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JNK1 (c-Jun N-terminal kinase 1) has been studied in numerous biological phenomena, but its role in skin inflammation diseases has not been fully defined yet. We therefore evaluated the role of JNK1 in imiquimod-induced dermatitis, a classical model that shares many features with human psoriasis. We showed that JNK1 was necessary for the expression of inflammatory markers and for acanthosis induced by imiquimod. We demonstrated that the loss of JNK1 in dendritic cells or myeloid cells reduced inflammatory markers but did not affect acanthosis induced by imiquimod. In vitro experiments in bone marrow-derived macrophages (BMMs) supported the role of JNK1 in the activation of the inflammasome pathway by the Aldara® cream. Next, we observed that the loss of JNK1 in keratinocytes did not reduce imiquimod-induced expression of most inflammatory markers but acanthosis and proliferation of epidermal cells was decreased. To better understand the role of JNK1 in keratinocytes, we evaluated the transcriptome and the epigenomic landscape of JNK1-deficient epidermal cells from mice treated with imiquimod. These data highlighted the potential role of JNK1 downstream of the EGFR pathway. We further observed that the inhibition of the EGFR pathway decreased imiquimod-induced acanthosis. Our work shows the dual role of JNK1 in skin inflammation induced by imiquimod. On one hand, JNK1 influences the expression of inflammatory mediators by myeloid cells, probably through the inflammasome pathway. On the other hand, JNK1 modulates the response of keratinocytes to EGFR ligands. Taken together, these data suggest that JNK1 could represent a valuable therapeutic target for the management of psoriasis. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Allergien sind häufige Erkrankungen in vielen industrialisierten Ländern. Ihre Entstehung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen und umweltassoziierten Einflüssen. Eine Vielzahl möglicher Faktoren ist beschrieben, die das Auftreten von AllerT gien beeinflussen können, etwa das Alter oder das Geschlecht. Es gibt allerdings nur sehr wenige Daten zur Verbreitung allergischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Übersicht zur Prävalenz allergischer ErkranT kungen und Sensibilisierungen in einer Stichprobe der 40T79Tjährigen Bevölkerung Leipzigs zu geben. Hierzu wurden insgesamt 4088 Probanden der zweiten ZwischenausT wertung (1. November 2011 bis 12. Juni 2013) der LIFETStudie untersucht. LIFE (Leipziger Forschungskomplex für Zivilisationserkrankungen) ist eine Kohortenstudie zur Erfassung von lebensstilT und umweltassoziierten Erkrankungen, beispielsweise Allergien, und mögT lichen Einflussfaktoren. In der vorliegenden Arbeit werden allergische Erkrankungen (alT lergische Rhinitis, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, Urtikaria, Anaphylaxie, NahT rungsmittelT und Insektengiftallergien) anhand eines AllergieTInterviews erfragt; SensibiliT sierungen werden mittels IgETDiagnostik für InhalationsT (SX1T) und NahrungsmittelallerT gene (FX5TScreeningtest) bzw. mittels Hautpricktest (Birke, Wiesenlieschgras, Beifuß, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata und Ambrosia) erfasst, weiterhin wird das GesamtTIgE bestimmt. Als mögliche Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, der sozioökonomische Status und die allergologische Familienanamnese unterT sucht, hierzu werden neben den Prävalenzen auch OddsTRatios berechnet. Allergien sind häufige Erkrankungen in vielen industrialisierten Ländern. Ihre Entstehung beruht auf einem komplexen Zusammenspiel von genetischen und umweltassoziierten Einflüssen. Eine Vielzahl möglicher Faktoren ist beschrieben, die das Auftreten von Allergien beeinflussen können, etwa das Alter oder das Geschlecht. Es gibt allerdings nur sehr wenige Daten zur Verbreitung allergischer Erkrankungen in der älteren Bevölkerung. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, eine Übersicht zur Prävalenz allergischer Erkrankungen und Sensibilisierungen in einer Stichprobe der 40-79-jährigen Bevölkerung Leipzigs zu geben. Hierzu wurden insgesamt 4088 Probanden der zweiten Zwischenauswertung (1. November 2011 bis 12. Juni 2013) der LIFE-Studie untersucht. LIFE (Leipziger Forschungskomplex für Zivilisationserkrankungen) ist eine Kohortenstudie zur Erfassung von lebensstil- und umweltassoziierten Erkrankungen, beispielsweise Allergien, und möglichen Einflussfaktoren. In der vorliegenden Arbeit werden allergische Erkrankungen (allergische Rhinitis, Asthma bronchiale, atopisches Ekzem, Urtikaria, Anaphylaxie, Nahrungsmittel- und Insektengiftallergien) anhand eines Allergie-Interviews erfragt; Sensibilisierungen werden mittels IgE-Diagnostik für Inhalations- (SX1-) und Nahrungsmittelallergene (FX5-Screeningtest) bzw. mittels Hautpricktest (Birke, Wiesenlieschgras, Beifuß, Dermatophagoides pteronyssinus, Alternaria alternata und Ambrosia) erfasst, weiterhin wird das Gesamt-IgE bestimmt. Als mögliche Einflussfaktoren werden das Geschlecht, das Alter, der sozioökonomische Status und die allergologische Familienanamnese untersucht, hierzu werden neben den Prävalenzen auch Odds-Ratios berechnet. Insgesamt zeigt sich, dass allergische Erkrankungen und Sensibilisierungen in der untersuchten Stichprobe häufig sind. Die Einflussfaktoren zeigen unterschiedliche Effekte für das Risiko einer Allergie. Beispielsweise geht eine positive allergologische Familienanamnese mit einem erhöhten Risiko einher. Die möglichen Ursachen für Prävalenzunterschiede bei den allergischen Erkrankungen im Vergleich mit der Literatur und das Verhalten der Einflussfaktoren werden, ebenso wie die bestehenden Limitationen von LIFE, kritisch diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wird erstmalig der Status quo von allergischen Erkrankungen in einer Probandengruppe der älteren Leipziger Bevölkerung gezeigt. Allergien sind bei den älteren Teilnehmern weniger häufig als bei den jüngeren, aber immer noch weit verbreitet. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um mögliche Prävalenzänderungen zu dokumentieren und weitere Einflussfaktoren zu untersuchen. LIFE und seine geplanten Nachuntersuchungen bieten hierfür passende Möglichkeiten.

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L’évaluation visuelle de lésions cutanées est l’analyse la plus couramment réalisée par les dermatologues. Ce diagnostic s’effectue principalement à l’œil nu et se base sur des critères tels que la taille, la forme, la symétrie mais principalement la couleur. Cependant, cette analyse est subjective car dépendante de l’expérience du praticien et des conditions d’utilisation. Nous proposons dans ce manuscrit (1) le développement d’une caméra multispectrale spécialement conçue pour un usage en dermatologie. Cette caméra multispectrale se base sur la technologie de roue porte-filtres composée de filtres interférentiels et d’un algorithme basé sur les réseaux de neurones générant un cube hyperspectral de données cutanées. Cet ensemble combine l’avantage d’un spectrophotomètre (information spectrale), et celui d’une caméra (information spatiale). Son intérêt est également de délivrer une information reproductible et indépendante des conditions d’acquisition. La mise en place d’un protocole d’acquisition de données de peaux saines issues de cinq des six phototypes existants a permis la validation de notre système en comparant les spectres générés par notre système avec des spectres théoriques acquis par un spectrophotomètre professionnel. (2) La réflectance spectrale de données de peau fournit une information précieuse, car directement liée à sa composition en chromophores. La mesure quantitative des propriétés optiques du tissu cutané peut être basée sur la modélisation de la propagation de la lumière dans la peau. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur le modèle de Kubelka-Munk, auquel nous avons associé une méthode d’optimisation basée sur les algorithmes évolutionnaires. Cette dernière apporte une réponse à l’inversion de ce modèle. A partir de cette approche, la quantification de divers paramètres de la peau peut être obtenue, tels que la mélanine et l’hémoglobine. (3) La validation de cette méthodologie est effectuée sur des données pathologiques (vitiligo et melasma) et permet de quantifier une différence de composition entre zone saine et zone affectée sur une même image. / Visual evaluation of cutaneous lesions is the analysis the most commonly performedby dermatologists. This diagnostic is mainly done by naked eye and is based on criterionsuch as the size, shape, symmetry but principally on colour of the lesions. However, thisanalysis is subjective because it depends on the practician experience and the acquisitionconditions. We propose in this dissertation (1) the development of a multispectralcamera specifically dedicated for dermatological use. This device is based on a filterwheel composed of interferential filters and a neural network-based algorithm, generatinga hyperspectral cube of cutaneous data. This setting combines advantage of both spectrophotometer(spectral information) and digital camera (spatial information). Its maininterest is also to provide reproducible information which is independent of the acquisitionconditions. The setting-up of an acquisition protocol of healthy skin data from five of thesix exisiting skin phototypes allows the validation of our system by comparing spectragenerated by our system and theoretical spectra acquired by professional spectrophotometer.(2) Skin spectral reflectance provides precious information because it is directly linkedto the skin chromophore composition. Quantitative measure of cutaneous tissue opticalproperties can be based on the modelisation of light propagation in skin. For this purpose,we based our method on Kubelka-Munk model with which we associated an optimizationmethod based on evolutionary algorithm. This method helps for the model inversion.Using this approach, quantification of diverse parameters of skin can be obtained such asmelanin and haemoglobin. (3) The validation of this model is performed on disease skindata (vitiligo and melasma) and allows to quantify difference between healthy and affectedskin area within a single image.

L'objectif principal de ce travail de thèse est de développer un score mesurant la pigmentation de la peau à partir d'images spectrales. L'objectif final est de construire un outil plus objectif et au moins aussi performant que les outils cliniques, dans l'évaluation de l'effet des traitements agissant sur l'hyper-pigmentation de la peau. Cet outil a pour vocation à être utilisé dans des essais cliniques. Le travail se focalise sur le mélasma qui est une pathologie pigmentaire symétrique due principalement à des troubles hormonaux et à l'exposition au soleil. Pour évaluer la sévérité de cette pathologie et son évolution sous traitements, deux types de classification sont proposés. Le premier concerne une classification binaire entre tissu sain et tissu pathologique. Le second consiste à définir différents niveaux de sévérité pour les tissus pathologiques. La première classification s'inscrit dans le cadre de la classification dans des espaces de grande dimension. Un outil de réduction de dimension associé à un algorithme de classification par séparateurs à vaste marge a été développé. Cet outil est issu d'une comparaison des techniques de poursuite de projection et de séparation de sources, ainsi que des méthodes d'automatisation pour estimer la dimension de l'espace d'arrivée, et l'estimation des différents groupes de bandes spectrales dans le cas de la poursuite de projection. La seconde classification vise à mesurer un critère clinique de sévérité de l'hyperpigmentation. Ce critère clinique comprend trois composantes : surface, contraste et homogénéïté. La composante de surface découle de la classification entre tissus sains et tissus pathologiques. Une méthodologie d'estimation de combinaison de bandes spectrales tenant conjointement compte de la signature spectrale et de la cinétique de l'effet d'un traitement sur toute une étude clinique est proposée afin d'obtenir un critère de contraste. Pour obtenir un critère d'homogénéïté spatiale, une approche fondée sur l'analyse multi-échelles de champs gaussiens et issue de la méthodologie du "statistical parametric mapping" est employée entre deux dates d'acquisition.

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L’exploration du tissu cutané est aujourd’hui limitée par le peu de méthodes dites quantitatives permettant de décrire objectivement les propriétés mécaniques du tissu cutané. L’élastographie permet une exploration locale d’un milieu et offre la possibilité pour certaines méthodes d’estimer quantitativement le module d’élasticité (module d’Young). Nous avons mis au point une technique d’élastographie ultrasonore impulsionnelle haute fréquence 1D (HF-TE) et haute résolution permettant une description micrométrique des propriétés mécaniques du tissu cutané pour des applications en cosmétique et en dermatologie. / Nowadays, exploration of cutaneous tissue is limited by the few number of available approaches, known as quantitative methods, allowing an objective description of the mechanical properties of skin tissue. Elastography allows a local exploration of a medium and offers the possibility for some strategies to quantitatively estimate the modulus of elasticity (Young’s modulus). A 1-D high-frequency ultrasonic transient elastography method (HF-TE) allowing a micrometric description of the mechanical properties of skin tissue has been designed for cosmetic and dermatological applications. An experimental system of high-frequency transient elastography has been developed : software, hardware and measurement methodology. The HF-TE technique has been validated using simulation and measurements in monolayer and bilayer calibrated phantoms developed in the laboratory. The Young’s modulus values measured in monolayer media were then compared with those measured by two others dynamic techniques.