Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

La trypanosomiase humaine africaine, la maladie de Chagas et les leishmanioses sont des maladies parasitaires qui représentent un problème majeur de santé publique dans de nombreux pays et notamment ceux en voie de développement. Afin de trouver de nouveaux candidat-médicaments contre ces parasites, deux séries chimiques ont été étudiées : les diarylidèneacétones et les 2,6-diaryl-4H-tetrahydrothiopyranones.Précédemment initiée au laboratoire, l'étude approfondie de la série diarylidèneacétone a nécessité la mise au point et l'optimisation de protocoles. Une nouvelle méthodologie de synthèse des (hétéro)diarylidèneacétones dissymétriques par palladocatalyse a ainsi été développée en collaboration avec le Pr. T. J. Müller (Université de Düsseldorf). En dépit d'excellentes activités antiparasitaires, la plupart des diarylidèneacétones synthétisées se sont révélées trop toxiques sur les cellules humaines.Les 2,6-diaryl-4H-tétrahydrothiopyranones et leurs S-oxydes ont été conçues pour résoudre ce problème de toxicité. Agissant comme prodrogues, ces molécules sont susceptibles de régénérer les diarylidèneacétones parentes par β-élimination du groupement soufré intracyclique. Peu décrite dans la littérature, la synthèse diastéréosélective de ces structures a été intégralement mise au point et généralisée à de nombreuses substitutions. Les résultats obtenus prouvent que la toxicité des produits a été grandement diminuée tout en maintenant une activité antiparasitaire importante, ce qui valide l'approche de la stratégie prodrogue. / Human African trypanosomiasis, Chagas disease and leishmaniasis are parasitic diseases that significantly affect the populations and thus the economy of many developing countries. With the aim of developing new therapeutic agents to cure these diseases, we focused our research on two series: the diarylideneacetone and the 2,6-diaryl-4H-tetrahydrothiopyranone series.To complete and expend preliminary results that had been previously obtained in our laboratory, a generalization and an optimization of the protocols was intended. Thus, a novel Palladium-catalyzed synthesis of (hetero)dissymmetric diarylideneacetones was developed and optimized in collaboration with Prof. T. J. Müller (University of Düsseldorf). In spite of excellent antiparasitic activities, most of the diarylideneacetones were toxic toward human cells.2,6-Diaryl 4H-tetrahydrothiopyranones and their related S-oxides were designed to cope with major toxicity issues. Acting as prodrugs, these molecules are prone to undergo β-elimination of the sulfurated intracyclic group, regenerating the parent diarylideneacetone. The diastereoselective synthesis of this scaffold is not extensively described in the literature. Consequently, novel diastereoselective methodologies have been developed and generalized to a wide panel of substitution patterns. Results of the biological assays demonstrated that sulfide and S-oxide prodrugs displayed a lowered toxicity while the potency was maintained, thus confirming the validity of the prodrug strategy.

Les iminosucres constituent une famille de puissants inhibiteurs de glycosidases et glycosyltransférases. Ces propriétés inhibitrices confèrent à ces composés un potentiel thérapeutique important pour diverses maladies (maladies virales et lysosomales, diabète, cancers…). Une méthodologie de synthèse d’iminosucres de type 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées a été récemment mise au point et s’appuie sur la condensation d’un glutaraldéhyde polyhydroxylé et d’une amine chirale, en présence de cyanure de potassium. Le premier objectif de ces travaux de thèse fut l’étude de la réactivité de dérivés du hexahydro-3-phényl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile, obtenu par cette méthodologie de synthèse. A travers cette étude, il nous fut possible de proposer des conditions optimales d’alkylation de ce type de châssis moléculaire en α de la fonction nitrile et de décrire ainsi une dizaine de nouveaux iminosucres. Le second objectif fut l’extension de cette méthodologie à la synthèse de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de configurations diverses. Ceci permit d’accéder à des 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de type allose, mannose et galactose entre autre, également précurseurs d’iminosucres pipéridiniques. L’hydrogénation du hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile conduit ainsi à un analogue de l’iminosucre naturel D-allo-déoxynojirymicine. Un accès à des iminosucres de type pyrrolidine fut également proposé. La vingtaine de nouveaux iminosucres synthétisés lors de ces travaux de thèse pourront maintenant être soumis à des tests biologiques, en vue de déterminer leurs activités inhibitrices de diverses glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases). / Iminosugars are a family of powerful glycosidases and glycosyltransferases inhibitors. These properties give them an important therapeutic potential towards various diseases (viral and lysosomal diseases, diabetes, cancers…). A fast and efficient methodology have been recently elaborated for the synthesis of trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines. This methodology consists in the condensation of a chiral amine onto a polyhydroxylated glutaraldehyde in presence of potassium cyanide. The first objective of this thesis was the study of the reactivity of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile derivatives, obtained by the methodology previously described. Their modifications were performed by alkylation of the α position to their nitrile. This gave access to ten new iminosugars. The objective of this work was the appplication of the mentioned methodology to the synthesis of configurationally related iminosugars. Trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines mimicking the allose, mannose and galactose configurations were obtained. These compounds were also suitable precursors for piperidine type iminosugars. For example, the hydrogenation of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile afforded an analog of the natural compound D-allo-deoxynojirimycin. An access to pyrrolidine related iminosugars was also proposed. The biological evaluation of the twenty three new iminosugars obtained through this work will be soon performed against various glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases).

Les tétrahydropyranes et les pipéridines sont des motifs que l'on retrouve dans de nombreuses molécules naturelles bioactives. L'intérêt pour ces familles de composés ne cesse de croître. En effet le noyau pipéridine est le troisième motif cyclique le plus retrouvé dans les molécules thérapeutiques après les noyaux phényle et pyridine alors que le tétrahydropyrane prend lui la 6ème place. Il apparaît donc opportun de développer des voies d'accès simples et efficaces afin d'obtenir de façon stéréosélective (diastéréo et/ou énantiosélective) ces motifs structuraux. Les travaux de recherche présentés dans ce manuscrit concernent le développement de deux nouvelles méthodologies de la cyclisation d'aza-Prins. La cyclisation d'aza-Prins permet par la réaction entre une amine homoallylique et un aldéhyde en présence d'un acide (Lewis ou Brønsted) la formation de pipéridine. La première a été développée pour pallier à l'absence dans la littérature de méthodologie applicable à tous types d'amines homoallyliques. Cette nouvelle méthodologie repose sur la promotion de la réaction par un effet synergétique entre un acide de Lewis (TiCl4 1 éq.) et un acide de Brønsted (p-TSA 0.1 éq.). Cette méthodologie a permis l'obtention de pipéridine avec de bons rendements et une excellente diastéréosélectivité a été obtenue selon la nature de l'amine homoallylique utilisé. La deuxième méthodologie qui a été développée permet l'aminolyse de pipéridine-lactone. Ces pipéridine-lactones, obtenues par une réaction d'aza-Prins, sont ainsi aminolysées par un acide aminé en présence d'un promoteur puissant LiNTf2. Ces deux méthodologies combinées nous ont permis d'obtenir divers motifs pipéridines. Un certain nombre de ces pipéridines synthétisées seront testées afin de mettre en évidence une éventuelle activité biologique. / Tetrahydropyrans and piperidines are cyclic motifs found in numerous bioactive natural products. Interest in these families of compounds is continuously growing. Indeed, piperidine is the 3rd most common cyclic motif found in therapeutic molecules after phenyl and pyridine structures, while the tetrahydropyran takes the 6th place. Thus the development of simple and effective methodologies to obtain these structures stereoselectively (diastereo and/or enantioselectively) is of great interest. The research presented in this manuscript concerns the development of two new methodologies for aza-Prins cyclization. These reactions involve condensation of homoallylic amines with aldehydes in the presence of a Lewis or Brønsted acid to give piperidine compounds. The first method was promoted by a synergistic combination of a Lewis acid and a Brønsted acid and employs N-alkyl, N-aryl, and unprotected homoallylamines to efficiently form piperidines with good yields and excellent diastereoselectivity, which was controlled by the nature homoallylamine. The second method allows piperidine-lactone aminolysis in presence of aminoacids with the help of a powerful promoter LiNTf2. These two combined methodologies allowed us to obtain a library of piperidine structures, some of which will be tested in order to assess their possible biological activity.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Ce mémoire présente la synthèse diastéréosélective de dérivés méthylés du fucose en position 2 et 3, ainsi que la synthèse d'analogues du sialyl Lewis X. Ces ligands, spécifiques aux sélectines, serviront d'outils biochimiques et pharmacologiques pour vérifier l'importance des sélectines dans la modulation du processus inflammatoire. Les synthèses totales qui sont présentées utilisent différentes méthodes chimiques modernes. Dans un premier temps, les positions 2 et 3 du fucose sont isolées à l'aide de groupements protecteurs. Les techniques utilisées impliquent la chimie des acétals et des acétals d'étain. En second lieu, les groupements hydroxyles isolés en position 2 et 3 du fucose sont oxydés en cétones, puis convertis en méthylènes. Les réactions étudiées sont la méthylation de ces cétones et aussi l'époxydation de ces méthylènes l'ouverture des époxydes obtenus conduisant à des fucoses méthylés. Le contrôle stéréochimique des réactions de méthylation est fait par chélation et aussi à l'aide d'acides de Lewis encombrés. Les époxydations sont éffectuées avec des peroxydes, des peracides et des dioxyranes pour vérifier la stéréosélectivité de ces réactifs sur les substrats étudiés. Les couplages glycosidiques sont réalisés avec des thiofucosides et aussi avec des trichloroacétimidates. La stéréochimie du carbone anomère est régie par les mécanismes de la paire d'ions et la participation du groupement voisin. Enfin, les composés synthétisés sont testés pour déterminer leur activité dans un test in vitro consistant en une inhibition de l'adhésion de cellules tumorales HL-60 sur les sélectines E et P.

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