La recherche de prédicteurs d’habilités langagières en aphasie post-accident vasculaire cérébral (AVC) basés sur la matière blanche a récemment vu un élan. Cela a été motivé par l’émergence du modèle à double-voie où des faisceaux de matière blanche dorsaux et ventraux jouent un rôle important dans le langage, ainsi que par l’avènement de la tractographie basée sur l’imagerie par résonance magnétique (IRM) de diffusion permettant l’étude in-vivo des faisceaux de matière blanche et de leurs propriétés structurelles. Les caractéristiques structurelles et la charge lésionnelle des faisceaux de matière blanche ont permis de prédire les troubles langagiers dans la phase chronique dans quelques études. Cependant, les prédicteurs aigus de matière blanche des habilités syntaxiques en aphasie post-AVC chronique sont méconnus. L’exploitation de la tractographie dans l’étude des faisceaux langagiers de matière blanche a été limitée par plusieurs défis méthodologiques, dont la difficulté de reconstruire des faisceaux ayant une architecture complexe. Des progrès méthodologiques ont été récemment introduits afin d’adresser ces limites, dont le plus important est la tractographie basée sur l’imagerie à haute résolution angulaire (« HARDI »). Cependant, la fiabilité test-retest de la reconstruction et des propriétés structurelles d’une approche de tractographie HARDI de pointe n’a pas encore été évaluée. Le premier article de cette thèse visait à évaluer la fiabilité test-retest de la reconstruction et des propriétés structurelles (anisotropie fractionnelle, FA; diffusivité moyenne, axiale et radiale, MD, AD, RD; nombre d’orientations de fibres, NuFO; volume du faisceau; longueur moyenne des « streamlines ») de faisceaux langagiers majeurs (arqué, inférieur fronto-occipital, inférieur longitudinal, unciné, AF, IFOF, ILF, UF) obtenus avec une approche de tractographie HARDI de pointe. La majorité des mesures de propriétés structurelles ont montré une bonne ou excellente fiabilité. Ces résultats ont des implications importantes pour l’utilisation d’une telle approche pour l’étude des faisceaux langagiers de matière blanche, car ils renforcent la confiance dans la stabilité des reconstructions et les propriétés structurelles obtenus avec la tractographie HARDI. Le second article de cette thèse visait à déterminer si et quelles propriétés structurelles (FA, AD, volume du faisceau), et la charge lésionnelle, de l’AF et l’UF gauches dans la phase aigüe (≤ 3 jours), obtenus avec l’approche de tractographie HARDI utilisée dans le premier article, prédisent les habilités syntaxiques dans le discours spontané en aphasie post-AVC chronique (≥ 6 mois). Des régressions multiples ascendantes ont révélé que le volume de l’AF prédit la production des verbes, la complexité des phrases et la complexité de la structure argumentale du verbe. Le volume de l’UF a amélioré la prédiction de cette dernière. Ces résultats indiquent que le volume semble être un bon prédicteur précoce des habilités syntaxiques dans le discours spontané en aphasie post-AVC chronique. Mis ensemble, les résultats de cette thèse soulignent l’utilité d’une approche de tractographie HARDI de pointe et son potentiel pour le développement futur de biomarqueurs précoces pouvant améliorer le pronostic de patients ayant une aphasie post-AVC chronique. Cela pourrait promouvoir l’optimisation des soins et le développement de thérapies pour le bienfait des patients et leurs familles. / The search for white matter predictors of language abilities in post-stroke aphasia has gained momentum in recent years. This growing interest has been driven by the emergence of the dual-stream framework where dorsal and ventral white matter bundles play an important functional role in language, as well as the advent of diffusion magnetic resonance imaging (MRI)-based tractography which allows the in-vivo investigation of white matter bundles and their structural properties. Structural characteristics, as well as the lesion load, of white matter bundles have been previously found to predict language impairments in the chronic phase. However, little is known about acute white matter predictors of syntactic abilities in chronic post-stroke aphasia. Leveraging tractography to study white matter language bundles has been limited by several methodological challenges, such as the difficulty of reconstructing white matter bundles with a complex fiber architecture. A number of methodological advances have been introduced fairly recently to address these limitations, the most important of which is the advent of tractography based on High Angular Resolution Imaging (HARDI). However, the test-retest reliability of the reconstruction and structural properties of a state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline has not been previously assessed. The first article of the present thesis aimed to assess the test-retest reliability of the reconstruction and structural properties (fractional anisotropy, FA; mean, axial, radial diffusivity, MD, AD, RD; number of fiber orientations, NuFO; bundle volume; mean length of streamlines) of major white matter language bundles (arcuate, inferior fronto-occipital, inferior longitudinal, and uncinate fasciculi, AF, IFOF, ILF, UF) obtained using a state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline. Most measures of structural properties showed good to excellent test-retest reliability. These findings have important implications for the use of such a pipeline for the study of white matter language bundles, as they increase our confidence that the reconstructions and structural properties obtained from the tractography pipeline are stable and not due to random variations in measurement. The second article of the thesis aimed to determine whether and which structural properties (FA, AD, bundle volume), as well as the lesion load, of the left AF and UF in the acute phase post-stroke (≤ 3 days), obtained with the same state-of-the-art HARDI-based tractography pipeline used in the first article, predict syntactic abilities in connected speech in chronic post-stroke aphasia (≥ 6 months). Forward multiple regressions revealed that the left AF’s volume predicted the percentage of verbs produced, the structural complexity of sentences, as well as verb-argument structure complexity. The left UF’s volume improved the prediction of verbs with a complex argument structure. These findings indicate that the bundle volume may be a good early predictor of syntactic ability in connected speech in chronic post-stroke aphasia. Overall, the findings of this thesis highlight the usefulness of a state-of-the-art HARDI-based tractography approach and its potential for the future development of early biomarkers that could improve the prognosis and personalized care of patients with chronic post-stroke aphasia. This would promote the optimization of patient care and the development of therapies for the benefit of patients and their families.

This master thesis focuses on dMRI (diffusion magnetic resonance imaging) and its dependance on diffusion in human brain tissue. It is described how to retrieve an image from gained data and its properties, advantages and disadvantages. It mentions problem in detecting kissing fibres due to its similarity with crossing fibres. Design of mathematical models of axons is decribed and suggested measurement to detect difference in signals for kissing and crossing fibres. It describes new simulator of diffusion-weighted MRI (dMRI) data which is able to generate it based on random walk algorithm with geometrical constraints not only for crossing fiber geometry, but also as o novelty for bending and kissing fiber geometries. This study contains results of simulations and disscusion about their usefulness with suggestions for simulator improvement. Simulated dMRI data shows significant difference in certain gradients. Data reconstruction shows, that these reults cannot be reconstructed into the same geometry as it was simulated for.

The aim of this work was to establish a comprehensive processing pipeline of cervical spinal cord HARDI dMRI data and T2-weighted anatomical MRI images in high-resolution. In the research part we provide description of anatomical data processing, theoretical background of dMRI, description of current approaches to 3D anisotropic diffusion estimation as well as current imaging methods of spinal cord axonal bundles. As one of the first in the world, we are investigating multiple-direction diffusion models for human in-vivo spinal cord white matter minority bundles imaging. We designed our own processing pipeline utilizing Spinal Cord Toolbox (SCT), FSL, in-house developer scripts and TORQUE-based batch system for grid computation, tested on real data from cervical spinal cord area between segments C4-C6 from 26 healthy volunteers. Designed processing pipeline with one non-automatic step, works from pre-processing to parcelation of selected spinal cord structures based on co-registration with anatomical spinal cord template for 25 subjects. One person data includes motion artifacts for which the proces failed. There are visible waves in sagittal images of some subjects caused probably by blood-vessel pulsing. Local quantification metrics of spinal cord anatomy (fractional anisotropy – FA, fractional volumes of first – f1 and second – f2 direction of anisotropic diffusion) from different parts (white matter, gray matter, cortico-spinal tract) and from different population groups (men vs. women), were extracted from dMRI data. As we expected, FA maps show visible decreases in areas of gray matter. We also detected second diffusion dirrection in slices, where the spinal roots come out. In some areas, fractional volume of second diffusion direction reaches up to 40% of the total component of the dMRI signal. All mentioned parameters probability density functions for all mentioned groups are non-normal distributions. Between male and female groups there were no significant distribution differences for f1 and f2 volumes. The distribution of FA values between men and women is statistically different. Unfortunatelly, there is a significant inter-subject variability in results, which has much higher dispersion than differences between different group distributions. Despite the inter-subject variability, this work significantly extends the knowledge about data acquisiton capabilities and MRI and dMRI data from cervical spinal cord image processing. This work also lays down foundations for utilization of the imaging method in future and planned clinical research, where it will be possible to test the alteration of the spinal cord anatomy on the minor secondary bundles separately.

Cette thèse est dédiée à améliorer la compréhension neuro-scientifique à l'aide d'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd). Nous nous concentrons sur la modélisation du signal de diffusion et l'estimation par IRMd des biomarqueurs liés à la microstructure, appelé «Microstructure Imaging». Cette thèse est organisée en trois parties. Dans partie I nous commençons par la base de l'IRMd et un aperçu de l'anisotropie en diffusion. Puis nous examinons la plupart des modèles de microstructure utilisant PGSE, en mettant l'accent sur leurs hypothèses et limites, suivi par une validation par l'histologie de la moelle épinière de leur estimation. La partie II présente nos contributions à l'imagerie en 3D et à l’estimation de microstructure. Nous proposons une régularisation laplacienne de la base fonctionnelle MAP, ce qui nous permet d'estimer de façon robuste les indices d'espace q liés au tissu. Nous appliquons cette approche aux données du Human Connectome Project, où nous l'utilisons comme prétraitement pour d'autres modèles de microstructure. Enfin, nous comparons les biomarqueurs dans une étude ex-vivo de rats Alzheimer à différents âges. La partie III présente nos contributions au représentation de l’espace qt - variant sur l'espace q 3D et le temps de diffusion. Nous présentons une approche initiale qui se concentre sur l'estimation du diamètre de l'axone depuis l'espace qt. Nous terminons avec notre approche finale, où nous proposons une nouvelle base fonctionnelle régularisée pour représenter de façon robuste le signal qt, appelé qt-IRMd. Ce qui permet l'estimation des indices d’espace q dépendants du temps, quantifiant la dépendance temporelle du signal IRMd. / This thesis is dedicated to furthering neuroscientific understanding of the human brain using diffusion-sensitized Magnetic Resonance Imaging (dMRI). Within dMRI, we focus on the estimation and interpretation of microstructure-related markers, often referred to as ``Microstructure Imaging''. This thesis is organized in three parts. Part I focuses on understanding the state-of-the-art in Microstructure Imaging. We start with the basic of diffusion MRI and a brief overview of diffusion anisotropy. We then review and compare most state-of-the-art microstructure models in PGSE-based Microstructure Imaging, emphasizing model assumptions and limitations, as well as validating them using spinal cord data with registered ground truth histology. In Part II we present our contributions to 3D q-space imaging and microstructure recovery. We propose closed-form Laplacian regularization for the recent MAP functional basis, allowing robust estimation of tissue-related q-space indices. We also apply this approach to Human Connectome Project data, where we use it as a preprocessing for other microstructure models. Finally, we compare tissue biomarkers in a ex-vivo study of Alzheimer rats at different ages. In Part III, we present our contributions to representing the qt-space - varying over 3D q-space and diffusion time. We present an initial approach that focuses on 3D axon diameter estimation from the qt-space. We end with our final approach, where we propose a novel, regularized functional basis to represent the qt-signal, which we call qt-dMRI. Our approach allows for the estimation of time-dependent q-space indices, which quantify the time-dependence of the diffusion signal.

Der menschliche inferiore Parietallappen (IPC) gehört zum Assoziationskortex und spielt eine wichtige Rolle bei der Integration von somatosensorischen (taktilen), visuellen und akustischen Reizen. Bisher gibt es keine eindeutigen Informationen über den strukturellen Aufbau dieser Hirnregion. Parzellierungen anhand der Zytoarchitektur reichen von zwei (Brodmann 1909) bis sieben Subareale (Caspers et al. 2006). Homologien zwischen dem IPC des Menschen und Makaken-Affen sind weitestgehend unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden der Aufbau und die Konnektivitäten des menschlichen IPC genauer untersucht. Dazu führte man eine konnektivitätsbasierte Parzellierung des IPC an 20 Probanden durch. Als Methode kam Diffusions-Tensor-Imaging (DTI) kombiniert mit probabilistischer Traktogra-phie zum Einsatz. Der IPC konnte anhand der Konnektivitäten in drei Subareale (IPCa, IPCm, IPCp) parzelliert werden. Diese besitzen in beiden Hemisphären eine ähnliche Größe und eine rostro-kaudale Anordnung. Die Parzellierung ist vergleichbar mit der des Makaken-IPC, bei dem ebenfalls eine Unterteilung in drei Areale (PF, PFG, PG) und eine rostro-kaudale Anordnung nachgewiesen werden konnte. Jedes Subareal des menschlichen IPC besitzt ein individuelles Konnektivitätsmuster. Beim Menschen als auch beim Makaken gibt es starke Verbindungen zum lateralen prämotorischen Kortex und zum superioren Parietallappen. Diese Gemeinsamkeiten lassen darauf schließen, dass strukturelle Eigenschaften im Laufe der Evolution erhalten geblieben sind. Allerdings sind beim Menschen auch Neuentwicklungen nachweisbar. Dazu gehören die deutlich hervortretenden Verbindungen zum Temporallappen. Möglicherweise haben sich diese erst während der Evolution entwickelt und sind beim Menschen als Teil des perisylvischen Sprachnetzwerkes an der Sprachbildung beteiligt.:1. Einleitung 1.1. Der inferiore Parietalkortex 1.2. Konnektivitätsbasierte-Parzellierung durch Diffusions-Tensor-Bildgebung 1.3. Motivation 1.4. Überblick 2. Methoden 2.1. Theoretische Grundlagen 2.1.1. Magnet-Resonanz-Bildgebung 2.1.2. Diffusionsgewichtete Magnet-Resonanz-Tomographie 2.1.3. Diffusions-Tensor-Bildgebung 2.1.4. Traktographie in der weißen Substanz 2.1.5. Parzellierungsmethoden 2.2. Datenerfassung 2.3. Datenverarbeitung 2.4. Parzellierung des IPC 2.4.1. Definition der Analyseregion 2.4.2. Bestimmung der Startvoxel 2.4.3. Probabilistische Traktographie 2.4.4. Clustering 2.4.5. Populationskarte 2.4.6. Statistische Auswertung der Parzellierungsergebnisse 2.5. Analyse der Konnektivitäten des IPC 2.5.1. Berechnung der Konnektivitäten 2.5.2. Statistische Auswertung der Konnektivitäten 3. Ergebnis 3.1. Definition der Analyseregion 3.2. Analyse der Parzellierung 3.3. Statistische Auswertung der Parzellierung 3.4. Zusammenfassung der Parzellierungsergebnisse 3.5. Populationskarte aller Probanden 3.6. Statistische Auswertung weiterer Eigenschaften 3.6.1. Schwerpunkte der Areale 3.6.2. Größe der Areale 3.7. Analyse der Konnektivitäten 3.8. Statistische Auswertung der Konnektivitäten 3.9. Vergleich der linken und rechten Hemisphäre 4. Diskussion 4.1. Zwei oder drei Regionen: Welche Parzellierung ist am geeignetsten für den IPC? 4.2. Welche Konnektivitäten charakterisieren den IPC? 4.3. Vergleich von Mensch und Makaken 4.3.1. Homologien in der Parzellierung des IPC 4.3.2. Homologien in den Konnektivitäten des IPC 4.4. Funktionelle Bedeutung der IPC Parzellierung 4.4.1. Der IPC des Makaken 4.4.2. Der IPC des Menschen 4.5. Anmerkung zu den Methoden 4.5.1. Definition der Analyseregion 4.5.2. Auflösung der Diffusions-Tensor-Bildgebung 4.5.3. Traktographie Artefakte 4.6. Zusammenfassung 5. Anhang 5.1. Glossar 5.2. Abkürzungsverzeichnis 5.3. Detaillierte Abbildung der Ergebnisse 6. Danksagung 7. Zusammenfassung der Arbeit 8. Literaturverzeichnis 9. Publikation 10. Eigenständigkeitserklärung 11. Lebenslauf / The human inferior parietal cortex convexity (IPCC) is an important association area, which integrates auditory, visual and somatosensory information. However, the structural organization of the IPCC is a controversial issue. For example, cytoarchitectonic parcellations reported in the literature range from two to seven areas. Moreover, anatomical descriptions of the human IPCC are often based on experiments in the macaque monkey. In this study we used diffusion-weighted magnetic resonance imaging (dMRI) combined with probabilistic tractography to quantify the connectivity of the human IPCC, and used this information to parcellate this cortex area. This provides a new structural map of the human IPCC, comprising three sub-areas (IPCa, IPCm, IPCp) of comparable size, in a rostro-caudal arrangement in the left and right hemisphere. Each sub-area is characterized by a connectivity fingerprint and the parcellation is similar to the subdivision reported for the macaque IPCC (rostro-caudal areas areas PF, PFG, and PG). However, the present study also reliably demonstrates new structural features in the connectivity pattern of the human IPCC, which are not known to exist in the macaque. This study quantifies inter-subject variability by providing a population representation of the sub-area arrangement, and demonstrates substantial lateralization of the connectivity patterns of IPCC.:1. Einleitung 1.1. Der inferiore Parietalkortex 1.2. Konnektivitätsbasierte-Parzellierung durch Diffusions-Tensor-Bildgebung 1.3. Motivation 1.4. Überblick 2. Methoden 2.1. Theoretische Grundlagen 2.1.1. Magnet-Resonanz-Bildgebung 2.1.2. Diffusionsgewichtete Magnet-Resonanz-Tomographie 2.1.3. Diffusions-Tensor-Bildgebung 2.1.4. Traktographie in der weißen Substanz 2.1.5. Parzellierungsmethoden 2.2. Datenerfassung 2.3. Datenverarbeitung 2.4. Parzellierung des IPC 2.4.1. Definition der Analyseregion 2.4.2. Bestimmung der Startvoxel 2.4.3. Probabilistische Traktographie 2.4.4. Clustering 2.4.5. Populationskarte 2.4.6. Statistische Auswertung der Parzellierungsergebnisse 2.5. Analyse der Konnektivitäten des IPC 2.5.1. Berechnung der Konnektivitäten 2.5.2. Statistische Auswertung der Konnektivitäten 3. Ergebnis 3.1. Definition der Analyseregion 3.2. Analyse der Parzellierung 3.3. Statistische Auswertung der Parzellierung 3.4. Zusammenfassung der Parzellierungsergebnisse 3.5. Populationskarte aller Probanden 3.6. Statistische Auswertung weiterer Eigenschaften 3.6.1. Schwerpunkte der Areale 3.6.2. Größe der Areale 3.7. Analyse der Konnektivitäten 3.8. Statistische Auswertung der Konnektivitäten 3.9. Vergleich der linken und rechten Hemisphäre 4. Diskussion 4.1. Zwei oder drei Regionen: Welche Parzellierung ist am geeignetsten für den IPC? 4.2. Welche Konnektivitäten charakterisieren den IPC? 4.3. Vergleich von Mensch und Makaken 4.3.1. Homologien in der Parzellierung des IPC 4.3.2. Homologien in den Konnektivitäten des IPC 4.4. Funktionelle Bedeutung der IPC Parzellierung 4.4.1. Der IPC des Makaken 4.4.2. Der IPC des Menschen 4.5. Anmerkung zu den Methoden 4.5.1. Definition der Analyseregion 4.5.2. Auflösung der Diffusions-Tensor-Bildgebung 4.5.3. Traktographie Artefakte 4.6. Zusammenfassung 5. Anhang 5.1. Glossar 5.2. Abkürzungsverzeichnis 5.3. Detaillierte Abbildung der Ergebnisse 6. Danksagung 7. Zusammenfassung der Arbeit 8. Literaturverzeichnis 9. Publikation 10. Eigenständigkeitserklärung 11. Lebenslauf

L’IRM de diffusion (IRMd) est l’unique technique non invasive qui permet l’exploration de la microstructure cérébrale. En plus d’une large utilisation pour les applications médicales, l’IRMd est aussi utilisée en neuroscience pour comprendre l’organisation et le fonctionnement du cerveau. Toutefois, sa faible résolution spatiale et sa sensibilité aux artéfacts limitent son utilisation chez le primate non humain.L’objectif de cette étude est de développer une nouvelle approche qui permette d’acquérir des données d’IRMd à très haute résolution spatiale sur des cerveaux de macaques anesthésiés. Cette méthode est basée sur un balayage 3D de l’espace de Fourier avec un module de lecture d’Echo Planar-segmenté.Cette méthode a été tout d’abord implémentée sur une machine IRM 3 Tesla (Prisma, Siemens), puis validée et optimisée in-vitro et in-vivo. Par rapport à la méthode d’acquisition classique, un gain de sensibilité de l’ordre de 3 pour la substance grise cérébrale et de 4.7 pour la substance blanche cérébrale a été obtenu grâce à la méthode développée.Cette méthode a permis de réaliser l’IRMd du cerveau de Macaque avec une résolution spatiale isotrope de 0.5 mm jamais atteinte auparavant. L’intérêt de réaliser des données d’IRMd à une telle résolution pour visualiser et analyser in-vivo des structures fines non détectables avec la méthode d’acquisition classique comme les sous-champs de l’hippocampe ou encore la substance blanche superficielle, a été démontré dans cette étude. Des résultats préliminaires très encourageants ont également été obtenus chez l’homme / Diffusion MRI (dMRI) is the unique non-invasive technique that allows exploring the cerebral microstructure. Besides a wide use for medical applications, dMRI is also employed in neuroscience to understand the brain organization and connectivity. However, the low spatial resolution and the sensitivity to artefacts limit its application to non-human primates.This work aims to develop a new approach that allows to acquire dMRI at very high spatial resolution on anesthetized macaque brains. This method is based on a 3D sampling of Fourier space with a segmented Echo Planar imaging readout module. This method has been firstly implemented on a 3 Tesla MR scanner (Prisma, Siemens), validated and optimized in-vitro and in-vivo. Compared to the conventional acquisition method, a gain of sensitivity of 3 for the cerebral grey matter and of 4.7 for the white matter was obtained with the proposed approach.This method allowed us to acquire dMRI data on the macaque brain with a spatial isotropic resolution of 0.5 mm ever reached before. The interest to acquire dMRI data with such a spatial resolution to visualize and analyze in-vivo fine structures not detectable with the classical acquisition method, like the sub-fields of hippocampus and the superficial white matter, has also illustrated in this study. Finally, very encouraging preliminary results were also obtained in humans

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