Un des problèmes actuels en bio-informatique est de comprendre les mécanismes de régulation au sein d’une cellule ou d’un organisme. L’objectif de la thèse est d’étudier les réseaux de co-expression de gènes chez le pommier avec la particularité d’y intégrer les transcrits anti-sens. Les transcrits anti-sens sont des ARN généralement non-codants, dont les différents modes d’action sont encore mal connus. Dans notre étude exploratoire du rôle des anti-sens, nous proposons d’une part une analyse fonctionnelle différentielle qui met en évidence l’intérêt de l’intégration des données anti-sens en transcriptomique. D’autre part, concernant les réseaux de gènes, nous proposons de limiter l’inférence à un cœur de réseau et nous introduisons alors une méthode d’analyse différentielle permettant de comparer un réseau obtenu à partir de données sens avec un réseau contenant des données sens et anti-sens. Nous introduisons ainsi la notion de gènes AS-impacté, qui permet d’identifier des gènes dont les interactions au sein d’un réseau de co-expression sont fortement impactées par la prise en compte de transcrits anti-sens. Pour les données pommier que nous avons étudiées et qui concerne la maturation des fruits et leur conservation à basse température, l’interprétation biologique des résultats de notre analyse différentielle fournit des pistes pertinentes pour une étude expérimentale plus ciblée de gènes ou de voies de signalisation dont l’importance pourrait être sous-estimée sans la prise en compte des données anti-sens. / A challenging task in bioinformatics is to decipher cell regulation mechanisms. The objective of this thesis is to study gene networks from apple data with the particularity to integrate anti-sense transcription data. Anti-sense transcripts are mostly non coding RNAs and their different roles in the cell are still not well known. In our study, to explore the role of anti-sense transcripts, we first propose a differential functional analysis that highlights the interest of integrating anti-sense data into a transcriptomic analysis. Then, regarding gene networks, we propose to focus on inference of a core network and we introduce a new differential analysis method that allows to compare a sense network with a sense and anti-sense network. We thus introduce the notion of AS-impacted genes, that allows to identify genes that are highly co-expressed with anti-sense transcripts. We analysed apple data related to ripening of fruits stored in cold storage; biological interpretation of the results of our differential analysisprovides some promising leads to a more targeted experimental study of genes or pathways, which role could be underestimated without integration of anti-sense data.

Les progrès technologiques des vingt dernières années ont permis l’avènement d'une biologie à haut-débit reposant sur l'obtention de données à grande échelle de façon automatique. Les statisticiens ont un rôle important à jouer dans la modélisation et l'analyse de ces données nombreuses, bruitées, parfois hétérogènes et recueillies à différentes échelles. Ce rôle peut être de plusieurs natures. Le statisticien peut proposer de nouveaux concepts ou méthodes inspirées par les questions posées par cette biologie. Il peut proposer une modélisation fine des phénomènes observés à l'aide de ces technologies. Et lorsque des méthodes existent et nécessitent seulement une adaptation, le rôle du statisticien peut être celui d'un expert, qui connaît les méthodes, leurs limites et avantages. Le travail présenté dans cette thèse se situe à l'interface entre mathématiques appliquées et biologie, et relève plutôt des deuxième et troisième type de rôles mentionnés.Dans une première partie, j’introduis différentes méthodes développées pour l'analyse de données biologiques à haut débit, basées sur des modèles à variables latentes. Ces modèles permettent d'expliquer un phénomène observé à l'aide de variables cachées. Le modèle à variables latentes le plus simple est le modèle de mélange. Les deux premières méthodes présentées en sont des exemples: la première dans un contexte de tests multiples et la deuxième dans le cadre de la définition d'un seuil d'hybridation pour des données issues de puces à ADN. Je présente également un modèle de chaînes de Markov cachées couplées pour la détection de variations du nombre de copies en génomique prenant en compte de la dépendance entre les individus, due par exemple à une proximité génétique. Pour ce modèle, nous proposons une inférence approchée fondée sur une approximation variationnelle, l'inférence exacte ne pouvant pas être envisagée dès lors que le nombre d'individus augmente. Nous définissons également un modèle à blocs latents modélisant une structure sous-jacente par bloc de lignes et colonnes adaptées à des données de comptage issue de l'écologie microbienne. Les données issues de méta-codebarres ou de métagénomique correspondent à l'abondance de chaque unité d'intérêt (par exemple micro-organisme) d'une communauté microbienne au sein d'environnement (rhizosphère de plante, tube digestif humain, océan par exemple). Ces données ont la particularité de présenter une dispersion plus forte qu'attendue sous les modèles les plus classiques (on parle de sur-dispersion). La classification croisée est une façon d'étudier les interactions entre la structure des communautés microbiennes et les échantillons biologiques dont elles sont issues. Nous avons proposé de modéliser ce phénomène à l'aide d'une distribution Poisson-Gamma et développé une autre approximation variationnelle pour ce modèle particulier ainsi qu'un critère de sélection de modèle. La flexibilité et la performance du modèle sont illustrées sur trois jeux de données réelles.Une deuxième partie est consacrée à des travaux dédiés à l'analyse de données de transcriptomique issues des technologies de puce à ADN et de séquençage de l’ARN. La première section concerne la normalisation des données (détection et correction de biais techniques) et présente deux nouvelles méthodes que j’ai proposées avec mes co-auteurs et une comparaison de méthodes à laquelle j’ai contribuée. La deuxième section dédiée à la planification expérimentale présente une méthode pour analyser les dispositifs dit en dye-switch.Dans une dernière partie, je montre à travers deux exemples de collaboration, issues respectivement d'une analyse de gènes différentiellement exprimés à partir de données issues de puces à ADN, et d'une analyse du traductome chez l'oursin à partir de données de séquençage de l'ARN, la façon dont les compétences statistiques sont mobilisées et la plus-value apportée par les statistiques aux projets de génomique. / The technological progress of the last twenty years allowed the emergence of an high-throuput biology basing on large-scale data obtained in a automatic way. The statisticians have an important role to be played in the modelling and the analysis of these numerous, noisy, sometimes heterogeneous and collected at various scales. This role can be from several nature. The statistician can propose new concepts, or new methods inspired by questions asked by this biology. He can propose a fine modelling of the phenomena observed by means of these technologies. And when methods exist and require only an adaptation, the role of the statistician can be the one of an expert, who knows the methods, their limits and the advantages.In a first part, I introduce different methods developed with my co-authors for the analysis of high-throughput biological data, based on latent variables models. These models make it possible to explain a observed phenomenon using hidden or latent variables. The simplest latent variable model is the mixture model. The first two presented methods constitutes two examples: the first in a context of multiple tests and the second in the framework of the definition of a hybridization threshold for data derived from microarrays. I also present a model of coupled hidden Markov chains for the detection of variations in the number of copies in genomics taking into account the dependence between individuals, due for example to a genetic proximity. For this model we propose an approximate inference based on a variational approximation, the exact inference not being able to be considered as the number of individuals increases. We also define a latent-block model modeling an underlying structure per block of rows and columns adapted to count data from microbial ecology. Metabarcoding and metagenomic data correspond to the abundance of each microorganism in a microbial community within the environment (plant rhizosphere, human digestive tract, ocean, for example). These data have the particularity of presenting a dispersion stronger than expected under the most conventional models (we speak of over-dispersion). Biclustering is a way to study the interactions between the structure of microbial communities and the biological samples from which they are derived. We proposed to model this phenomenon using a Poisson-Gamma distribution and developed another variational approximation for this particular latent block model as well as a model selection criterion. The model's flexibility and performance are illustrated on three real datasets.A second part is devoted to work dedicated to the analysis of transcriptomic data derived from DNA microarrays and RNA sequencing. The first section is devoted to the normalization of data (detection and correction of technical biases) and presents two new methods that I proposed with my co-authors and a comparison of methods to which I contributed. The second section devoted to experimental design presents a method for analyzing so-called dye-switch design.In the last part, I present two examples of collaboration, derived respectively from an analysis of genes differentially expressed from microrrays data, and an analysis of translatome in sea urchins from RNA-sequencing data, how statistical skills are mobilized, and the added value that statistics bring to genomics projects.

Computational systems biology is an inter-disciplinary field that aims to develop computational approaches for a system-level understanding of biological systems. Advances in high-throughput biotechnology offer broad scope and high resolution in multiple disciplines. However, it is still a major challenge to extract biologically meaningful information from the overwhelming amount of data generated from biological systems. Effective computational approaches are of pressing need to reveal the functional components. Thus, in this dissertation work, we aim to develop computational approaches for differential analysis of RNA-seq and methylation data to detect aberrant events associated with cancers. We develop a novel Bayesian approach, BayesIso, to identify differentially expressed isoforms from RNA-seq data. BayesIso features a joint model of the variability of RNA-seq data and the differential state of isoforms. BayesIso can not only account for the variability of RNA-seq data but also combines the differential states of isoforms as hidden variables for differential analysis. The differential states of isoforms are estimated jointly with other model parameters through a sampling process, providing an improved performance in detecting isoforms of less differentially expressed. We propose to develop a novel probabilistic approach, DM-BLD, in a Bayesian framework to identify differentially methylated genes. The DM-BLD approach features a hierarchical model, built upon Markov random field models, to capture both the local dependency of measured loci and the dependency of methylation change. A Gibbs sampling procedure is designed to estimate the posterior distribution of the methylation change of CpG sites. Then, the differential methylation score of a gene is calculated from the estimated methylation changes of the involved CpG sites and the significance of genes is assessed by permutation-based statistical tests. We have demonstrated the advantage of the proposed Bayesian approaches over conventional methods for differential analysis of RNA-seq data and methylation data. The joint estimation of the posterior distributions of the variables and model parameters using sampling procedure has demonstrated the advantage in detecting isoforms or methylated genes of less differential. The applications to breast cancer data shed light on understanding the molecular mechanisms underlying breast cancer recurrence, aiming to identify new molecular targets for breast cancer treatment. / Ph. D.

Upgrading or migrating a build system can be a daunting task. Complete build system migration requires significant effort. To make the process more effective, we automated the first steps of migration, and attempted to analyze the new build results to find anomalies. Our findings show promise for automation as a first step of migration, and we see that automated evaluation could have some potential.

abstract: Health is among the most basic needs of the people and driving force of social and economic development. The health nutrition & wellness industry is gradually becoming a global sunrise industry . However, the industry is faced many problems and challenges including weaknesses in the industry structure, fragmentations of supply chain, low efficiency in resources allocation, and lacking in quality on personnel training. To achieve core competitiveness and value creation, it is important that the health nutrition & wellness industry must meet the needs of Chinese market and its customers with a customer centric perspective to design a firm’s organization strucrture and management processes. This thesis is based on an analysis of the competitive landscape faced by the nutrition & wellness industry as exemplified by By-Health.Ltd. The investigation begins with an analysis and synthsis of the common industry practices on sales & distribution channels for their underlying similarities and differences in product strategies, branding strategies, and agency models on incentive design and profit sharing mechanisms. Through an empirical survey, this thesis also investigate customer’s demand for nutritious and healthy products. The results through factor analysis reveal that such demands are driven by individual factor, product factor, enterprise factor and environmental factor. The study concludes with a proposed framework to link customer value through three innovative designs in sales and distribution: community marketing model, sharing marketing model and Internet factory marketing model. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Business Administration 2018

This diploma thesis studies the theory side channels, simple and differential analysis, and types of attacks on the side channel, which may be run against the cryptographic system. The thesis explains the principles of side channel attack on a possible defense against them. The second part of the thesis describes experimental work created, its individual components and their functions. The findings builds custom solutions attack the electromagnetic side channel using electromagnetic probes and the workplace equipment developed for this task. The final part of the thesis is devoted to the description of the implemented algorithm, a description of measurement, measurement results and possible modifications of algorithms implemented in the microcontroller for full automation of the attack on the device, against which the attack was conducted.

L’apparition de P. falciparum résistants aux CTAs est un problème majeur en Asie du Sud-Est. Il est nécessaire de rechercher des molécules présentant des mécanismes d’actions nouveaux. Une cible d’intérêt est l’apicoplaste, un organite de Plasmodium issu d’une endosymbiose avec une algue rouge. Les algues rouges pourraient présenter une source privilégiée de nouvelles molécules antipaludiques ciblant notamment les voies de biosynthèse apicoplastique. Cette thèse porte sur l’identification de ces métabolites secondaires bioactifs via le développement d’une nouvelle stratégie analytique. Un programme informatique nommé Plasmodesma a été créé et permet l’analyse différentielle de manière automatique de spectres RMN 2D 1H-1H et 1H-13C. Les molécules actives peuvent ensuite être isolées et identifiées par HPLC-SPE-RMN. L’activité antipaludique mise en évidence dans les algues rouges étudiées serait due à la présence de molécules de classes chimiques différentes dont des stérols. / Malaria is responsible for 445 000 deaths in 2016. The emergence and the spread of resistant P. falciparum to artemisinin-based combinations is a major health problem in South-East Asia. Research must continue to find compounds with a novel mechanism of action. The apicoplast is an interesting target. It is a Plasmodium organelle derived from a secondary endosymbiosis with a red alga. Red algae could be a special source of new antiplasmodial compounds targeting the isoprenoid biosynthesis pathway in the apicoplast. This thesis focuses on bioactive secondary metabolites identification via a new analytical strategy. A computer program called Plasmodesma was created and achieves an automatic differential analysis of 1H-1H and 1H-13C 2D NMR spectra. Bioactive compounds are isolated and identified by hyphenated HPLC-SPE-NMR. The presence of different classes of compounds including sterols could explain the antiplasmodial activity in studied the red algae species.

Le développement de la société de l'information et de la monnaie virtuelle, a soulevé de nouveaux problèmes aux communautés de la sécurité et du circuit intégré, faisant devenir la cryptologie un outil incontournable permettant de répondre aux exigences sécuritaires telles que l'identification, l'authentification ou la confidentialité. L'intégration des primitives cryptographiques dans différents dispositifs électroniques est largement répandue aujourd'hui dans le domaine des communications, des services financiers, des services gouvernementaux ou de la PayTV. Au premier rang de ces dispositifs, figure la carte à puce. D'après un rapport publié en août 2010, IMS Research prévoit que le marché de la carte à puce atteindra les 5.8 milliards d'unités vendues en fin d'année. La grande majorité est utilisée dans les télécommunications (carte SIM) et les services bancaires. La carte à puce incorpore un circuit intégré qui peut être, soit un processeur dédié aux calculs cryptographiques, soit seulement de la mémoire non-volatile ou les deux. Ces circuits intégrés manipulent et contiennent donc des secrets comme les clefs secrètes ou privées utilisées par les algorithmes de cryptographie symétriques ou asymétriques. Ces clefs doivent donc, rester absolument confidentielles et intègres afin de garantir la chaîne de sécurité. Par conséquent la robustesse des cartes à puces aux attaques cryptographiques est cruciale. En effet, les attaques sur les circuits intégrés sont aujourd'hui très performantes. Elles peuvent être classées selon trois grandes familles : invasives, semi-invasives et non-invasives. 1- Les attaques invasives sont des attaques menées en général par des experts et requièrent du matériel spécifique. 2- Les attaques semi-invasives, famille d'attaques récemment introduite par l'équipe de Ross Anderson, dont le principe est de décapsuler le package contenant le circuit, afin de se positionner le plus proche possible de la surface, sans pour autant en détériorer les fonctionnalités. 3- Les attaques non-invasives ne nécessitent aucune préparation préalable du dispositif soumis aux attaques. Elles consistent à espionner les phénomènes physiques engendrés par la manipulation des données et notamment les clefs secrètes. Les attaques non-invasives peuvent être considérées comme les plus dangereuses, dans la mesure où ce type d'attaque peut être réalisé sans contact avec le circuit. En effet, pendant l'utilisation d'appareils électroniques, les circuits qui les composent sont soumis à des variations de courant et de tension. Ces variations génèrent des ondes électromagnétiques qui se propagent dans le voisinage du circuit. Ces émanations présentent une corrélation avec des informations censées être stockées dans la puce de façon sécurisée (exemple: la clef secrète d'une carte bancaire utilisée pour l'authentification). Plusieurs attaques dites par canaux auxiliaires, et basées sur ces fuites électromagnétiques ont été publiées par la communauté scientifique ces dernières années. Cette thèse a pour objectifs: (a) comprendre les différentes sources des émanations électromagnétiques des circuits intégrés, et de proposer un flot d'attaque électromagnétique localisée et en champ proche afin de tester la robustesse d'un circuit cryptographique contre les attaques et analyses utilisant le canal électromagnétique, et (b) proposer des contre-mesures afin de contrecarrer ces attaques par analyse de champ électromagnétique. Afin d'atteindre ces objectifs, nous présentons, dans un premier temps, une technique efficace nommée WGMSI (Weighted Global Magnitude Squared Incoherence) pour localiser les positions, au-dessus du circuit cryptographique, qui génèrent les émanations électromagnétiques les plus dépendantes des données secrètes. Dans un deuxième temps la WGMSI est utilisée aussi pour améliorer la stabilité et la convergence des différentes attaques électromagnétiques proposées dans la littérature. La suite de la thèse décrit les différentes contre-mesures aux attaques par canaux auxiliaires. En effet, face à ces techniques d'attaques évoluées, il est primordial, de rendre les fonctions cryptographiques implantées dans les circuits intégrés pour la sécurité (confidentialité, authentification, intégrité ... ), inattaquables en un temps raisonnable et ceci même en manipulant des sous-clefs dans des chiffrements par blocs. Pour cela, on se focalisera principalement aux contre-mesures basées sur des logiques différentielles et dynamiques. Ces contre-mesures sont dites par conception, puisqu'elles se situent au niveau des portes logiques qui sont considérées comme les éléments de base pour la conception d'un circuit intégré. Ceci permet une certaine indépendance des algorithmes cryptographiques vis à vis de l'architecture ou de la technologie considérées. Parmi les différentes logiques différentielles et dynamiques, on s'intéressera plus spécifiquement à la logique STTL (Secure Triple Track logic) qui peut être considérée comme une amélioration de la logique double rail, dans la mesure où un troisième rail est ajouté afin de contrecarrer la faiblesse principale de la logique double rail, à savoir l'évaluation anticipée. Enfin, nous présenterons un flot d'implémentation sur FPGA de la logique STTL prouvée robuste aux attaques par analyse de courant, et nous implémenterons un prototype de DES STTL afin de tester sa robustesse aux attaques électromagnétiques localisées en champ proche. / The integration of cryptographic primitives in different electronic devices is widely used today incommunications, financial services, government services or PayTV.Foremost among these devices include the smart card. According to a report published in August 2010, IMS Research forecasts that the smart card market will reach 5.8 billion units sold in this year. The vast majority is used in telecommunications (SIM) and banking.The smart card incorporates an integrated circuit which can be a dedicated processor for cryptographic calculations. Therefore, these integrated circuits contain secrets such as secret or private keys used by the symmetric or asymmetric cryptographic algorithms. These keys must remain absolutely confidential to ensure the safety chain.Therefore the robustness of smart cards against attacks is crucial. These attacks can be classifiedinto three main categories: invasive, semi-invasive and non-invasive.Non-invasive attacks can be considered the most dangerous, since this kind of attack can be achieved without any contact with the circuit.Indeed, while using electronic circuits that compose them are subjected to variations in current and voltage. These variations generate an electromagnetic radiation propagating in the vicinity of the circuit.These radiations are correlated with secret information (eg a secret key used for authentication). Several attacks based on these leakages were published by the scientific community.This thesis aims to: (a) understand the different sources of electromagnetic emanations of integrated circuits, and propose a localized near field attack to test the robustness of a cryptographic circuit and (b) propose counter-measures to these attacks.

The existence of differences in the chance of survival of infants based on their ethnicity is a phenomenon known from various countries. The aim of this thesis is to add to the related body of research by conducting a complex differential analysis of infant mortality in main ethnic groups of New Zealand. Based on its findings, it should be possible to target supportive health and education programs more precisely. The analysis was performed using data supplied by the Ministry of Health of New Zealand and its results suggest that while some differences can be identified between ethnic groups under study based on age of infant, birth weight, length of pregnancy, age of mother, and primary cause of death, there does not seem to be a difference in the influence of infant's sex.

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