Resumo não disponível

Resumo não disponível

Introdução. O hormônio tireoidiano na sua forma ativa (T3) possui um importante papel no crescimento, desenvolvimento e no metabolismo dos organismos complexos. A iodotironina desiodase tipo 2 (D2) é uma selenoenzima responsável pela ativação do T3. O polimorfismo de troca única (SNP) Tre92Ala (rs225014) no gene que codifica a D2 foi associado com resistência à insulina em algumas populações; porém, estudos funcionais ex vivo indicaram que esse polimorfismo não seria o fator causal para o desenvolvimento de resistência à insulina. Objetivos. Identificar outras alterações no gene da D2 que pudessem contribuir para o desenvolvimento de resistência à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) na presença ou não do polimorfismo rs225014 (Tre92Ala). Material e Métodos. A busca por SNPs que pudessem estar associadas com resistência à insulina foi realizada através do sequenciamento automático do gene DIO2 em 12 pacientes com DM2 apresentando diferentes graus de resistência à insulina e 2 indivíduos não-diabéticos. Variantes potencialmente informativas foram estudadas em 1077 pacientes com DM2 e 516 indivíduos nãodiabéticos. Além disso, foi verificado se os SNPs informativos encontravam-se em desequilíbrio de ligação e se a estrutura predita do mRNA estaria alterada nas variantes selvagens e polimórficas da D2. Resultados. Durante a varredura no gene DIO2 foram identificados 5 polimorfismos candidatos: rs199598135, rs12885300, rs225014, rs225015 e rs225017. Entre estes, verificou-se que a frequência do genótipo TT do rs225017 era mais elevada naqueles pacientes com índices de HOMA-IR mais altos do que naqueles com índices de HOMA-IR baixo. A partir desses dados, foi realizado um estudo de associação entre a presença desse polimorfismo e o desenvolvimento de resistência à insulina e desenvolvimento de DM2. Pacientes com DM2 que eram 10 homozigotos para o alelo polimórfico (T/T) apresentaram um nível mais elevado de insulina plasmática em jejum (15,7 vs. 10,6; P=0.005) e índices de HOMA-IR (5,20 vs. 3,50; P=0,005) quando comparados com pacientes portadores do alelo A. O genótipo TT foi associado com aumento dos níveis de insulina e índice de HOMA-IR de forma independente e em combinação com o genótipo Ala92Ala (rs225014) (P=0,001 e P=0,010; respectivamente). No estudo de caso-controle, não foi verificada uma associação entre a presença do genótipo TT (rs225017) e o desenvolvimento de DM2 (OR ajustada = 1,15, IC 95% 0,86 – 1,55, P=0,354). No entanto, a presença combinada deste genótipo com o genótipo Ala92Ala (rs225014) foi associada a um maior risco de desenvolvimento de DM2 (OR ajustada = 1,70, IC 95% 1,11-2,61; P=0,015) do que somente na presença do genótipo Ala92Ala (OR ajustada = 1,59, IC 95% 1,10 – 2,31; P=0,010). Estudos adicionais demonstraram que os polimorfismos rs225017 e rs225014 estão em um forte desequilíbrio de ligação. A análise da estrutura secundária predita do mRNA da DIO2 sugere uma interação entre os polimorfismos rs225017 e rs225014. Conclusões. Pacientes com DM2 homozigotos para o genótipo T/T do polimorfismo rs225017 apresentaram níveis mais severos de resistência à insulina. Essa associação foi mais acentuada na presença do polimorfismo rs225014, sugerindo uma interação entre estes polimorfismos na modulação da resistência à insulina.

A Nefropatia Diabética (ND) é a principal causa de doença renal terminal e parece resultar de uma interação entre suscetibilidade genética e fatores ambientais. Tanto no desenvolvimento como na progressão da ND, tem sido evidente o papel do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). A renina age sobre o angiotensinogênio para formar a angiotensina I, que sofre transformação em angiotensina II através da ação da enzima conversora da angiotensina. A angiotensina II é um potente hormônio trófico e vasoconstritor e é mediador central no dano renal do diabetes, além de estimular a secreção de aldosterona. A diminuição da pressão arterial apresenta benefícios para a ND independentemente do agente utilizado. As drogas que alteram o SRAA, porém, têm efeito de diminuir a pressão arterial e diminuir a excreção urinária de albumina. O objetivo deste artigo é discutir o papel do SRAA na fisiopatogenia da ND, seu envolvimento nos diversos estágios da lesão renal e a partir deste conhecimento, todas as opções disponíveis de tratamento.

Introdução. A enzima iodotironina desiodase tipo 2 (D2) converte o pró-hormônio T4 em sua forma ativa, T3, um passo essencial no metabolismo da tiróide. O polimorfismo Tre92Ala no gene que codifica a D2 foi associado com resistência à insulina em algumas populações. Interessantemente, um estudo recente relatou que o polimorfismo D2 Tre92Ala interage com o polimorfismo Pro12Ala, no gene que codifica o fator de transcrição PPARγ2, na modulação da síndrome metabólica em indivíduos nãodiabéticos, sendo que os portadores do genótipo D2 Ala/Ala e do alelo PPARγ2 12Ala apresentam os piores fenótipos de síndrome metabólica e pressão arterial sistólica e diastólica. Objetivos. Avaliar o efeito isolado ou combinado dos polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala na modulação da resistência à insulina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Material e Métodos. Os polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala foram genotipados em 711 pacientes com DM2 brancos, utilizando-se a técnica de discriminação alélica por PCR em tempo real. Todos os pacientes incluídos no estudo foram submetidos a um exame físico completo e a exames laboratoriais padrões. A resistência à insulina foi avaliada através do cálculo do índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) em um subgrupo de 215 pacientes sem uso de insulina e com creatinina sérica < 1,5mg/dL. Resultados. As frequências dos alelos D2 92Ala e PPARγ2 12Ala foram 0,32 e 0,076, respectivamente, e suas frequências genotípicas estavam em equilíbrio de Hardy- Weinberg (p > 0,05). Pacientes com o genótipo D2 Ala/Ala apresentaram níveis mais altos de insulina plasmática no jejum e índice HOMA quando comparados com pacientes portadores dos genótipos Tre/Ala ou Tre/Tre (p = 0,015 e p = 0,001; respectivamente). Além disso, um efeito sinérgico significativo foi observado entre os polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala na modulação do índice HOMA: portadores do genótipo D2 Ala/Ala e do alelo PPARγ2 12Ala apresentaram valores mais elevados de HOMA (mediana 8,5 [valor máximo 28,2 - valor mínimo 1,3]) do que os pacientes portadores das outras combinações genotípicas destes polimorfismos (4,0 [17,6-0,3] no grupo de pacientes com os genótipos D2 Tre/Tre - PPARγ2 Pro/Pro, 5,8 [35,2-0,9] no grupo D2 Ala/Ala - PPARγ2 Pro/Pro e 3,5 [17,2-0,5] no grupo D2 Tre/Tre- PPARγ2 12Ala), após ajuste para sexo, idade e índice de massa corporal (p da interação = 0,010). Conclusões. Pacientes com DM2 portadores dos genótipos D2 Ala/Ala e PPARγ2 12Ala apresentam níveis mais severos de resistência à insulina quando comparados aos pacientes com outras combinações genotípicas dos polimorfismos D2 Tre92Ala e PPARγ2 Pro12Ala. Isso sugere que esses dois polimorfismos interagem na modulação da resistência à insulina em indivíduos brancos, o que pode constituir um alvo terapêutico potencial.

Introdução: A nefropatia diabética (ND) é uma das principais complicações crônicas do diabete melito (DM), sendo que cerca de 25 a 40% dos pacientes com DM tipo 1 e 20 a 50% dos pacientes com DM tipo 2 desenvolvem ND ao longo da vida, dependendo da origem étnica. Estudos de agregação familiar mostram uma importante concordância para o desenvolvimento de ND em algumas famílias e reforçam a hipótese de que existem fatores genéticos envolvidos na sua patogênese. O sistema endotelina tem sido relacionado na patogênese da hipertensão arterial e desordens renais. A endotelina-1 (ET-1) regula a vasoconstrição e proliferação celular nos tecidos através da ativação do receptor tipo A (ETRA). Em tecidos de rins normais, ET-1 e ETRA estão mais expressos em vasos e em menor intensidade no glomérulo. Em modelos animais com DM, a expressão de ET-1 é cinco vezes maior, sugerindo uma potencial associação entre o sistema endotelina e ND. No presente estudo, avaliamos a associação de polimorfismos do gene da ET-1 (EDN1) e ETRA (EDNRA) com a ND em pacientes com DM tipo 2 e a expressão da ET-1 e ETRA em biópsias de rins de pacientes com ND, Nefropatia por IgA e tecido de rins normais. Materiais e Métodos: O estudo de genética, um estudo caso controle a partir de um estudo transversal, com 548 pacientes brancos com DM tipo 2. Os casos foram considerados pacientes com proteinúria (excreção urinária de albumina (EUA) > 200 mg/min ou 174 mg/24h, em coleta de 24h ou em amostra de urina respectivamente) ou em diálise e controles pacientes com normoalbuminúria (EUA < 20mg/min ou < 17 mg/l) e DM tipo 2 por mais de 5 anos. Foram genotipados dois polimorfismos (SNP) do gene da EDN1 (rs1800541 or T- 1370G; rs57072783 or Lys198Asn) e cinco do gene do EDNRA (rs6842241; rs4835083; rs4639051; rs5333 and rs5343). A análise de haplótipos foi realizada através do programa PHASE versão 2.1. A frequência dos alelos, genótipos e haplótipos foi comparada entre casos e controles. O equilíbrio de Hardy-Weinberg de cada SNP foi testado através do teste do c² de Pearson. No estudo de imunohistoquimica, analisamos a expressão da ET-1 e ETRA em treze biópsias de pacientes com DM tipo 2 e ND, dez biópsias de pacientes proteinúricos por Nefropatia por IgA e treze amostras de tecido de rim normal que realizaram nefrectomia por tumor. Resultados: Considerando um modelo dominante, a presença do alelo T do rs57072783 (TT/TG vs. GG) foi protetor contra DN (OR = 0.69; IC 95% 0.48-0.99, P = 0.049), enquanto a presença do alelo G do rs1800541 (GG/GT vs. TT) foi associado com OR = 0.60 (IC 95% 0.41-0.88, P=0.009). Entretanto na análise multivariada, somente o genótipo GG/GT do rs1800541 permaneceu com associação independente com a ND (P = 0.046). A expressão da ET-1 em biópsias de pacientes com ND e Nefropatia por IgA estava aumentada nas células endoteliais de capilares glomerulares e capilares peri tubulares quando comparado com controles (P = 0,001). A expressão do ETRA também foi mais intensa na ND e Nefropatia por IgA em relação aos controles (P = 0,019). Pacientes com mais altos níveis de proteinúria tiveram maior expressão do ET-1 mas não do ETRA. Conclusão: Neste estudo mostramos que SNPs do gene da EDN1 podem estar associados com aumentado risco para ND em pacientes brancos com DM tipo 2. Também observamos uma maior expressão da ET-1 e do ETRA em pacientes com ND e Nefropatia por IgA, sugerindo um potencial papel do sistema endotelina na ND e provavelmente em outras doenças glomerulares não relacionadas ao DM.

Resumo não disponível

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:47:18Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Artigo 1: Plasma adiponectin levels and incident glucose intolerance in Japanese–Brazilians: A seven-year follow-up study (The objective of this study was to investigate whether decreased baseline adiponectin levels are an independent risk factor for development of glucose intolerance in a population-based study of Japanese–Brazilians, a group with one of the highest prevalence rates of diabetes worldwide. We examined 210 Japanese–Brazilians (97 male and 113 female, aged 56.7 ± 10.1 years) with normal glucose tolerance (NGT). Plasma adiponectin, insulin, fasting and 2-h plasma glucose and lipid profile were evaluated at baseline and also at 7-year follow-up. Plasma adiponectin levels were significantly lower in glucose intolerance progressors compared with subjects who remained NGT. By increasing tertiles of adiponectin, the frequencies of subjects who progressed to glucose intolerance were 40%, 33% and 27% and the frequencies of subjects who remained NGT were 13%, 35% and 52% (÷2 = 15.8, p = 0.001). Logistic regression analyses showed that adiponectin levels (OR for the highest versus lowest tertile: 0.31; 95% CI: 0.12–0.84, p = 0.021), male sex (OR: 2.61, 95% CI: 1.21–5.65, p = 0.015), fasting plasma glucose (OR: 3.05, 95% CI: 1.35–6.91, p = 0.008) and waist circumference (OR: 1.04, 95% CI: 1.00–1.08, p = 0.046) were independent risk factors for the progression to glucose intolerance. In conclusion, low plasma levels of adiponectin is one of several independent predictors of glucose intolerance in a Japanese–Brazilian population).Artigo 2: Association of genetic variants in the adiponectin encoding gene (ADIPOQ) with type 2 diabetes in Japanese-Brazilians (Aim: To assess the contribution of ADIPOQ variants to type 2 diabetes in Japanese-Brazilians. Methods: we genotyped 200 patients with diabetes mellitus (100 male and 100 female, aged 55.5 ± 10.8 years) and 200 control subjects with NGT (72 male and 128 female, aged 54.0 ± 13.4 years). Results: whereas each polymorphism studied (T45G, G276T and A349G) was not significantly associated with type 2 diabetes mellitus, the haplotype GGA was over-represented in our diabetic population (9.3% against 3.1% in NGT individuals, p = 0.0003). Also, this haplotype was associated with decreased levels of adiponectin. We also identified three mutations in exon 3: I164T, R221S and H241P but, owing the low frequencies of them, associations with type 2 diabetes could not be evaluated. The subjects carrying the R221S mutation had plasma adiponectin levels lower than those without the mutation (1.97 ± 0.80 ìg/ml vs 8.08 ± 6.27 ìg/ml, p= 0.015). Similarly, the I164T mutation carriers had mean plasma adiponectin levels lower than those non-carriers (3.73 ± 0.88 ìg/ml vs 8.08 ± 6.27 ìg/ml) but this difference was not significant (p= 0.23). Conclusions: we identified in the ADIPOQ gene a risk haplotype for type 2 diabetes that affects plasma adiponectin levels in the Japanese-Brazilian population).Artigo 3: A Novel Mutation in the Adiponectin (ADIPOQ) Gene is Associated with Hypoadiponectinemia in Japanese-Brazilians (Objective: Adiponectin, an important mediator of insulin sensitivity, is encoded by the ADIPOQ gene. Here we describe two Japanese-Brazilian families with hypoadiponectinemia due to a novel mutation on ADIPOQ gene. Design and Patients: In this study, we examined the entire translated regions of adiponectin in Japanese-Brazilians, a population with one of the highest prevalence rates of diabetes worldwide. We screened 200 patients with type 2 diabetes and 240 age-matched subjects with normal glucose tolerance. Results: A novel heterozygous T deletion at position 186 in exon 2 of the ADIPOQ gene, causing a frameshift at codon 62 leading to a premature termination at codon 168 (p.Gly63ValfsX106) was found in two individuals with diabetes. This mutation was not found in 240 nondiabetic control subjects. In addition, we screened the mutation in an expanded set of 100 nondiabetic subjects from general Brazilian population, but we found no mutation. Six additional mutation carriers family members of probands were identified. Mutation-carrier individuals had markedly low plasma adiponectin concentrations compared with those without the mutation (DM: 1.01 ± 0.69 ìg/ml vs 6.49 ± 5.04 ìg/ml, p< 0.001; NGT: 1.10 ± 0.49 ìg/ml vs 10.36 ± 6.63 ìg/ml, p= 0.003). All individuals carrying the p.Gly63ValfsX106 mutation and older than 30 years were found to be diabetic. Conclusions: We describe for the first time a frameshift mutation in exon 2 of the ADIPOQ gene, which modulates adiponectin levels and may contribute to the genetic risk of late-onset diabetes in Japanese-Brazilians).. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2016-02-26T13:26:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 115.pdf: 2265182 bytes, checksum: eebe8e50196bfa3b9f50b9348eb3112d (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Avaliar as relações entre o trabalho noturno e o diabetes tipo II na linha de base do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil), explorando a provável influência modificadora do gênero. / Evaluate the relationship between night work and type II diabetes at baseline Study of Adult Health Longitudinal (ELSA-Brazil), exploring the likely modifying influence of the genre. (AU)^ien

Introdução. Pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) podem apresentar fraqueza da musculatura inspiratória. O efeito do treinamento muscular inspiratório (TMI) nesses pacientes ainda é desconhecido. Objetivos. Avaliar os efeitos do TMI sobre a força muscular inspiratória, a função pulmonar, a capacidade funcional e a modulação autonômica em pacientes com DM2 com fraqueza da musculatura inspiratória. Métodos. A pressão inspiratória máxima (PImáx) foi avaliada em uma amostra de 148 pacientes com DM2 da qual 25 pacientes com PImáx < 70% do previsto foram randomizados para um programa de 8 semanas de TMI diário (n=12) ou TMI-placebo (n=13). A PImáx, a função pulmonar, o consumo máximo de oxigênio e a variabilidade da freqüência cardíaca foram avaliados antes e após o TMI. Resultados. Do total de pacientes avaliados, 29,05% (43 pacientes) apresentaram fraqueza muscular inspiratória. O TMI aumentou significativamente a PImáx (118%) e a resistência muscular inspiratória (320%), sem alterar a função pulmonar, a capacidade funcional e a modulação autonômica. Conclusões. O TMI, em pacientes com DM2 e fraqueza dos músculos inspiratórios, aumentou significativamente a PImáx sem modificar a função pulmonar, a capacidade funcional e a modulação autonômica. / Introduction. Subject with type 2 diabetes mellitus (DM2) can present weakness of the inspiratory muscle. The effect of the inspiratory muscle training (IMT) in these patients still is unknown. Objectives. To evaluate the effect of the IMT on the inspiratory muscle force, the pulmonary function, the functional capacity and the autonômica modulation in patients DM2 with weakness of the inspiratory muscle. Methods. The maximum inspiratory pressure (PImáx) was evaluated in a sample of 148 patients with DM2 of which 25 patients with PImáx < 70% of the foreseen one had been randomizeds for a program of 8 weeks of daily IMT (n=12) or IMT-placebo (n=13). The PImáx, the function pulmonary, the VO2 and the variability of the cardiac frequency had been evaluated before and after the IMT. Results. Of the total of evaluated patients, 29.05% (43 patients) had presented inspiratory muscle weakness. The IMT significantly increased the PImáx (118%) and the inspiratory muscle resistance (320%), without modifying the function pulmonary, the exercise capacity and the modulation autonomic. Conclusions. The IMT in patients with DM2 and weakness of the inspiratory muscles increased the PImáx without modifying the function pulmonary, the exercise capacity and the modulation autonomic significantly.