Type 1 diabetes is a disease resulting from the progressive immune-mediated destruction of insulin producing β-cells. In order to understand more about diabetes we need to understand the mechanisms governing β-cell death. The leukemia drug Gleevec is a tyrosine kinase inhibitor that targets c-Abl. Surprisingly, Gleevec also counteracts Type 2 diabetes and acts as a cell death inhibiting agent, via inhibition c-Abl. Since both Type 1 and Type 2 diabetes are characterized by an increased β-cell death, and the role of c-Abl is unknown in β-cells, we wanted to investigate the following: 1.Does Gleevec act via inhibition of c-Abl in β-cells? 2.Can Gleevec treatment prevent beta-cell death and diabetes? 3.Which downstream signaling pathways are affected by Gleevec? In paper I, in order to determine whether Gleevec acts by inhibiting c-Abl, we used RNA-interference. Interestingly, siRNA against c-Abl produced by recombinant Dicer mediate almost complete and non-toxic silencing of c-Abl mRNA in dispersed islet cells and conferred protection from streptozotocin and cytokines. In paper II we show that Gleevec protects β-cells from nitric oxide, pro-inflammatory cytokines and streptozotocin in vitro and that Gleevec can prevent diabetes development in the NOD mouse and the streptozotocin-injected mouse. We also present the hypothesis that Gleevec induces a state resembling ischemic preconditioning. Paper III presents an additional mechanism by which Gleevec might improve β-cell survival, i.e. via the inhibition of the downstream stress-activated protein kinase c-Jun N-terminal kinase (JNK), the activity of which has been implicated in β-cell death signaling pathways. In paper IV we explore the interactions between the adaptor protein Shb and c-Abl. We presently show an association between Shb-c-Abl and that Shb is a substrate for the c-Abl kinase that might regulate stress-induced c-Abl activity.

Problem: Övergången från pediatrik till vuxenvård tillfredsställer inte de behov som ungdomar med diabetes har vilket leder till att de känner sig osynliga i vården och osäkra i sin egenvård. Syfte: Syftet var att belysa hur ungdomar med diabetes typ 1 upplever och hanterar sjukdomen i övergången från pediatrik till vuxenvård och processens påverkande faktorer. Metod: Med hjälp av 14 vetenskapliga artiklar och en avhandling formades litteraturstudien. Resultat och konklusion: Att utforska sin identitet och att tänja på gränser är ett naturligt beteende under adolescensen. Detta beteende i kombination med diabetessjukdomen leder till en ökad risk för diabetesrelaterade komplikationer. Övergången mellan pediatrik och vuxenvård upplevdes av ungdomarna som problematisk. Faktorer som försvårade övergången från pediatrik till vuxenvård var klyftan i vårdkultur mellan vårdenheterna. Vuxenvården innebar ett större ansvarstagande från individen, mindre vårdtillgänglighet och mindre delaktighet från föräldrar samt bristande kontinuitet och uppföljning. Skillnaderna i vårdkulturen mellan pediatrik och vuxenvård bör minskas, och riktlinjerna kring övergången bör tydligare klargöras.   Implikation: Framtida forskning bör fokusera på de faktorer som, enligt ungdomar med diabetes anser underlätta övergången mellan pediatrik och vuxenvård. Forskningen bör även inriktas på sjuksköterskans förståelse för den problematik som ungdomar med diabetes typ 1 har i adolescensen.

Syftet med studien var att beskriva på vilket sätt barn med diabetes och deras föräldrar blir informerade om kostens betydelse och vilken information som ges vid sjukdomen diabetes. Studien har en deskriptiv design och bygger på fem intervjuer av sjuksköterskor som arbetar med barn med diabetes på två olika sjukhus i Mellansverige. Intervjuerna har gjorts av båda författarna tillsammans. Den analysmetod som används var kvalitativinnehållsanalys. De kategorier som framkom var: Tidig information om kostens betydelse, Informationen anpassas efter individ och familj, Informationshjälpmedel, Motiverande samtal och Samarbete mellan hem och skola. Barnen och deras föräldrar informeras av både läkare, sjuksköterska och dietist. Diabeteskosten är till största del dietistens område, men även sjuksköterskan informerar om diabeteskosten då patienterna ofta har många frågor som gäller just kosten.    Sjuksköterskorna använder sig av många olika hjälpmedel när de ska undervisa patienterna då alla lär sig på olika sätt. Med hjälp av de olika hjälpmedlen kan undervisningen anpassas till barnets ålder. Patientundervisningen sker till största del på sjukhuset, men även i den skola där barnet går eftersom det är viktigt att alla personer som finns runt barnet får lära sig om diabetes och diabeteskosten.

Att drabbas av en kronisk sjukdom som diabetes påverkar vardagen för resten av livet. Allt fler barn drabbas av diabetes och som lärare innebär det att chansen att få möta dessa barn i skolan ökar. För barn i skolåldern kan sjukdomen påverka skolarbetet. Syftet med denna rapport är att undersöka hur diabetes påverkar inlärningsförmågan, samt undersöka vad en lärare behöver förstå angående barn med diabetes. Genom att intervjua en flicka med diabetes på mellanstadiet, hennes föräldrar och klassföreståndare har jag fått en personlig bild av hur det är att leva med diabetes i praktiken. De kan alla vittna om hur diabetes påverkar förmågan att koncentrera sig och att lära. Intervjuer med två diabetessköterskor visar att svaren från de andra respondenterna delvis kan tas för allmänna bland barn med diabetes. Denna rapport visar att diabetes har inverkan på inlärningsförmågan. Högt, lågt och svängande blodsocker gör diabetikern trött och okoncentrerad. Det är diabetikern själv, med hjälp av föräldrar och sjukvård, som ansvarar för att sjukdomen sköts på ett bra sätt. För läraren gäller det att ha en god förståelse för diabetessjukdomens påverkan på skolarbetet. / To suffer from a chronic disease such as diabetes affects everyday life for the rest of life. More and more children suffer from diabetes and the chances for teachers to meet one of these children in school are increasing. A child’s ability to perform at school can be affected by this disease. The purpose of this report is to investigate how diabetes affects the ability to learn and what a teacher must understand about children who have diabetes. I have learnt what it’s like to live with diabetes by interviewing a girl in middle school, her parents and her teacher. They can all testify about how diabetes affects the ability to focus and learn. Interviews with two nurses confirm that diabetes can have this effect on children. This report shows that diabetes affects the ability to learn. High, low and turning levels of blood sugar makes a diabetic tired and unfocused. The diabetic assisted by her parents and the medical treatment is responsible for handling the disease. The teacher however must understand how diabetes affects a child’s ability to perform at school.

No description available.

No description available.

Bakgrund Att drabbas av Diabetes Mellitus innebär att du måste genomföra en rad livsstilsförändringar med avseende på kost, motion och socialt liv. En god kontakt med sjuksköterskor kan underlätta genomförandet av livsstilsförändringar. Syfte Att beskriva upplevelser av livsstilsförändringar och sjuksköterskans bemötande av personer med Diabetes Mellitus typ 1 mellan 18-40  år med fokus på kost, motion och socialt liv. Metod Sex semistrukturerade intervjuer genomfördes med personer med Diabetes Mellitus typ 1. Intervjuerna analyserades genom en kvalitativ innehållsanalys.    Resultat Resultatet beskrevs utifrån tre frågeställningar: Svårigheterna att genomföra livsstilsförändringar, fördelarna av att genomföra livsstilsförändringar och vad sjuksköterskan kan göra för att underlätta livsstilsförändringar. I resultatet framkom det att personer med diabetes typ 1 upplevde svårigheter såsom psykiska påfrestningar, påverkan på det sociala livet, planering och ökat kontrollbehov. Fördelar som framkom var en ökad självkännedom, känsla av gemenskap och att få en sund livsstil. För att underlätta dessa livsstilsförändringar kan sjuksköterskan ge tillräcklig information, stödja och underlätta kontakt med den övriga vårdkedjan. Slutsats Det framkom i intervjuerna fördelar och svårigheter med att genomföra livsstilsförändringar och det upplevs brister i bemötandet av yngre personer med Diabetes Mellitus typ 1. Det finns en koppling mellan gott bemötande och en god inställning till genomförandet av livsstilsförändringar.

Pancreatic alpha- and beta-cells play vital roles in maintaining glucose homeostasis. While much work has investigated beta-cell biology, alpha-cell research has been scarce. This is due to limitations in conventional methods of alpha-cell preparation, which expose alpha-cells on the islet mantle to enzymatic and mechanical injury inherent in the preparation. I have employed the pancreas tissue slice preparation, which surmounts these limitations. Pancreas slices can be prepared efficiently, and islet cells examined in situ without requiring culture conditions. Alpha-cells are preserved in their native cellular environment not only in health, but more remarkably, also in disease (type 1 diabetes; T1D) states, which was not previously feasible. In the first part of my study, I deployed this preparation to assess normal mouse alpha-cell physiology. Alpha-cells exhibited well-described features of INa, IKATP, small cell size, low resting membrane conductance, and inducible low and high voltage-activated ICa, the latter correlating with exocytosis determined by capacitance measurements. In contrast to previous reports, our large sampling of alpha-cells revealed a wide-range data distribution of several ion channel parameters. My findings explain the apparent inconsistency of previous reports wherein alpha-cell ion channel properties appeared skewed within narrow portions of this wide distribution, likely caused by different preparations. In the second part of my thesis, I assessed alpha-cell perturbation in streptozotocin-induced T1D in the GluCre-ROSA26EYFP (GYY) mouse. In this T1D model, alpha-cells exhibited more glucagon content per cell, which can be exocytosed in greater quantity upon serial depolarization. Membrane electrical properties revealed larger Na+ current and reduced KV-transient current, which contributed to the apparent increased amplitude and firing frequency of action potentials in membrane electrical recording. These electrical events likely prime alpha-cells to release more glucagon, culminating in larger in vivo glucagon secretory responses to low glucose stimulation in this T1D model. We are now well-positioned to employ this in situ model of pancreas slice preparation to address many other apparently unanswerable questions in alpha-cells in normal and pathophysiologic states, such as diabetes.

Diabetic nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease, yet the mechanisms responsible for hyperglycemia-induced kidney injury have not been fully elucidated. Activation of the renin-angiotensin system and NADPH oxidase-dependent generation of reactive oxygen species are important mediators of chronic kidney disease. I first studied the effect of ACE2, an important enzyme in the renin-angiotensin system, in diabetic kidney injury in the Akita mouse and related the effect to angiotensin peptide and NADPH oxidase. I then demonstrated the interaction between Angiotensin II, the main substrate, and angiotensin-(1-7), the main product of ACE2, respectively, on cell signaling in mesangial cells to better understand the in vitro effect of ACE2. Finally I studied the effect of deletion of p47phox, a regulatory subunit of the NADPH oxidase, on initiation and progression of diabetic nephropathy in the Akita mouse and mesangial cell. Administration of human recombinant ACE2 decreased angiotensin II levels, increased angiotensin-(1-7) levels, normalized NADPH oxidase activity in the Akita mice, and ameliorated diabetes-induced kidney injury. In vitro, hrACE2 attenuated both high glucose and ANG II–induced oxidative stress and NADPH oxidase activity in mesangial cells. Ang-(1–7)-induced ERK1/2 phosphorylation in mesangial cells in a mas receptor-cAMP-PKA-dependent manner. This effect of ang-(1-7) on ERK1/2 phosphorylation is not mediated by AT1R, AT2R, epidermal growth factor or NADPH oxidase. Pre-treatment with Ang-(1-7) attenuated Ang II-induced NADPH oxidase activity and ERK1/2 activation also in a cAMP-PKA-dependent manner. Deletion of p47phox not only reduced diabetes-induced kidney injury but also reduced hyperglycemia by increasing pancreatic and circulating insulin concentrations. p47phox-/- mice exhibited improved glucose tolerance but modestly decreased insulin sensitivity. Deletion of p47phox attenuated high glucose-induced activation of NADPH oxidase and pro-fibrotic gene expression in mesangial cells. There was a positive correlation between p47phox and collagen Iα1 mRNA levels in renal biopsy samples from control subjects and subjects with diabetic nephropathy. The data generated in this thesis strongly suggest a protective role of ACE2, via Ang-(1-7), and a deleterious role of p47phox in diabetic nephropathy. Future therapeutic strategies should include enhancing ACE2 activity in the kidney and inhibiting p47phox-dependent activation of NADPH oxidase in both the kidney and the pancreas.

Over 220 million people worldwide are diagnosed with diabetes and rising prevalence is reported in nearly all surveyed populations. Accordingly, the percentage of pregnancies affected by pre-existing type 1 or 2 diabetes or by diabetes that develops during pregnancy, called gestational diabetes mellitus (GDM), is also on the rise. Today, approximately 8% of all pregnancies are complicated by diabetes. Diabetes alters drug disposition mechanisms in non-pregnant subjects but the impact of diabetes on drug disposition in pregnancy has not been properly evaluated. Atypical drug disposition in pregnancy has implications for maternal and fetal health. Because liver tissue from pregnant women is not readily available, this thesis investigated drug disposition mechanisms primarily in a rat model of experimental GDM. This model consisted of administering streptozotocin, a diabetogenic toxin, to pregnant rats on gestational day 6. One key finding was that elevated circulating lipids in GDM rats competed with drugs (e.g., glyburide and saquinavir) for plasma protein binding so as to increase free drug concentrations. Another key finding was that important hepatic drug efflux transporters (e.g., Mdr1a/b) and metabolic enzymes (e.g., Cyp3a2 and Ugt1a1) were upregulated in GDM as a consequence of, most likely, enhanced nuclear receptor activity (e.g., pregnane X receptor upregulation). Upregulation of hepatic drug efflux transporters and metabolic enzymes, coupled with larger unbound drug fractions, would be expected to increase the hepatic clearance of many drugs. Consistent with this, in GDM, maternal and fetal exposure to the Mdr1 and Cyp3a2 substrate lopinavir was substantially lower than controls post-administration and data supporting enhanced lopinavir metabolite formation were obtained. Placental drug efflux transporters were also examined in this lopinavir study. Elevated placental Mdr1b and Bcrp expression was observed in GDM, which was associated with decreased fetal exposure to lopinavir (even after correcting for maternal unbound concentrations). Taken together, this thesis demonstrates that experimental GDM can significantly impact drug disposition by altering key drug disposition mechanisms. If confirmed in humans, this drug-disease interaction would need to be considered when atypical therapeutic outcomes occur in diabetic pregnancies. Data from experiments with human placentas, obtained from pregnancies complicated by insulin-managed diabetes, is included/discussed.