Les techniques d'imagerie par résonance magnétique de Diffusion (IRMd) et de Perfusion (IRMp) permettent la détection de divers aspects importants et complémentaires en imagerie cérébrale. Le travail effectué dans cette thèse présente des contributions théoriques et méthodologiques sur les modalités d'IRM basées sur des images pondérées en diffusion, et sur des images de perfusion par injection de produit de contraste. Pour chacune des deux modalités, les contributions de la thèse sont liées au développement de nouvelles méthodes pour améliorer la qualité, le traitement et l'exploitation des signaux acquis. En IRM de diffusion, la nature complexe du signal est étudiée avec un accent sur l'information de phase. Le signal complexe est ensuite exploité pour corriger le biais induit par le bruit d'acquisition des images, améliorant ainsi l'estimation de certaines métriques structurelles. En IRM de perfusion, le traitement du signal est revisité afin de tenir compte du biais dû à la dispersion du bolus. On montre comment ce phénomène, qui peut empêcher la correcte estimation des métriques de perfusion, peut aussi donner des informations importantes sur l'état pathologique du tissu cérébral. Les contributions apportées dans cette thèse sont présentées dans un cadre théorique et méthodologique validé sur de nombreuses données synthétiques et réelles. / Diffusion and Perfusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI & pMRI) represent two modalities that allow sensing important and different but complementary aspects of brain imaging. This thesis presents a theoretical and methodological investigation on the MRI modalities based on diffusion-weighted (DW) and dynamic susceptibility contrast (DSC) images. For both modalities, the contributions of the thesis are related to the development of new methods to improve and better exploit the quality of the obtained signals. With respect to contributions in diffusion MRI, the nature of the complex DW signal is investigated to explore a new potential contrast related to tissue microstructure. In addition, the complex signal is exploited to correct a bias induced by acquisition noise of DW images, thus improving the estimation of structural scalar metrics. With respect to contributions in perfusion MRI, the DSC signal processing is revisited in order to account for the bias due to bolus dispersion. This phenomenon prevents the correct estimation of perfusion metrics but, at the same time, can give important insights about the pathological condition of the brain tissue. The contributions of the thesis are presented within a theoretical and methodological framework, validated on both synthetical and real images.

It has been known for almost two decades that the water proton NMR signal of diffusing water molecules in brain white matter undergoes a non-monoexponential decay with increasing diffusion gradient factor b. With the help of numerical simulations and analytical expressions, much effort has been directed to describing the signal decay and to extracting relevant biophysical features of the system under investigation. However, the physical basis of such nonmonoexponential behavior is still not properly understood. The primary difficulty in characterizing this phenomenon is the variation in behavior in the different directions of diffusion measurement. A combined framework that accounts for the diffusion process in all directions requires several parameters. Addition of many such parameters renders a model to be unwieldy and over-complicated, but over-simplifications can be shown to miss crucially relevant information in the data. In this thesis, I have attempted to handle this problem with simple measurements that span a wide range of parameter space. Compared to often-performed measurements that probe diffusion over a time-scale of 50-100 ms with relatively low diffusion weighting, the measurements here have been done for very short diffusion times of 2 ms and also very long diffusion times up to 2 s. The temperature dependence of the diffusion coefficients has also been extensively probed. To avoid problems related to gross tissue heterogeneity, diffusion-weighted MR imaging in vivo was performed with ultra-high resolution. These simple measurements allowed sequential assessment of many possible arguments that could have led to such non-monoexponential decay curves. Finally, it was concluded that the water in the glial processes was the major contributor to the non-exponential decay, giving rise to a \''slow\'' component both along the axonal fibers and transverse to them.

Recent progress in magnetic resonance imaging (MRI) has opened the way for micron-scale resolution, and thus for imaging biological cells. In this thesis work, we performed magnetic resonance microscopy (MRM) on the nervous system of Aplysia californica, a model particularly suited due to its simplicity and to its very large neuronal cell bodies, in the aim of studying cellular-scale processes with various MR contrasts. Experiments were performed on a 17.2 Tesla horizontal magnet, at resolutions down to 25 µm isotropic. Initial work consisted in conceiving and building radiofrequency microcoils adapted to the size of single neurons and ganglia. The first major part of the project consisted in using the manganese ion (Mn2+) as neural tract tracer in the buccal ganglia of Aplysia. Manganese is an MR contrast agent that enters neurons via voltage-gated calcium channels. We performed the mapping of axonal projections from motor neurons into the peripheral nerves of the buccal ganglia. We also confirmed the existence of active Mn2+ transport inside the neural network upon activation with the neurotransmitter dopamine. In the second major part of the project, we tested the potential of two diffusion MRI sequences for microscopy. On the one hand, we explored a very original mechanism for diffusion weighting, DESIRE (Diffusion Enhancement of SIgnal and REsolution), particularly suited for small samples. The two-dimensional DESIRE sequence was implemented and successfully tested on phantoms. The measured enhancement was consistent with theoretical predictions. Using this sequence to produce diffusion weighted images with an unprecedented contrast in biological tissue remains a challenge. On the other hand, a more "standard" sequence was implemented to measure the apparent diffusion coefficient (ADC) in nervous tissue with MRM. This sequence was a three-dimensional DP-FISP (Diffusion Prepared Fast Imaging with Steady-state free Precession), which met criteria for high resolution in a short acquisition time, with minimal artifacts. Using this sequence, we studied the changes in water ADC at different scales in the nervous system, triggered by cellular challenges. The challenges were hypotonic shock or exposure to ouabain. ADC measurements were performed on single isolated neuronal bodies and on ganglia tissue, before and after challenge. Both types of stress produced an ADC increase inside the cell and an ADC decrease at tissue level. The results favor the hypothesis that the increase in membrane surface area associated with cell swelling is responsible for the decrease of water ADC in tissue, typically measured in ischemia or other conditions associated with cell swelling.

Diffusion-weighted magnetic resonance imaging can be used to estimate microstructural parameters of white matter in the brain. Two complementary techniques are investigated: the use of the temporal diffusion spectrum to explore small length scales and the STEAM technique to probe larger features. The diffusion spectrum has the potential to be more sensitive to small pores compared to conventional time-dependent diffusion. However, analytical expressions for the diffusion spectrum of particles only exist for simple geometries such as cylinders, which are often used as a model for intra-axonal diffusion. We propose a mathematical model for the extra-axonal space with parameters that are related to the microstructural properties of pore size, tortuosity, and surface-to-volume ratio. Measurements were made with an extra-axonal space phantom to validate the model. Fitted values for the phantom pore size match those from simulation. We extend the model to include the intra-axonal signal contribution. However, the parameters used to describe the intra- and extra-axonal spaces are related and it is important to remove redundant parameters to avoid overparameterization, which would make the model less robust. We propose analytical expressions to simplify the model. The model was then applied to measurements on fixed corpus callosum, which is a model system consisting of parallel axons. The estimated values of the axon volume fraction and mean and standard deviation of the axon radius distribution are comparable to those found in literature. Temporal diffusion spectra are useful for measuring the geometric properties of small spaces such as axon radii. However, longer diffusion times accessible using the STEAM sequence are necessary to probe structures with longer diffusion distances such as those parallel to the direction of axons. We used a model from the literature originally developed for use with animal magnetic resonance scanners and simplified it to quantify axial hindrance from data acquired on healthy volunteers in a clinical scanner. The interpretation of axial hindrance, which is a largely unexplored area of research, is discussed.

L’imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) et de l’IRM fonctionnelle (IRMf) permettent d’explorer la connectivité cérébrale de façon in vivo. Avec l’IRMd, l’architecture du cerveau est inférée en observant la diffusion des molécules d’eau le long des faisceaux de matière blanche. La reconstitution virtuelle de ces fibres est appelée tractographie et représente encore un défi dans ce domaine. Avec l’IRMf, la connectivité fonctionnelle entre deux régions cérébrales est obtenue en examinant la corrélation spatiotemporelle des basses fréquences présentes dans le signal. Effectuer ces analyses sur l’entièreté des voxels du cerveau est très coûteux en termes de temps de calcul et nécessite des connaissances anatomiques précises à chaque individu. Bien qu’il y ait eu d’énormes progrès dans la sophistication des techniques d’imagerie pour traiter les maladies cérébrales, l’infrastructure informatique pour soutenir celles-ci est encore au niveau de l’Âge de pierre, entravant ainsi à leur déploiement en salle d’opération. Il est donc impératif de développer de nouveaux outils informatiques pouvant gérer la complexité de ces données dans un temps efficace. Cette thèse vise à réorienter le paradigme standard d’imagerie cérébrale qui généralise l’information entre individus vers une approche individualisée. Pour ce faire, nous avons 1) quantifié la variabilité présente dans les données d’IRM. Puis, nous avons 2) développé des outils neuro-informatiques permettant d’explorer la connectivité cérébrale au niveau individuel. Ces outils ont permis entre autres 3) d’améliorer la reconstruction virtuelle des radiations optiques, procurant ainsi une information plus complète aux neurochirurgiens. À terme, les méthodes proposées dans ce mémoire fourniront de l’aide aux chirurgiens afin d’améliorer le pronostic d’un patient. / Abstract : Combining diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) and functional MRI (fMRI) permits a unique way of exploring brain connectivity in vivo. With dMRI, information about the structural architecture of the brain can be obtained by probing the diffusion of water molecules in and around the white matter (WM) fiber pathways. The process of virtually reconstructing these pathways is called tractography and still represents a difficult challenge in the field. With fMRI, functional connectivity is derived by examining the spatio-temporal correlations in the low frequency bracket of the blood-oxygen-level dependent (BOLD) signal. However, this process can be computationally expensive and requires anatomical knowledge. This thesis aims at shifting the standard brain imaging paradigm of generalizing information across individuals towards a subject-specific approach. Indeed, valuable information is discarded when assuming constant parameters across subjects. From a neurosurgical perspective, capturing the idiosyncrasies of individuals is paramount and requires a highlyspecialized set of mathematical tools. There have been huge advances in the sophistication of brain imaging techniques to treat brain diseases, but computational infrastructure to support the guidance of such treatment has lagged behind, hindering accessibility to their robust deployment. It is therefore imperative to develop a set of new mathematical and computational tools that can handle the complexity of these data in a time efficient manner. Here, applied cutting edge computational methods to improve scientific visualization of brain imaging data in a subject-specific fashion. Ultimately, the methods proposed here will allow surgeons to make a far more informed decision on patient outcome.

La caractérisation de la structure du cerveau humain et les motifs fonctionnelles qu’il fait apparaitre est un défi central pour une meilleure compréhension des pathologies du réseau cérébral telle que l’épilepsie du lobe temporal. Cette caractérisation pourrait aider à améliorer la prédictibilité clinique des résultats d’une chirurgie visant à traiter l’épilepsie.Le fonctionnement du cerveau peut être étudié par l’électroencéphalographie (EEG) ou par l’imagerie de résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), alors que la structure peut être caractérisé par l’IRM de diffusion (IRMd). Nous avons utilisé ces modalités pour mesurer le fonctionnement du cerveau pendant une tache de reconnaissance de visages et pendant le repos dans le but de faire le lien entre les modalités d’une façon optimale en termes de résolution temporale et spatiale. Avec cette approche on a mis en évidence une perturbation des relations structure-fonction chez les patients épileptiques.Ce travail a contribué à améliorer la compréhension de l’épilepsie comme une maladie de réseau qui affecte le cerveau à large échelle et non pas au niveau d’un foyer épileptique local. Dans le futur, ces résultats pourraient être utilisés pour guider des interventions chirurgicales mais ils fournissent également des approches nouvelles pour évaluer des traitements pharmacologiques selon ses implications fonctionnelles à l’échelle du cerveau entier. / The understanding human brain structure and the function patterns arising from it is a central challenge to better characterize brain network pathologies such as temporal lobe epilepsies, which could help to improve the clinical predictability of epileptic surgery outcome.Brain functioning can be accessed by both electroencephalography (EEG) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), while brain structure can be measured with diffusion MRI (dMRI). We use these modalities to measure brain functioning during a face recognition task and in rest in order to link the different modalities in an optimal temporal and spatial manner. We discovered disruption of the network processing famous faces as well a disruption of the structure-function relation during rest in epileptic patients.This work broadened the understanding of epilepsy as a network disease that changes the brain on a large scale not limited to a local epileptic focus. In the future these results could be used to guide clinical intervention during epilepsy surgery but also they provide new approaches to evaluate pharmacological treatment on its functional implications on a whole brain scale.

L'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd) a fait une percée significative dans les troubles neurologiques et les recherches sur le cerveau grâce à son extraordinaire sensibilité à la cytoarchitecture des tissus. Cependant, comme le processus de diffusion de l'eau dans les tissus neuronaux est un phénomène biophysique complexe à l'échelle moléculaire, il est difficile d'en déduire les caractéristiques microscopiques des tissus à l'échelle du voxel, à partir des données d'IRMd. La contribution méthodologique majeure de cette thèse est le développement d'un cadre de simulation de type Monte Carlo intégré et générique, appelé `Diffusion Microscopist Simulator' (DMS), qui permet d'élaborer des modèles de tissus biologiques tridimensionnels aux géométries et propriétés variées et qui permet de synthétiser des données d'IRMd correspondantes pour une grande variété d'IRM, de séquences d'impulsions et de paramètres. L'outil DMS vise à combler le fossé entre les processus de diffusion élémentaires, qui se produisent à une échelle micrométrique, et le signal de diffusion résultant, mesuré à l'échelle millimétrique, qui offre un meilleur aperçu des caractéristiques observées dans l'IRMd, tout en offrant une information vérité terrain pour l'optimisation et la validation des protocoles d'acquisition de l'IRMd pour différentes applications.Nous avons vérifié les performances et la validité du simulateur à travers différents tests, et appliqué cet outil pour aborder des thèmes de recherche particuliers à l'IRMd. Il y a deux contributions majeures dans cette thèse. Tout d'abord, nous avons utilisé l'outil DMS pour étudier l'impact de la durée d'impulsions de gradient de diffusion finies (delta) sur l'estimation de l'orientation des fibres par l'IRMd. Nous avons démontré que la pratique actuelle qui utilise un delta long, imposée par la limitation physique des scanners d'IRM cliniques, est en fait bénéfique pour la cartographie des orientations des fibres, même si elle viole l'hypothèse sous-jacente faite dans la théorie de l'espace q. Deuxièmement, nous avons employé le simulateur pour étudier la possibilité d'estimer le rayon des axones en utilisant un système d'IRM clinique. Les résultats suggèrent que la technique d'inférence de la taille des axones reposant sur un modèle analytique de la réponse IRM d'un axone au processus de diffusion est applicable aux données d'IRMd acquises avec des scanners IRM standards. / Diffusion magnetic resonance imaging (dMRI) has made a significant breakthrough in neurological disorders and brain research thanks to its exquisite sensitivity to tissue cytoarchitecture. However, as the water diffusion process in neuronal tissues is a complex biophysical phenomena at molecular scale, it is difficult to infer tissue microscopic characteristics on a voxel scale from dMRI data. The major methodological contribution of this thesis is the development of an integrated and generic Monte Carlo simulation framework, ‘Diffusion Microscopist Simulator' (DMS), which has the capacity to create 3D biological tissue models of various shapes and properties, as well as to synthesize dMRI data for a large variety of MRI methods, pulse sequence design and parameters. DMS aims at bridging the gap between the elementary diffusion processes occurring at a micrometric scale and the resulting diffusion signal measured at millimetric scale, providing better insights into the features observed in dMRI, as well as offering ground-truth information for optimization and validation of dMRI acquisition protocols for different applications.We have verified the performance and validity of DMS through various benchmark experiments, and applied to address particular research topics in dMRI. Based on DMS, there are two major application contributions in this thesis. First, we use DMS to investigate the impact of finite diffusion gradient pulse duration (delta) on fibre orientation estimation in dMRI. We propose that current practice of using long delta, which is enforced by the hardware limitation of clinical MRI scanners, is actually beneficial for mapping fibre orientations, even though it violates the underlying assumption made in q-space theory. Second, we employ DMS to investigate the feasibility of estimating axon radius using a clinical MRI system. The results suggest that the algorithm for mapping the direct microstructures is applicable to dMRI data acquired from standard MRI scanners.

La parcellisation du cerveau humain en aires fonctionnelles est un problème complexe mais majeur pour la compréhension du fonctionnement du cerveau et pourrait avoir des applications médicales importantes en neurochirurgie par exemple pour mieux identifier les zones fonctionnelles à sauvegarder. Cet objectif va de pair avec l’idée de construire le connectome cérébral humain, qui n’est autre que le réseau de ses connexions.Pour définir un tel réseau, il faut en effet définir les éléments de ce réseau de connexions : c’est-à-dire avoir un découpage du cerveau en régions. Il existe de multiples manières et critères pour identifier ces régions et à ce jour il n’y a pas de parcellisation universelle du cortex. Dans cette thèse nous étudierons la possibilité d’effectuer cette parcellisation en fonction des données de connectivité anatomique, issues de l’imagerie par résonance magnétique de diffusion, qui est une technique d’acquisition permettant de reconstruire les faisceaux de neurones cérébraux de manière non invasive. Nous nous placerons dans un cadre surfacique en étudiant seulement la surface corticale et les connexions anatomiques sous-jacentes. Dans ce contexte nous présenterons un ensemble de nouveaux outils pour construire, visualiser et simuler le connectome cérébral humain, dans un cadre surfacique et à partir des données de connectivité anatomique reconstruites par IRM, et ceci pour un groupe de sujets. A partir de ces outils nous présenterons des méthodes de réduction de dimension des données de connectivité, que nous appliquerons pour parcelliser le cortex entier de quelques sujets. Nous proposons aussi une nouvelle manière de décomposer les données de connectivité au niveau d’un groupe de sujets en tenant compte de la variabilité inter-individuelle. Cette méthode sera testée et comparée à d’autres méthodes sur des données simulées et des données réelles. Les enjeux de ce travail sont multiples, tant au niveau méthodologique (comparaison de différents algorithmes de tractographie par exemple) que clinique (étude du lien entre altérations des connexions et pathologie). / In-vivo parcellation of the human cortex into functional brain areas is a major goal to better understand how the brain works and could have a lot of medical applications and give useful information to guide neurosurgery for example. This objective is related to the buildong of the human brain connectome, which is the networks of brain connections.Indeed, it is necessary to define the basic element of this connectome, and for doing this to have a subdivision of the cortex into brain regions. Actually, there is no such gold standard parcellation : there are a lot of techniques and methods to achieve this goal. During this PhD., anatomical connectivité based on diffusion-weighted imaging hase been used to address this problem, with a surfacic approach. In this context, we will present a set of new tools to create, visualize and simulate the human brain connectome for a group of subjects. We will introduce dimension reduction methods to compile the cortical connectivity profiles taking into account the interindividual variability. These methods will be apply to parcellate the cortex, for one subject or for a group of subjects simultaneously.There are many applications of this work, in methodology, to compare tractography algorithms for example or in clinical, to look at the relations between connections damages and pathology.

Diffusion of water molecules in biological tissues depends on several microstructural properties. Therefore, diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) is a useful tool to infer and study microstructural brain changes in the context of human development, ageing and neuropathology. In this thesis, the state-of-the-art of advanced dMRI techniques is explored and strategies to overcome or reduce its pitfalls are developed and validated. Firstly, it is shown that PCA denoising and Gibbs artefact suppression algorithms provide an optimal compromise between increased precision of diffusion measures and the loss of tissue's diffusion non-Gaussian information. Secondly, the spatial information provided by the diffusion kurtosis imaging (DKI) technique is explored and used to resolve crossing fibres and generalize diffusion measures to cases not limited to well-aligned white matter fibres. Thirdly, as an alternative to diffusion microstructural modelling techniques such as the neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI), it is shown that spherical deconvolution techniques can be used to characterize fibre crossing and dispersion simultaneously. Fourthly, free water volume fraction estimates provided by the free water diffusion tensor imaging (fwDTI) are shown to be useful to detect and remove voxels corrupted by cerebrospinal fluid (CSF) partial volume effects. Finally, dMRI techniques are applied to the diffusion data from the large collaborative Cambridge Centre for Ageing and Neuroscience (CamCAN) study. From these data, the inference provided by diffusion anisotropy measures on maturation and degeneration processes is shown to be biased by age-related changes of fibre organization. Inconsistencies of previous NODDI ageing studies are also revealed to be associated with the different age ranges covered. The CamCAN data is also processed using a novel non-Gaussian diffusion characterization technique which is invariant to different fibre configurations. Results show that this technique can provide indices specific to axonal water fraction which can be linked to age-related fibre density changes.

Ma thèse porte sur la relation entre la microstructure des tissus et le signal macroscopique d'imagerie par résonance magnétique de diffusion (IRMd). Les estimations des paramètres de tissus provenant de signaux mesurées expérimentalement est très important dans l'IRMd. En dépit d'une histoire de la recherche intensive dans ce domaine depuis longtemps, de nombreux aspects de ce problème inverse restent mal compris. Nous avons proposé et testé une solution approchée à ce problème, dans lequel le signal d'IRMd est d'abord approché par un modèle macroscopique appropriée, puis le paramètres effectifs de ce modèle sont estimés.Nous avons étudié deux modèles macroscopiques du signal d'IRMd. Le premier est le modèle Karger qui suppose une certaine forme de (macroscopique) diffusion de compartiments multiples et les échanges inter-compartiment, mais est soumis à la restriction d'impulsion étroite sur les impulsions de gradient de champ magnétique diffusion codant. Le deuxième est un modèle ODE de plusieurs aimantations compartiment obtenus à partir de l'homogénéisation mathématique de l'équation de Bloch-Torrey, qui n'est pas soumis à la restriction d'impulsion étroite.Tout d'abord, nous avons étudié la validité de ces modèles macroscopiques en comparant le signal d'IRMd proposée par le modèle Karger et le modèle ODE avec le signal d'IRMd de diffusion simulé sur certaines geometries de tissu relativement complexes en résolvant l'équation de Bloch-Torrey en cas de membranes semi-perméables cellule biologique. Nous avons conclu que la validité de ces deux modèles macroscopiques est limitée au cas où la diffusion dans chaque compartiment est effectivement gaussien et où l'échange inter-compartimentale peut être représenté par des termes cinétiques de premier ordre standard.Deuxièmement, en supposant que les conditions ci-dessus sur la diffusion compartimentale et l'échange inter-compartiment sont satisfaits, nous avons résolu le problème des moindres carrés associée à monter les paramètres du modèle Karger et du modèle ODE au signal simulé d'IRMd obtenu en résolvant l'équation de Bloch-Torrey microscopique. Parmi divers paramètres efficaces, nous avons examiné les fractions volumiques des compartiments intra-cellulaires et extra-cellulaires, la perméabilité de la membrane, la taille moyenne des cellules, la distance inter-cellulaire, ainsi que des coefficients de diffusion apparents. Nous avons commencé par étudier la faisabilité de la méthod des moindres carrés pour les deux groupes de geometries de tissu relativement simples. Pour le premier groupe, dans lequel les domaines sont constitués de cellules identiques ou sphériques de taille variable noyées dans l'espace extra-cellulaire, nous avons conclu que problème d'estimation de paramètres peut être résolu robuste, même en présence de bruit. Dans le second groupe, on a considéré les cellules cylindriques parallèles, qui peuvent être couverts par une couche de membrane d'épaisseur, et noyés dans l'espace extra-cellulaire. Dans ce cas, la qualité de l'estimation des paramètres dépendant fortement de la quantité de la structure cellulaire est allongée dans la direction du gradient. Dans la pratique, l'orientation des cellules allongées n'est pas de priori connue, de plus, les tissus biologiques peuvent contenir des structures allongées orientées de manière aléatoire et également en mélange avec d'autres éléments compacts (par exemple, les axones et les cellules gliales). Cette situation a été étudiée numériquement sur notre domaine le plus complexe dans lequel les couches de cellules cylindriques dans différentes directions sont mélangés avec des couches de cellules sphériques. Nous avons vérifié que certains paramètres peuvent encore être estimés assez fidèlement tandis que l'autre reste inaccessible. Dans tous les cas considérés, le modèle ODE a fourni des estimations plus précises que le modèle Karger. / My thesis focused on the relationship between the tissue microstructure and the macroscopic dMRI signal. Inferring tissue parameters from experimentally measured signals is very important in diffusion MRI. In spite of a long standing history of intensive research in this field, many aspects of this inverse problem remain poorly understood. We proposed and tested an approximate solution to this problem, in which the dMRI signal is first approximated by an appropriate macrosopic model and then the effective parameters of this model are estimated.We investigated two macroscopic models of the dMRI signal. The first is the Kärger model that assumes a certain form of (macroscopic) multiple compartmental diffusion and intercompartment exchange, but is subject to the narrow pulse restriction on the diffusion-encoding magnetic field gradient pulses. The second is an ODE model of the multiple compartment magnetizations obtained from mathematical homogenization of the Bloch-Torrey equation, that is not subject to the narrow pulse restriction.First, we investigated the validity of these macroscopic models by comparing the dMRI signal given by the Kärger and the ODE models with the dMRI signal simulated on some relatively complex tissue geometries by solving the Bloch-Torrey equation in case of semi-permeable biological cell membranes. We concluded that the validity of both macroscopic models is limited to the case where diffusion in each compartment is effectively Gaussian and where the inter-compartmental exchange can be accounted for by standard first-order kinetic terms.Second, assuming that the above conditions on the compartmental diffusion and intercompartment exchange are satisfied, we solved the least squares problem associated with fitting the Kärger and the ODE model parameters to the simulated dMRI signal obtained by solving the microscopic Bloch-Torrey equation. Among various effective parameters, we considered the volume fractions of the intra-cellular and extra-cellular compartments, membrane permeability, average size of cells, inter-cellular distance, as well as apparent diffusion coefficients. We started by studying the feasibility of the least squares solution for two groups of relatively simple tissue geometries. For the first group, in which domains consist of identical or variably-sized spherical cells embedded in the extra-cellular space, we concluded that parameters estimation problem can be robustly solved, even in the presence of noise. In the second group, we considered parallel cylindrical cells, which may be covered by a thick membrane layer, and embedded in the extra-cellular space. In this case, the quality of parameter estimation strongly depends on how much the cellular structure is elongated in the gradient direction. In practice, the orientation of elongated cells is not known a priori; moreover, biological tissues may contain elongated structures randomly oriented and also mixed with other compact elements (e.g., axons and glial cells). This situation has been numerically investigated on our most complicated domain in which layers of cylindrical cells in various directions are mixed with layers of spherical cells. We checked that certain parameters can still be estimated rather accurately while the other remains inaccessible. In all considered cases, the ODE model provided more accurate estimates than the Kärger model.