En los últimos años el campo de la Visión Artificial ha experimentado un crecimiento acelerado con el éxito de las Redes Neuronales Artificiales y el Aprendizaje Profundo. La cantidad de datos etiquetados que se han relevado, las mejoras en hardware especializado y las importantes modificaciones introducidas en los algoritmos tradicionales surgidos en la segunda mitad del siglo pasado han posibilitado el avance en problemas complejos que parecían imposibles de abordar pocos años atrás. En particular, las Redes Neuronales Convolucionales se han convertido en el modelo más popular dentro de este campo de las Ciencias de la Computación. A lo largo de la década del 2010, los trabajos que avanzaron el estado del arte en los diferentes problemas de la Visión Artificial han incluido casi exclusivamente redes de este tipo. Sin embargo, algunos componentes de las Redes Convolucionales han mantenido sus estructuras y definiciones originales. Este es el caso de los filtros convolucionales, los cuales han mantenido su estructura geométrica estática en las últimas décadas. El objetivo general de esta tesis es explorar las limitaciones inherentes a la estructura tradicional de los filtros convolucionales, proponiendo nuevas definiciones y operaciones para superar las mismas. En esta línea, se presenta una generalización de la definición de los filtros convolucionales, extendiendo el concepto de dilatación de los mismos a intervalos continuos sobre las dimensiones espaciales. Adicionalmente, se presenta una nueva definición de la Convolución Dilatada para permitir comportamientos dinámicos durante el proceso de entrenamiento. Basadas en las definiciones introducidas, se proponen las nuevas operaciones de Convolución de Dilatación Adaptativa y Convolución de Dilatación Aleatoria. La primera introduce a las redes convolucionales la capacidad de optimizar la dilatación de los filtros de acuerdo a los datos de entrada, de manera de adaptarse dinámicamente a los cambios semánticos y geométricos presentes en las diferentes escenas. La segunda permite explorar la utilización de filtros de dilataciones aleatorias para simular transformaciones de escala, con el objetivo de aumentar la invariancia a escala de una red convolucional, una de sus limitaciones más conocidas. Finalmente, se definieron casos de estudio para Clasificación de Imágenes y Segmentación Semántica, de manera de obtener métricas cuantitativas que permitan evaluar las propuestas realizadas. Se realizaron múltiples entrenamientos de diferentes arquitecturas y configuraciones para redes conocidas en la literatura, mostrando resultados favorables con la inclusión de las operaciones propuestas. Más aún, el diseño de estas es modular, por lo que pueden ser incluidas en arquitecturas arbitrarias. / In the last years, the field of Computer Vision has seen incredible success through the adoption of Artificial Neural Networks and Deep Learning. The amount of labeled data, the improvements in specialized hardware, and further development in the traditional algorithms, have enabled advances in complex problems that seemed impossible to approach a few years before. In particular, these networks have become the most popular models within this field of Computer Sciences. Throughout the last decade, the state-of-the-art research in the different Computer Vision problems had almost exclusively included this type of model. However, the structure of some components of Convolutional Networks has remained almost unaffected. This is the case with convolutional filters, which have kept their original geometric structure in the last decades. The overall goal of this thesis is to explore the limitations inherent to the traditional structure of the convolutional filters, introducing new definitions and operations to overcome them. In this context, a generalization of the definition of convolutional filters is presented, extending the concept of dilation to continuous intervals in the spatial dimensions. Additionally, a new definition for the Dilated or Atrous Convolution is proposed, which enables dynamic behaviors in the dilation of the filters during the training process. Based on these new definitions, two new operations are presented: the Adaptive Dilation Convolution and the Random Dilation Convolution. The first one introduces the capacity for Convolutional Networks to optimize the dilation of the filters according to the input data, dynamically adapting to the semantic and geometric differences found across scenes. The second, enables the exploration of random dilations to simulate different scale transformations in the data, aiming to increase the scale invariance of these networks, one of their known limitations. Finally, different study cases were defined for Image Classification and Semantic Segmentation, in order to evaluate the introduced operations using quantitative metrics. Several training experiments were performed, using different architectures and configurations for renowned networks, showing positive results during the inclusion of the proposed operations. Moreover, their design is modular, enabling them to be included in arbitrary architectures.

[EN] Heart failure is a multifactorial syndrome characterized by alterations in ventricular function and cardiac chambers dilation, being a cause of increase of morbidity, mortality and health costs. Dilated and ischemic cardiomyopathies are frequent causes of this syndrome. Despite the progress in treatment of heart failure, the prognosis has not improved significantly in the last years, because of that, we need a development of novel treatment strategies, given the limited efficacy of current therapies. This syndrome can be associated to alterations in heart contraction. Endoplasmic reticulum is the major intracellular calcium storage necessary for heart contraction onset. On the other hand, ion channels regulate heart contraction and are responsible for the ion currents that determine and influence the action potential of heart muscle. In this Thesis we aimed to study, in a group of patients with heart failure, the changes existing in the structural and stress response proteins of the endoplasmic reticulum, as well as the gene expression of cardiac ion channels, relating these alterations with ventricular dysfunction of these patients. Our results showed the presence of alterations in the majority of structural and stress proteins of the endoplasmic reticulum, being the structural protein RRBP1 related to ventricular dysfunction and also to the stress protein XBP1. This evidences a specific dependency between stress and structure in this organelle and an influence of structural changes in ventricular function of patients. Additionally, we showed different expression changes of a large number of cardiac ion channels through microarrays and RNA sequencing techniques. Of these channels, down-regulation of CACNG8 related to ventricular function improvement and increased levels of KCNJ2 and KCNN3 with ventricular dysfunction in dilated cardiomyopathy. In ischemic cardiomyopathy, reduced levels of TRPM7 channel were related to a better ventricular function. Differential gene expression of this category in both cardiomyopathies, could explain the changes in the different ion currents that affect the myocardial contraction process in heart failure. In conclusion, we show alterations in the expression of two key components of cardiac muscle contraction that could provide novel basis for their study and regulation as possible therapeutic targets for the improvement of cardiac contractility in patients with heart failure. / [ES] La insuficiencia cardíaca es un síndrome multifactorial que se acompaña de alteraciones en la función ventricular y dilatación de las cámaras cardíacas, siendo causa de aumento de morbilidad, mortalidad y gasto sanitario. Las miocardiopatías dilatada e isquémica son causas muy frecuentes de este síndrome. A pesar de los avances que se han producido en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, el pronóstico no ha mejorado significativamente en los últimos años. Es por ello, que existe una necesidad de desarrollar nuevas estrategias para su tratamiento, dada la eficacia limitada de las terapias actuales. Este síndrome puede estar asociado a alteraciones en la contracción del corazón. El retículo endoplásmico es el principal almacén de calcio intracelular necesario para el inicio del proceso de contracción del corazón. Por otro lado, los canales iónicos regulan la contracción del músculo cardíaco y son responsables de las corrientes de iones que determinan e influyen sobre el potencial de acción cardíaco. En esta Tesis nos planteamos estudiar, en un grupo de pacientes con insuficiencia cardíaca, los cambios existentes en las proteínas que conforman la estructura y participan en la respuesta a estrés del retículo endoplásmico, así como analizar la expresión génica de canales iónicos cardíacos y relacionar estas alteraciones con la disfunción ventricular de estos pacientes. Nuestros resultados muestran la presencia de alteraciones en la mayoría de proteínas estructurales y de respuesta a estrés del retículo endoplásmico, siendo RRBP1 la que presenta relaciones significativas con la disfunción cardíaca de los pacientes y también con la proteína de estrés XBP1. Ello evidencia una dependencia específica entre estructura y estrés de este orgánulo y una influencia de estas alteraciones estructurales sobre la función ventricular de los pacientes. Además, mostramos diferentes cambios de expresión en un gran número de canales iónicos cardíacos mediante microarrays y secuenciación de ARN. De estos canales, en la miocardiopatía dilatada encontramos que los niveles reducidos de CACNG8 se relacionan con una mejora en la función y los niveles aumentados de KCNJ2 y KCNN3 se relacionan con una mayor disfunción ventricular. En el caso de estas alteraciones en la miocardiopatía isquémica, los niveles reducidos del canal TRPM7 favorecen una mejora de la función del ventrículo izquierdo. La expresión génica diferencial de esta categoría en ambas miocardiopatías, podría explicar las alteraciones en las diferentes corrientes iónicas que afectan al proceso de contracción del miocardio en la insuficiencia cardíaca. En conclusión, demostramos la presencia de alteraciones en dos componentes clave para la contracción del miocardio que pueden proporcionar nuevas bases para su estudio y regulación como diana de posibles tratamientos para la mejora de la alteración en la contractilidad del corazón en pacientes con insuficiencia cardíaca. / [CA] La insuficiència cardíaca és una síndrome multifactorial que s'acompanya d'alteracions en la funció ventricular i dilatació de les cambres cardíaques, a més de ser causa d'augment de morbiditat, mortalitat i cost sanitari. Les miocardiopatíes dilatada i isquèmica són causes molt freqüents d'esta síndrome. A pesar dels avanços que s'han produït en el tractament de la insuficiència cardíaca, el pronòstic no ha millorat significativament en els últims anys. És per això que hi ha una necessitat de desenvolupar noves estratègies per al seu tractament, donada l'eficàcia limitada de les teràpies actuals. Esta síndrome s'associa amb alteracions en la contracció del cor. El reticle endoplàsmic és el principal magatzem de calci intracel·lular necessari per a l'inici del procés de contracció del cor. D'altra banda, els canals iònics regulen la contracció del múscul cardíac i són responsables dels corrents d'ions que determinen i influïxen sobre el potencial d'acció cardíac. En esta Tesi ens plantegarem estudiar, en un grup de pacients amb insuficiència cardíaca, els canvis existents en les proteïnes que conformen l'estructura i participen en la resposta a estrés del reticle endoplàsmic, així com analitzar l'expressió gènica de canals iònics cardíacs i relacionar estes alteracions amb la disfunció ventricular dels pacients. Els nostres resultats mostren la presència d'alteracions en la majoria de proteïnes estructurals i de resposta a estrés del reticle endoplàsmic, sent la proteína estructural RRBP1 la que presenta relacions significatives amb la disfunció cardíaca dels pacients i també amb la proteïna d'estrés XBP1. Aixó evidencia una dependència específica entre estructura i estrés d'este orgànul i una influència d'estes alteracions estructurals sobre la funció ventricular dels pacients. A més, mostrem diferents canvis d'expressió en un gran nombre de canals iònics cardíacs per mitjà de microarrays i sequenciació d'ARN. D'estos canals, trobem que els nivells reduïts de CACNG8 es relacionen amb una millora en la funció i els nivells augmentats de KCNJ2 i KCNN3 es relacionen amb una major disfunció ventricular en la miocardiopatía dilatada. En el cas d'estes alteracions en la miocardiopatía isquèmica, els nivells reduïts del canal TRPM7 afavorixen una millora de la funció del ventricle esquerre. L'expressió gènica diferencial d'esta categoria en ambdós miocardiopatíes, podria explicar les alteracions en els diferents corrents iònics que afecten el procés de contracció del miocardi en la insuficiència cardíaca. En conclusió, demostrem la presència d'alteracions en dos components clau per a la contracció del miocardi que poden proporcionar noves bases per al seu estudi i regulació com a diana de possibles tractaments per a la millora de l'alteració en la contractilitat del cor en pacients amb insuficiència cardíaca. / Ortega Gutiérrez, A. (2016). Bases genómicas y celulares de la contracción ventricular. Papel del retículo endoplásmico y los canales iónicos en la insuficiencia cardiaca humana [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/68491

A cardiomiopatia dilatada (CMD) é caracterizada pela dilatação progressiva com redução da função contráctil do ventrículo esquerdo ou de ambos os ventrículos, podendo ser de origem viral e/ou imune, genética ou idiopática. Devido às inúmeras variáveis envolvidas na patogênese da CMD, atualmente não existe uma opção terapêutica definitiva para seu tratamento, sendo o transplante cardíaco o tratamento de escolha para a insuficiência cardíaca refratária. Trabalho anterior aventou a hipótese de simbiose entre microrganismos interferindo na resposta imune no tecido miocárdico. Assim, o presente estudo teve como objetivo verificar se a presença de antígenos ou DNA de agentes infecciosos associados à inflamação em corações explantados de pacientes com CMD Idiopática está relacionada com o desenvolvimento de rejeição moderada/grave no coração do doador após o transplante cardíaco. Foram estudadas amostras de miocárdio de pacientes transplantados por CMD Idiopática, agrupadas em: RMP (N = 6), rejeição moderada persistente, RM (n = 7) rejeição resolvida após pulsoterapia e SR (n = 5) sem rejeição. A inflamação foi quantificada por imunohistoquímica e os agentes infecciosos por imunohistoquímica, biologia molecular, hibridação in situ e microscopia eletrônica de transmissão. Houve maior número de macrófagos no grupo RMP, e mais células B e maior expressão de HLA classe II no grupo SR. A imunohistoquímica mostrou maior quantidade de M. pneumoniae e de HBC nos grupos RMP e RM. O grupo SR mostrou correlação positiva entre quantidade de gene Bb e antígeno de enterovírus. A biologia molecular demonstrou a presença dos genes M. pneumoniae, Borrelia burgdorferi, HHV6 e PVB19 em todos os grupos de estudo. A microscopia eletrônica revelou a presença de estruturas compatíveis com microrganismos que apresentam características de micoplasma, borrelia, enterovírus, HHV6 e parvovírus. Agentes infecciosos podem ser o fator causal e/ou perpetuador da lesão miocárdica em pacientes com CMD idiopática, uma vez que esses achados iniciais sugerem que a presença de microrganismos em simbiose no miocárdio está associada com pior prognóstico pós-transplante / Dilated cardiomyopathy (DCM) is characterized by progressive dilation with reduction of contractile function of the left ventricle or both ventricles, which may be viral and/or immune, genetic or idiopathic. Because of countless variables involved in the DCM, currently there is no definitive therapeutic option for its treatment, being heart transplant the treatment for choice of refractory heart failure. A previous study hypothesized that symbiosis between microorganisms may interfere in immune system in myocardial tissue. Thus, the present study had the objective to determine if presence of antigens or DNA of infectious agents associated with inflammation in explanted hearts of patients with idiopathic DCM is related to the development of moderated/severe rejection in donor\'s heart after cardiac transplantation. Myocardial samples from patients transplanted by Idiopathic DCM were studied, grouped in: PMR (n=6) persistent moderate rejection, MR (n=7) rejection resolved after pulse therapy and NR (n=5) no rejection, without moderate rejection, in which inflammation was quantified by immunohistochemistry and infectious agents by immunohistochemistry, molecular biology, in situ hybridization technique and transmission electron microscopy. There was higher amount of macrophages in PMR group, and more B cells (p=0.0001) and higher HLA class II expression (p= < 0.0001) in NR group. Immunohistochemistry showed M. pneumoniae (p=0.003) and HBc (p=0.0009) antigens in PMR and MR groups. NR showed positive correlation between amount of Bb genes and enterovirus antigens. Molecular biology demonstrated the presence of M. pneumoniae, Borrelia burgdorferi, HHV6 and PVB19 genes in all studied groups. Electron microscopy revealed the presence of structures compatible with mycoplasma, borrelia, enterovirus, herpesvirus 6 and parvovirus. Infectious agents may be the causal and/or perpetuating factor of myocardial injury in patients with Idiopathic DCM, since these initial findings suggest that the microorganisms in symbiosis in the myocardium of these patients is associated with worst prognosis after transplantation

Os efeitos da utilização da terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em pacientes com cardiopatia chagásica (CCC) são pouco conhecidos. O objetivo desse trabalho foi comparar o efeito dessa terapia em pacientes com CCC e não-chagásica. Foram estudados, retrospectivamente, todos os pacientes submetidos à ressincronização cardíaca, associados ou não ao cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo no período de julho de 2007 a dezembro de 2017. Para comparar a mesma variável em dois momentos diferentes foi utilizado Teste de Wilcoxon. Para a comparação de proporções foi utilizado o teste exato de Fisher. A análise de sobrevida foi feita utilizando-se o método de Kaplan-Meier com o \"Long rank test\" para comparar a sobrevida entre os grupos. Para a análise das variáveis associadas à mortalidade pós-implante utilizou-se a análise de regressão de Cox. Noventa e oito pacientes foram incluídos e divididos em três grupos de cardiopatia: chagásica (CCC) com 42 pacientes (42,9%); isquêmicos (ISQ) com 13 (13,3%) e nãoisquêmico não-chagásico (NINC) com 43 (43,9%). Os pacientes que receberam implante de TRC foram 71,4% e TRC associado ao CDI foram 28,5%. Não havia diferença estatisticamente significativa entre os grupos na avaliação das características clínicas, exceto pela predominância de pacientes do gênero masculino no grupo ISQ. Em relação aos bloqueios de condução intraventriculares, havia menor quantidade de bloqueio de ramo esquerdo (BRE) espontâneo e maior quantidade de BRE induzido no grupo CCC. As demais características eletrocardiográficas e ecocardiográficas eram semelhantes entre os grupos. A sobrevida de pacientes que recebem a TRC foi baixa após 48 meses de implante, independentemente do tipo de miocardiopatia e a despeito da melhora significativa da classe funcional e estreitamento do QRS dos pacientes. Todavia, a sobrevida em pacientes chagásicos foi significativamente menor quando comparada as demais miocardiopatias. Ademais, a melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e a redução do diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) ocorreram significativamente apenas no grupo NINC. O aumento da idade, FEVEreduzida, presença de atraso da condução intraventricular não especificada (ACINE) e de bloqueio de ramo direito (BRD) e baixa classe funcional estão associadas a maior risco de morte após implante. As taxas de complicações cirúrgicas foram baixas em todos os grupos. A taxa de óbito cirúrgico é compatível com a gravidade desses pacientes. Conclui-se que a CCC apresenta resposta clínica à TRC, mas a mortalidade após 48 meses é maior que em outras cardiopatias. / The effects of using cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with Chagas\' heart disease (CCC) are poorly understood. The objective of this study was to compare the effect of this therapy in patients with CCC and non-Chagas\' disease. We retrospectively studied all patients submitted to cardiac resynchronization associated or not with the implantable cardioverter defibrillator (ICD) at the Clinical Hospital of Ribeirão Preto Medical School at the São Paulo University from July 2007 to December 2017. We use Wilcoxon\'s test to compare the same variable in two different times. Fisher\'s exact test was used to compare proportions. Survival analysis was done using the Kaplan-Meier method with the Long rank test to compare survival between groups. Cox regression analysis was used to analyze the variables associated with post-implantation mortality. Ninety-eight patients were included and divided into three groups: cardiopathy: chagasic (CCC) with 42 patients (42.9%); ischemic (ISQ) with 13 patients (13.3%) and non-ischemic non-chagasic (NINC) with 43 (43.9%). The patients who received CRT implantation were 71.4% and CRI associated CRT were 28.5%. There was no statistically significant difference between the groups in the assessment of clinical characteristics, except for the predominance of male patients in the ISQ group. In relation to intraventricular conduction blockades, there was a lower amount of spontaneous left bundle branch block (LBBB) and greater amount of LBBB induced in the CCC group. The other electrocardiographic and echocardiographic characteristics were similar between groups. The survival of patients receiving CRT was low after 48 months of implantation, regardless of the type of cardiomyopathy and despite significant improvement in functional class and QRS narrowing of patients. However, survival in chagasic patients was significantly lower when compared to other cardiomyopathies. In addition, the improvement of left ventricular ejection fraction (LVEF) and the reduction of the left ventricular end-diastolic dimension (LVEDF) occurred significantly only in the NINC group. Increased age, reduced LVEF, presence of unspecified intraventricular conduction delay and left bundle branch block, and low functional class are associated with a higher risk of death after implantation. Therates of surgical complications were low in all groups. The surgical death rate is compatible with the severity of these patients. It is concluded that CCC presents a clinical response to CRT, but mortality after 48 months is higher than in the other cardiopathies.

A cardiomiopatia dilatada idiopática (CMD) é a segunda cardiopatia mais prevalente na espécie canina, acometendo principalmente raças grandes e gigantes, bem como o Cocker Spaniel. É uma doença que possui alta letalidade, além de comprometer substancialmente a qualidade de vida do animal. O diagnóstico definitivo é realizado por meio da ecocardiografia, onde se observam dilatação das cavidades cardíacas, mais freqüentemente do ventrículo e átrio esquerdos, e diminuição da função sistólica. Estudos realizados em seres humanos com CMD mostram que, além da sistólica, a função diastólica está comprometida, e que a análise do fluxo transmitral, importante para a detecção de alterações de relaxamento e/ou distensibilidade tem importante valor prognóstico para a sobrevida e evolução dos sintomas. O tratamento da CMD tradicionalmente baseia-se na utilização de digitálicos, diuréticos, e vasodilatadores. Contudo, nos últimos anos, visto a importância da ativação do sistema nervoso simpático sobre a fisiopatologia desta doença, os &beta;-bloqueadores têm sido empregados. Muitos trabalhos mostram que estes fármacos melhoram a função sistólica e/ou diastólica do ventrículo esquerdo, e com isso aumentam a sobrevida e diminuindo a progressão dos sintomas. Estudaram-se 45 cães com cardiomiopatia dilatada, que foram divididos em dois grupos (A e B). O grupo A (n=25) recebeu o tratamento convencional, ou seja, digitálicos, diuréticos e vasodilatadores, e o grupo B (n=20) recebeu estes mesmos medicamentos acrescidos do carvedilol, um &beta;-bloqueador de terceira geração. Os animais foram submetidos aos exames clínico e ecocardiográfico antes e após três, 13, 26 e 52 semanas do início do tratamento ou até o óbito. Não foram observadas diferenças nos valores dos índices de função sistólica e diastólica entre os grupos. Verificou-se que o grupo tratado com carvedilol apresentou maior tempo médio de sobrevida, porém esta diferença não foi estatisticamente significante. Quanto aos sintomas (classe funcional), observou-se que o grupo tratado com carvedilol apresentou evolução mais favorável, com maior número de animais classificados como &quot;sintomas leves&quot; após três meses de tratamento. Assim, embora o carvedilol tenha se mostrado benéfico, principalmente com relação aos sintomas, não se pode correlacionar esta melhora à ação do fármaco sobre as funções sistólica e diastólica / Dilated Cardiomyopathy (DCM) is the second more common heart disease in dogs, wherein large and giant breeds, as well as Cockers Spaniels, are predisposed. Such disease has a high mortality rate besides reducing the quality of life of the affected animals. The definitive diagnosis is based upon echocardiography which is characterized by dilation of cardiac chambers, mainly the left ones, and by reduced systolic function. Human medicine studies have reported that the diastolic dysfunction also plays an important role; so, an abnormal transmitral flow pattern, which represents the ventricular diastolic filling, has a great prognostic value in terms of survival and symptoms status (heart failure functional class) The management of DCM traditionally consists of digitalis, diuretics and vasodilators, however, in the late years, some attention has being paid to the importance of the sympathetic nervous system on the pathophysiology of this disorder; being so, &beta;-blockers have been included in the therapy. Many authors have reported that these drugs improve the left ventricle systolic and diastolic function, and so they increase the survival rate and reduce the symptoms progression. Forty-five dogs with idiopathic dilated cardiomyopathy, divided into two groups (A and B), were studied. The group A (n=25) consisted of dogs that were put on the traditional therapy (digitalis, diuretics and vasodilators) and the group B (n=20) included those who were treated with all these drugs plus carvedilol, a third generation &beta;-blocker. The animals went through clinical and echocardiographic assesment before and 3, 13, 26 and 52 weeks after starting the treatment or until death. The variables of systolic and diastolic function were not statistically different between the two groups. The median survival time of the dogs treated with carvedilol was higher, but the difference was not statistically significant. Concerning to the symptoms (heart failure funcional class), dogs who were put on carvedilol had a better progression, as more of them were classified as &quot;mild symptoms&quot; after three months of therapy. In conclusion, despite the beneficial effects of carvedilol on the symptoms, these can not be correlate with the systolic and diastolic functions

A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma das cardiopatias mais frequentes em cães, sendo a redução da contratilidade miocárdica uma de suas principais características. Dentre as raças predispostas, destaca-se o Cocker Spaniel Inglês. O diagnóstico baseia-se nos achados da ecocardiografia convencional. Todavia, as recentes técnicas ecocardiográficas de Doppler tecidual, como a determinação das velocidades miocárdicas, o registro da deformação (Df) e da taxa de deformação (TDf) miocárdicas, podem identificar padrões característicos de disfunção, antes mesmo do surgimento de anormalidades na ecocardiografia convencional. Com o objetivo de investigar os padrões de disfunção miocárdica ventricular, por meio das técnicas retro-mencionadas, foram incluídos 32 cães da raça Cocker Spaniel Inglês, sendo 16 com diagnóstico de cardiomiopatia dilatada e 16 considerados hígidos, para fins de grupo controle. O estudo Doppler tecidual possibilitou a identificação de disfunção miocárdica ventricular sistólica e diastólica, em ambos os ventrículos dos cães com CMD. No ventrículo esquerdo encontrou-se disfunção miocárdica longitudinal e transversal, caracterizada por menor velocidade miocárdica sistólica, retardo eletromecânico, contrações pós-sistólicas longitudinais, redução na Df e TDf sistólicas, além de distúrbio no relaxamento miocárdico. Por sua vez, diminuição da Df miocárdica sistólica longitudinal e retardo no relaxamento miocárdico caracterizaram a disfunção ventricular direita. O presente estudo identificou, de maneira inédita, padrões de disfunção miocárdica, obtidos por meio de Doppler tecidual, em uma população de cães da raça Cocker Spaniel Inglês com CMD. / Dilated cardiomyopathy (DCM) is one of the most common heart diseases in dogs and its main feature is reduced contractility. English Cocker Spaniel is among predisposed breeds. Diagnosis is based on conventional echocardiographic findings. However, recent tissue Doppler echocardiographic techniques, such as myocardial velocities determination and recordings of myocardial strain (St) and strain rate (SR), can identify characteristic patterns of dysfunction, even before the onset of abnormalities in conventional echocardiography. In order to investigate the patterns of ventricular myocardial dysfunction by means of retro-mentioned techniques, 32 English Cocker Spaniels were studied, being 16 diagnosed with DCM and 16 considered healthy for control purpose. Tissue Doppler study allowed identification of systolic and diastolic ventricular myocardial dysfunction in both ventricles of dogs with DCM. Left ventricular findings included longitudinal and transversal myocardial dysfunction, characterized by lower systolic myocardial velocity, electromechanical delay, longitudinal post systolic contractions, reduced systolic St and SR, and myocardial relaxation disturbance. In turn, reduced longitudinal systolic myocardial St and delayed myocardial relaxation characterized right ventricular dysfunction. The present study identified, in an unprecedented way, patterns of dysfunction, obtained by tissue Doppler, in a dog population of English Cocker Spaniels with DCM.

Os efeitos da utilização da terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em pacientes com cardiopatia chagásica (CCC) são pouco conhecidos. O objetivo desse trabalho foi comparar o efeito dessa terapia em pacientes com CCC e não-chagásica. Foram estudados, retrospectivamente, todos os pacientes submetidos à ressincronização cardíaca, associados ou não ao cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo no período de julho de 2007 a dezembro de 2017. Para comparar a mesma variável em dois momentos diferentes foi utilizado Teste de Wilcoxon. Para a comparação de proporções foi utilizado o teste exato de Fisher. A análise de sobrevida foi feita utilizando-se o método de Kaplan-Meier com o \"Long rank test\" para comparar a sobrevida entre os grupos. Para a análise das variáveis associadas à mortalidade pós-implante utilizou-se a análise de regressão de Cox. Noventa e oito pacientes foram incluídos e divididos em três grupos de cardiopatia: chagásica (CCC) com 42 pacientes (42,9%); isquêmicos (ISQ) com 13 (13,3%) e nãoisquêmico não-chagásico (NINC) com 43 (43,9%). Os pacientes que receberam implante de TRC foram 71,4% e TRC associado ao CDI foram 28,5%. Não havia diferença estatisticamente significativa entre os grupos na avaliação das características clínicas, exceto pela predominância de pacientes do gênero masculino no grupo ISQ. Em relação aos bloqueios de condução intraventriculares, havia menor quantidade de bloqueio de ramo esquerdo (BRE) espontâneo e maior quantidade de BRE induzido no grupo CCC. As demais características eletrocardiográficas e ecocardiográficas eram semelhantes entre os grupos. A sobrevida de pacientes que recebem a TRC foi baixa após 48 meses de implante, independentemente do tipo de miocardiopatia e a despeito da melhora significativa da classe funcional e estreitamento do QRS dos pacientes. Todavia, a sobrevida em pacientes chagásicos foi significativamente menor quando comparada as demais miocardiopatias. Ademais, a melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e a redução do diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDFVE) ocorreram significativamente apenas no grupo NINC. O aumento da idade, FEVEreduzida, presença de atraso da condução intraventricular não especificada (ACINE) e de bloqueio de ramo direito (BRD) e baixa classe funcional estão associadas a maior risco de morte após implante. As taxas de complicações cirúrgicas foram baixas em todos os grupos. A taxa de óbito cirúrgico é compatível com a gravidade desses pacientes. Conclui-se que a CCC apresenta resposta clínica à TRC, mas a mortalidade após 48 meses é maior que em outras cardiopatias. / The effects of using cardiac resynchronization therapy (CRT) in patients with Chagas\' heart disease (CCC) are poorly understood. The objective of this study was to compare the effect of this therapy in patients with CCC and non-Chagas\' disease. We retrospectively studied all patients submitted to cardiac resynchronization associated or not with the implantable cardioverter defibrillator (ICD) at the Clinical Hospital of Ribeirão Preto Medical School at the São Paulo University from July 2007 to December 2017. We use Wilcoxon\'s test to compare the same variable in two different times. Fisher\'s exact test was used to compare proportions. Survival analysis was done using the Kaplan-Meier method with the Long rank test to compare survival between groups. Cox regression analysis was used to analyze the variables associated with post-implantation mortality. Ninety-eight patients were included and divided into three groups: cardiopathy: chagasic (CCC) with 42 patients (42.9%); ischemic (ISQ) with 13 patients (13.3%) and non-ischemic non-chagasic (NINC) with 43 (43.9%). The patients who received CRT implantation were 71.4% and CRI associated CRT were 28.5%. There was no statistically significant difference between the groups in the assessment of clinical characteristics, except for the predominance of male patients in the ISQ group. In relation to intraventricular conduction blockades, there was a lower amount of spontaneous left bundle branch block (LBBB) and greater amount of LBBB induced in the CCC group. The other electrocardiographic and echocardiographic characteristics were similar between groups. The survival of patients receiving CRT was low after 48 months of implantation, regardless of the type of cardiomyopathy and despite significant improvement in functional class and QRS narrowing of patients. However, survival in chagasic patients was significantly lower when compared to other cardiomyopathies. In addition, the improvement of left ventricular ejection fraction (LVEF) and the reduction of the left ventricular end-diastolic dimension (LVEDF) occurred significantly only in the NINC group. Increased age, reduced LVEF, presence of unspecified intraventricular conduction delay and left bundle branch block, and low functional class are associated with a higher risk of death after implantation. Therates of surgical complications were low in all groups. The surgical death rate is compatible with the severity of these patients. It is concluded that CCC presents a clinical response to CRT, but mortality after 48 months is higher than in the other cardiopathies.

A patogênese da Cardiomiopatia Chagásica Crônica (CCC) ainda é assunto de intenso debate. A CCC apresenta intenso infiltrado inflamatório no tecido cardíaco, onde os linfócitos T infiltrantes produzem citocinas inflamatórias, como IFN-gama e TNF-alfa. Adicionalmente, pacientes com CCC apresentam um pior prognóstico quando comparados aos portadores de outras cardiomiopatias de etiologia não inflamatória, como a cardiomiopatia dilatada idiopática (CDI) e a cardiomiopatia isquêmica (CI), sugerindo que mecanismos inflamatórios participam da patogênese e evolução da doença. Além disso, evidências anteriores de nosso grupo indicaram alterações do metabolismo energético na CCC. Neste trabalho, comparamos a expressão protéicado miocárdio de pacientes com CCC, CDI e CI e indivíduos sem cardiomiopatias, com foco em proteínas relacionadas ao metabolismo energético celular. Para a identificação do perfil de expressão protéica no miocárdio de pacientes com CCC, utilizamos a técnica de separação por eletroforese bidimensional, e a identificação das proteínas foi feita por espectrometria de massa. A maioria dos spots identificados corresponde a proteínas estruturais ou proteínas do metabolismo, principalmente do metabolismo energético. Foram identificadas também proteínas envolvidas na apoptose, em processos imunes e de resposta ao estresse. A análise da expressão protéica diferencial, utilizando marcação fluorescente, nos permitiu analisar o padrão de expressão das proteínas diferencialmente expressas no miocárdio de pacientes com CCC, CDI e CI e de indivíduos sem cardiomiopatias, dentro de um total de 683 spots e 230 proteínas distintas identificadas. Observamos que o padrão de expressão protéica do miocárdio de pacientes com CCC é o mais distinto em relação ao padrão de expressão protéica presente no miocárdio de indivíduos sem cardiomiopatias; e que o padrão de expressão das proteínas presentes no miocárdio de pacientes com CI é o que mais se assemelha ao padrão de indivíduos sem cardiomiopatias. Encontramos várias proteínas com expressão alterada em amostras de pacientes com CCC, CDI e CI em comparação com amostras de indivíduos sem cardiomiopatias, as quais desempenham papéis fundamentais em processos envolvidos na patologia de doenças cardiovasculares como apoptose (ex. catepsina D e Akt2), estresse oxidativo (ex. catalase), estresse do retículo endoplasmático (ex: proteína dissulfito isomerase), remodelamento cardíaco (ex: gelsolina) e outros. A análise individual das proteínas diferencialmente expressas entre os grupos de cardiomiopatia também mostrou que o miocárdio de pacientes com CCC apresenta expressão reduzida de várias proteínas mitocondriais associadas ao metabolismo energético nas vias da glicólise, ciclo de Krebs, beta-oxidação, na fosforilação oxidativa, e do complexo creatina-quinase - em comparação com miocárdio de indivíduos sem cardiomiopatias. Embora algumas dessas alterações tenham sido compartilhadas com a CDI, e em menor grau com a CI, observamos que os pacientes CCC apresentam o maior comprometimento do sistema creatina quinase, incluindo sua atividade enzimática. Também observamos que componentes do complexo enzimático da ATP sintase encontram-se reduzidos em amostras de pacientes com CCC em comparação aos indivíduos sem cardiomiopatia. Observamos também aumento de expressão de proteínas de stress incluindo estresse oxidativo, associadas à apoptose, e ao sistema imune no miocárdio de pacientes CCC, além da subunidade do imunoproteasomo e de proteínas associadas à degradação protéica. Em conjunto, nossos resultados sugerem que a diminuição de expressão das proteínas essenciais à geração de ATP, o aumento da expressão de proteínas associadas à apoptose e de proteínas do sistema imune no miocárdio de pacientes com CCC em comparação aos pacientes CI e CDI podem estar relacionados à pior evolução da CCC. Nossa análise de padrões de expressão protéica identificou conjuntos de proteínas capazes de discriminar as amostras de miocárdio por etiologia. Isto poderá auxiliar no diagnóstico e na descoberta de biomarcadores periféricos de cardiomiopatias, bem como ajudar na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento da doença e de alterações estruturais / moleculares do miocárdio em resposta à inflamação crônica. / The pathogenesis of Chagas disease cardiomyopathy (CCC) is still controversial. CCC is characterized by an intense cardiac inflammatory infiltrate; infiltrating T lymphocytes produce inflammatory cytokines such as IFN-gamma and TNF-alpha. Patients afflicted by CCC display a worse prognosis when compared to patients afflicted by non-inflammatory cardiomyopathies such as idiopathic dilated cardiomyopathy (IDC) and ischemic cardiomyopathy (IC), suggesting that inflammatory mechanisms play a role in the pathogenesis and progression of the disease. In addition, previous evidence from our group suggested the presence of energy metabolism changes in CCC. In the present work, we compared the protein expression profile of the myocardium of patients with CCC, IDC, IC, and noncardiomyopathic subjects, with focus on energetic metabolism-related proteins. We used bidimensional electrophoresis to analyze the protein expression profile in the myocardium of patients afflicted by CCC, and proteins were identified by mass spectrometry. The majority of spots were identified as structural proteins or metabolism proteins, especially of energy metabolism. We were also able to identify apoptosis-, immune system- and stress response-related proteins. Using fluorescent labeling, we analyzed the differential expression profile in the myocardium of CCC, IDC and IC patients, from a total of 683 spots and 230 distinct proteins identified. We observed that the protein expression profile of CCC patients is the most distinct when compared to non-cardiomyopathic subjects. On the other hand, the protein expression profile of IC patients is similar, at some extent, to the expression profile of non-cardiomyopathic patients. We also found altered expression of proteins related to apoptosis (e.g. cathepsin D and Akt2), oxidative stress (e.g. catalase), endoplasmic reticulum stress (e.g. disulfilte isomerase protein), cardiac remodeling (e.g. gelsolin) among CCC, IDC and IC patients when compared to noncardiomyopathic patients. Most of these proteins, if not all, play fundamental roles in the pathogenesis of cardiovascular diseases. We also showed that the myocardium of patients afflicted by CCC display altered expression of several mitochondrial proteins associated to energy metabolism in the glycolysis, Krebs cycle, betaoxidation, oxidative phosphorylation, and creatine kinase complex when compared to non-cardiomyopathic subjects. Although some of these changes were shared with IDC samples, and, to a lesser extent, with CI samples, Western blot analysis demonstrated that CCC samples showed the most extreme reduction in protein expression of the creatine kinase system, including its enzymatic activity. We also observed with Western blot analysis that proteins from the ATP synthase complex (subunits alpha and beta) showed decreased expression in myocardium of CCC patients when compared to non-cardiomyopathic subjects and when compared to IC patients. We also observed an increase in the protein expression of stress proteins, including those involved in the oxidative stress response, those associated to apoptosis, and immune system proteins in CCC myocardium, along with increased expression of the immunoproteasome subunit and proteins associated to protein degradation. Taken together, our results suggest that diminished expression of proteins fundamental for ATP generation, increased expression of apoptosisassociated proteins and immune system proteins in the myocardium of CCC patients when compared to IC and IDC patients may be associated to CCC progression. The analysis of the protein expression profile has identified groups of proteins whose expression pattern is able to discriminate the myocardium samples by etiology. This may help to find novel peripheral biomarkers of CCC and other cardiomyopathies, as well as in the understanding of mechanisms of disease progression and structural/molecular alterations of the inflamed myocardium.

A cardiomiopatia dilatada idiopática (CMD) é a segunda cardiopatia mais prevalente na espécie canina, acometendo principalmente raças grandes e gigantes, bem como o Cocker Spaniel. É uma doença que possui alta letalidade, além de comprometer substancialmente a qualidade de vida do animal. O diagnóstico definitivo é realizado por meio da ecocardiografia, onde se observam dilatação das cavidades cardíacas, mais freqüentemente do ventrículo e átrio esquerdos, e diminuição da função sistólica. Estudos realizados em seres humanos com CMD mostram que, além da sistólica, a função diastólica está comprometida, e que a análise do fluxo transmitral, importante para a detecção de alterações de relaxamento e/ou distensibilidade tem importante valor prognóstico para a sobrevida e evolução dos sintomas. O tratamento da CMD tradicionalmente baseia-se na utilização de digitálicos, diuréticos, e vasodilatadores. Contudo, nos últimos anos, visto a importância da ativação do sistema nervoso simpático sobre a fisiopatologia desta doença, os &beta;-bloqueadores têm sido empregados. Muitos trabalhos mostram que estes fármacos melhoram a função sistólica e/ou diastólica do ventrículo esquerdo, e com isso aumentam a sobrevida e diminuindo a progressão dos sintomas. Estudaram-se 45 cães com cardiomiopatia dilatada, que foram divididos em dois grupos (A e B). O grupo A (n=25) recebeu o tratamento convencional, ou seja, digitálicos, diuréticos e vasodilatadores, e o grupo B (n=20) recebeu estes mesmos medicamentos acrescidos do carvedilol, um &beta;-bloqueador de terceira geração. Os animais foram submetidos aos exames clínico e ecocardiográfico antes e após três, 13, 26 e 52 semanas do início do tratamento ou até o óbito. Não foram observadas diferenças nos valores dos índices de função sistólica e diastólica entre os grupos. Verificou-se que o grupo tratado com carvedilol apresentou maior tempo médio de sobrevida, porém esta diferença não foi estatisticamente significante. Quanto aos sintomas (classe funcional), observou-se que o grupo tratado com carvedilol apresentou evolução mais favorável, com maior número de animais classificados como &quot;sintomas leves&quot; após três meses de tratamento. Assim, embora o carvedilol tenha se mostrado benéfico, principalmente com relação aos sintomas, não se pode correlacionar esta melhora à ação do fármaco sobre as funções sistólica e diastólica / Dilated Cardiomyopathy (DCM) is the second more common heart disease in dogs, wherein large and giant breeds, as well as Cockers Spaniels, are predisposed. Such disease has a high mortality rate besides reducing the quality of life of the affected animals. The definitive diagnosis is based upon echocardiography which is characterized by dilation of cardiac chambers, mainly the left ones, and by reduced systolic function. Human medicine studies have reported that the diastolic dysfunction also plays an important role; so, an abnormal transmitral flow pattern, which represents the ventricular diastolic filling, has a great prognostic value in terms of survival and symptoms status (heart failure functional class) The management of DCM traditionally consists of digitalis, diuretics and vasodilators, however, in the late years, some attention has being paid to the importance of the sympathetic nervous system on the pathophysiology of this disorder; being so, &beta;-blockers have been included in the therapy. Many authors have reported that these drugs improve the left ventricle systolic and diastolic function, and so they increase the survival rate and reduce the symptoms progression. Forty-five dogs with idiopathic dilated cardiomyopathy, divided into two groups (A and B), were studied. The group A (n=25) consisted of dogs that were put on the traditional therapy (digitalis, diuretics and vasodilators) and the group B (n=20) included those who were treated with all these drugs plus carvedilol, a third generation &beta;-blocker. The animals went through clinical and echocardiographic assesment before and 3, 13, 26 and 52 weeks after starting the treatment or until death. The variables of systolic and diastolic function were not statistically different between the two groups. The median survival time of the dogs treated with carvedilol was higher, but the difference was not statistically significant. Concerning to the symptoms (heart failure funcional class), dogs who were put on carvedilol had a better progression, as more of them were classified as &quot;mild symptoms&quot; after three months of therapy. In conclusion, despite the beneficial effects of carvedilol on the symptoms, these can not be correlate with the systolic and diastolic functions

A cardiomiopatia dilatada (CMD) é uma das cardiopatias mais frequentes em cães, sendo a redução da contratilidade miocárdica uma de suas principais características. Dentre as raças predispostas, destaca-se o Cocker Spaniel Inglês. O diagnóstico baseia-se nos achados da ecocardiografia convencional. Todavia, as recentes técnicas ecocardiográficas de Doppler tecidual, como a determinação das velocidades miocárdicas, o registro da deformação (Df) e da taxa de deformação (TDf) miocárdicas, podem identificar padrões característicos de disfunção, antes mesmo do surgimento de anormalidades na ecocardiografia convencional. Com o objetivo de investigar os padrões de disfunção miocárdica ventricular, por meio das técnicas retro-mencionadas, foram incluídos 32 cães da raça Cocker Spaniel Inglês, sendo 16 com diagnóstico de cardiomiopatia dilatada e 16 considerados hígidos, para fins de grupo controle. O estudo Doppler tecidual possibilitou a identificação de disfunção miocárdica ventricular sistólica e diastólica, em ambos os ventrículos dos cães com CMD. No ventrículo esquerdo encontrou-se disfunção miocárdica longitudinal e transversal, caracterizada por menor velocidade miocárdica sistólica, retardo eletromecânico, contrações pós-sistólicas longitudinais, redução na Df e TDf sistólicas, além de distúrbio no relaxamento miocárdico. Por sua vez, diminuição da Df miocárdica sistólica longitudinal e retardo no relaxamento miocárdico caracterizaram a disfunção ventricular direita. O presente estudo identificou, de maneira inédita, padrões de disfunção miocárdica, obtidos por meio de Doppler tecidual, em uma população de cães da raça Cocker Spaniel Inglês com CMD. / Dilated cardiomyopathy (DCM) is one of the most common heart diseases in dogs and its main feature is reduced contractility. English Cocker Spaniel is among predisposed breeds. Diagnosis is based on conventional echocardiographic findings. However, recent tissue Doppler echocardiographic techniques, such as myocardial velocities determination and recordings of myocardial strain (St) and strain rate (SR), can identify characteristic patterns of dysfunction, even before the onset of abnormalities in conventional echocardiography. In order to investigate the patterns of ventricular myocardial dysfunction by means of retro-mentioned techniques, 32 English Cocker Spaniels were studied, being 16 diagnosed with DCM and 16 considered healthy for control purpose. Tissue Doppler study allowed identification of systolic and diastolic ventricular myocardial dysfunction in both ventricles of dogs with DCM. Left ventricular findings included longitudinal and transversal myocardial dysfunction, characterized by lower systolic myocardial velocity, electromechanical delay, longitudinal post systolic contractions, reduced systolic St and SR, and myocardial relaxation disturbance. In turn, reduced longitudinal systolic myocardial St and delayed myocardial relaxation characterized right ventricular dysfunction. The present study identified, in an unprecedented way, patterns of dysfunction, obtained by tissue Doppler, in a dog population of English Cocker Spaniels with DCM.