-existing inflammation. However, our observations since 1983 converge towards a pathogenic role of the Demodex mite in rosacea, and suggest clear pathophysiological links between rosacea with papulopustules (PPR) with or without persistent erythema, erythematotelangiectatic rosacea (ETR), pityriasis folliculorum and other demodicoses. Summarising our findings: (1) In skin biopsies, Demodex is statistically associated with perifollicular inflammation. (2) The concept of Demodex density was introduced and a method to measure it using two consecutive standardized skin surface biopsies was developed and refined. (3) It was shown that Demodex density was significantly higher in patients with demodicosis and PPR than in those with healthy skin and with other facial dermatoses; patients with PPR without Demodex proliferation detected are rare, and the few cases that do occur likely correspond to false negative results linked to proliferation of the mites deep in the pilosebaceous follicles, thus not detected by the sampling method. (4) A highly specific and sensitive diagnostic test based on the results from two consecutive standardized skin surface biopsies was developed and validated and can be easily used during clinical consultation. (5) Less well-known clinical signs of these dermatoses were highlighted, as well as the high frequency of demodicoses in dermatologic consultations (although they are under-diagnosed). (6) The acaricidal effect of six topical treatments on Demodex was compared in vivo and the best molecules were used for about 20 years in our practice. From data collected from our patients during this time period, the efficacy of the treatment was demonstrated, not only on Demodex density but also on clinical symptoms, both in demodicosis and in PPR, indirectly showing that parasite proliferation is not an epiphenomenon, but is the cause of the disease. (7) Of the treatment modalities compared, those that were more intense worked more rapidly and had better compliance. (8) ETR may correspond to subclinical demodicosis and is probably a condition that favours parasite proliferation, as are sebaceous hyperplasia and hypothyroidism; cortisone seems initially to favour mite proliferation, but to limit it when Demodex density is very high. (9) The similarities and nosological confusion between demodicosis and the different forms of rosacea were highlighted, showing that these dermatoses are probably phenotypes of one and the same disease: they are all demodicoses. (10) Three systems used to attribute disease causality converge to confirm the pathogenic role of Demodex in PPR. Our observations need to be confirmed by longitudinal and controlled studies, but, combined with current data in the literature, they seem sufficient to recognise the pathogenic role of the parasite in human disease and in rosacea in particular. This recognition would enable a mainly aetiological definition to be given to rosacea, would classify it among the demodicoses, and would facilitate its management and treatment. We propose an original pathophysiological hypothesis in which Demodex is at the centre of a causal network, with PPR being considered a chronic infection accompanied by lymphocyte exhaustion. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Les maladies inflammatoires à médiation immunitaire représentent un groupe de maladies cliniquement distinctes mais liées par de multiples mécanismes pathogéniques inflammatoires sous- jacents, associant facteurs génétiques, immunitaires et environnementaux. La pathogenèse de ces maladies n’est toujours pas complètement établie, en particulier l’importance et les interactions entre ces différents facteurs, mais leur étude a permis d’établir un lien entre diverses maladies, comme les spondylarthropathies et les maladies des barrières épithéliales telles que le psoriasis et les maladies inflammatoires de l’intestin. En effet, ces dernières partagent des voies biologiques communes perturbées, notamment au niveau de l’immunité de type 3.Afin d’étudier les interactions entre les articulations, la peau et l’intestin dans un contexte inflammatoire, nous avons utilisé un modèle murin développant un syndrome inflammatoire spontané multi-organique lié à une déficience en tristétraproline, qui est une protéine impliquée dans la régulation post-transcriptionnelle de nombreuses cibles inflammatoires. Ce syndrome présente des similitudes avec le groupe des spondylarthropathies, par l’atteinte des articulations et de la peau, et une dépendance au TNFα et à l’IL-23. Dans ce contexte, nous avons investigué les bases cellulaires et moléculaires responsables de ce syndrome spontané, et les liens entre les différents organes, grâce à des approches transgéniques et interventionnelles.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux interactions entre la peau et les articulations. Nous avons montré qu’une inflammation cutanée se développait en l’absence de tristétraproline, liée à une dérégulation de l’immunité de type 3 et que la tristétraproline avait un rôle essentiel au sein des kératinocytes dans le maintien de l’homéostasie cutanée, mais également dans le contrôle d’une inflammation systémique et articulaire. Nous avons ensuite étudié plus spécifiquement le rôle de la tristétraproline au niveau de l’homéostasie intestinale. Nous avons observé que la perte de tristétraproline n’entraînait pas de pathologie intestinale franche grâce à la présence de mécanismes régulateurs locaux tels qu’une expansion intestinale de lymphocytes T régulateurs et de cellules lymphoïdes innées du groupe 3, et que la perte de la tristétraproline au sein des cellules épithéliales intestinales ne perturbait pas l’homéostasie intestinale. Par contre, la modulation du microbiote intestinal a permis de montrer son impact direct sur le contrôle de l’inflammation locale mais également sur les manifestations systémiques de ce syndrome spontané. Enfin, la modulation des voies de détection microbienne a montré de façon plus complexe un rôle amplificateur ou inhibiteur selon les compartiments investigués.En conclusion, malgré une complexité liée aux différents types cellulaires probablement impliqués et au nombre d’organes atteints, ce modèle murin spontané a donc permis une étude plus détaillée des liens entre la peau, les intestins et les articulations dans un contexte inflammatoire, ainsi que le rôle du microbiote, dans le but d’une meilleure compréhension de la pathogenèse de maladies inflammatoires humaines et de leur prise en charge. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished