Doctor en Sistemas de Ingeniería / Muchos problemas de decisión industriales o logísticos pueden ser vistos como problemas de optimización y para muchos de ellos no es razonable ocupar datos deterministas. Como veremos en este trabajo en el contexto de despachos de emergencia o de planificación de seguridad, las condiciones reales son desconocidas y tomar decisiones sin considerar esta incertidumbre pueden llevar a resultados catastróficos. La teoría y la aplicación de optimización bajo incertidumbre es un tema que ha generado un amplio área de investigación. Sin embargo, aún existen grandes diferencias en complejidad entre optimización determinista y su versión incierta. En esta tesis, se estudian varios problemas de optimización con aversión al riesgo con un enfasis particular en el problema de camino más corto (RASP), problemas estocásticos en redes en general y juegos de seguridad de Stackelberg. Para obtener distribuciones de tiempos de viaje precisos sobre una red vial a partir de datos GPS del sistema de tránsito, se presenta una revisión de los métodos existentes para proyectar trayectorias GPS y se definen dos nuevos algoritmos: Uno que permite la proyección de datos óptima con respecto a una medida de error convenientemente definida (MOE), y un método heurístico rápido que permite proyectar grandes cantidades de datos de manera contínua (MMH). Se presentan resultados computacionales en redes reales y generadas de gran tamaño. Luego, se desarrollan algoritmos eficientes para problemas de ruteo con aversión al riesgo utilizando métodos de Sample Average Approximation, técnicas de linealización y métodos de descomposición. Se estudian la medida de riesgo entrópica y el Conditional Value at Risk considerando correlaciones entre las variables aleatorias. Se presentan resultados computacionales prometedores en instancias generadas de tamaño mediano. Sin embargo, la naturaleza combinatorial de los problemas los vuelve rapidamente intratable a medida que el tamaño del problema crece. Para hacer frente a esta dificultad computacional, se presentan nuevas formulaciones para problemas en redes difíciles, que tienen un menor número de variables enteras. Estas formulaciones ayudan a derivar esquemas de brancheo que se aprovechan de la estructura especial de las formulaciones propuestas. Se muestra como aplicar estas ideas a los conjuntos de camino simple y de circuito hamiltoniano en redes generales, así como los conjuntos de camino simple y de corte en grafos dirigidos acíclicos (DAG). Este trabajo preliminar muestra ideas prometedoras para resolver problemas difíciles. Finalmente, se exploran las implicaciones de los métodos algortmicos y las formulaciones desarrolladas para resolver RASP en un área diferente. Se presentan nuevas formulaciones y enfoques de resolución para juegos de seguridad de Stackelberg cuando el defensor es averso al riesgo con respecto a la estrategia del atacante. Esto se puede resolver de manera polinomial cuando se enfrenta a un adversario y resolviendo un problema de optimización convexa en números enteros cuando el defensor enfrenta varios tipos de adversarios.

A leishmaniose é considerada uma doença tropical extremamente negligenciada, que afeta regiões de extrema pobreza. Trata-se de doença emergente com alta morbidade e mortalidade. Aproximadamente 20 diferentes espécies de parasitas intracelulares obrigatórios do gênero Leishmania têm sido identificadas como patogênicas. Estes protozoários são transmitidos ao hospedeiro humano por meio da picada de insetos hematófagos, conhecidos como flebotomíneos. A quimioterapia é escassa, limitada e muito cara. Os fármacos disponíveis apresentam elevada toxicidade, bem como suscitam número elevado de casos de resistência. Considerando-se que a descoberta e o desenvolvimento de novos agentes leishmanicidas são extremamente necessários o objetivo deste trabalho foi contribuir com essa busca utilizando-se o método de modificação molecular, a latenciação. Tendo em vista que os dendrímeros têm sido muito utilizados como transportadores de fármacos, propôs-se a síntese de fármacos dirigidos dendriméricos de primeira geração de hidroximetilnitrofural (NFOH), composto que apresenta potencial atividade leishmanicida. Assim, pretendeu-se desenvolver fármacos dirigidos de NFOH, que apresentem ação seletiva nos macrófagos, devido à presença de manose na estrutura, além de fármacos dirigidos, que apresentem ação seletiva no parasita, devido à presença de inositol em sua estrutura. Variedade de métodos sintéticos foi utilizada com o intuito de obter os dendrímeros dirigidos propostos. Os estudos sintéticos desenvolvidos indicam a provável obtenção dos dendrímeros dirigidos de manose e de inositol, embora os produtos estejam impuros e sem o agente bioativo incorporado. A maior dificuldade encontrada foi a purificação dos compostos obtidos. Em adição, métodos de modelagem molecular foram empregados para compreender os mecanismos de liberação dos fármacos dendriméricos dirigidos de primeira geração. Características moleculares, tais como disponibilidade espacial e potencial eletrostático, foram avaliadas para predizer a região mais suscetível à ação enzimática com vistas à liberação do composto ativo. / Leishmaniasis is considered a superneglected tropical disease and affects primarily areas of extreme poverty. It represents an emergent illness with high morbidity and mortality. About 20 different species of intracellular parasites of Leishmania spp. have been identified as pathogenic. Those protozoans are transmitted to human hosts by means of the female phlebotomine sandflies bite. The chemotherapy is scarce, limited, and expensive. The drugs available can cause undesirable side effects and there are already reports of the increased number of drug resistance. Considering that, the discovery and the development of new leishmanicide agents are urgently needed, the objective of this work as to contribute to this search using the method of molecular modification, prodrug design. Taken into account that dendrimers can be used as drug carriers, the purpose of this work was the synthesis of first generation dendrimer targeted drugs of hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), that shows potential leishmanicide activity. Thus, we designed NFOH targeted drugs with selective action in macrophages, due to the presence of mannose in the structure, and also NFOH targeted drugs that present selectivity for the parasite, due to the presence of inositol in the structure. Several synthetic methods have been used with the aim of synthesizing the targeted dendrimers with NFOH. Synthetic studies suggested the targeted dendrimers of D-mannose and of myo-inositol have been obtained, although impure and without the bioactive agent. The major difficulty was the purification of the compounds. In addition, molecular modeling methods were applied to understand the bioactive compound releasing from the first generation leishmanicide targeted dendrimers. Molecular features as spatial hindrance and electrostatic potential were evaluated to predict which region would be the most available to an enzymatic action regarding the bioactive compound release.

A leishmaniose é considerada uma doença tropical extremamente negligenciada, que afeta regiões de extrema pobreza. Trata-se de doença emergente com alta morbidade e mortalidade. Aproximadamente 20 diferentes espécies de parasitas intracelulares obrigatórios do gênero Leishmania têm sido identificadas como patogênicas. Estes protozoários são transmitidos ao hospedeiro humano por meio da picada de insetos hematófagos, conhecidos como flebotomíneos. A quimioterapia é escassa, limitada e muito cara. Os fármacos disponíveis apresentam elevada toxicidade, bem como suscitam número elevado de casos de resistência. Considerando-se que a descoberta e o desenvolvimento de novos agentes leishmanicidas são extremamente necessários o objetivo deste trabalho foi contribuir com essa busca utilizando-se o método de modificação molecular, a latenciação. Tendo em vista que os dendrímeros têm sido muito utilizados como transportadores de fármacos, propôs-se a síntese de fármacos dirigidos dendriméricos de primeira geração de hidroximetilnitrofural (NFOH), composto que apresenta potencial atividade leishmanicida. Assim, pretendeu-se desenvolver fármacos dirigidos de NFOH, que apresentem ação seletiva nos macrófagos, devido à presença de manose na estrutura, além de fármacos dirigidos, que apresentem ação seletiva no parasita, devido à presença de inositol em sua estrutura. Variedade de métodos sintéticos foi utilizada com o intuito de obter os dendrímeros dirigidos propostos. Os estudos sintéticos desenvolvidos indicam a provável obtenção dos dendrímeros dirigidos de manose e de inositol, embora os produtos estejam impuros e sem o agente bioativo incorporado. A maior dificuldade encontrada foi a purificação dos compostos obtidos. Em adição, métodos de modelagem molecular foram empregados para compreender os mecanismos de liberação dos fármacos dendriméricos dirigidos de primeira geração. Características moleculares, tais como disponibilidade espacial e potencial eletrostático, foram avaliadas para predizer a região mais suscetível à ação enzimática com vistas à liberação do composto ativo. / Leishmaniasis is considered a superneglected tropical disease and affects primarily areas of extreme poverty. It represents an emergent illness with high morbidity and mortality. About 20 different species of intracellular parasites of Leishmania spp. have been identified as pathogenic. Those protozoans are transmitted to human hosts by means of the female phlebotomine sandflies bite. The chemotherapy is scarce, limited, and expensive. The drugs available can cause undesirable side effects and there are already reports of the increased number of drug resistance. Considering that, the discovery and the development of new leishmanicide agents are urgently needed, the objective of this work as to contribute to this search using the method of molecular modification, prodrug design. Taken into account that dendrimers can be used as drug carriers, the purpose of this work was the synthesis of first generation dendrimer targeted drugs of hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), that shows potential leishmanicide activity. Thus, we designed NFOH targeted drugs with selective action in macrophages, due to the presence of mannose in the structure, and also NFOH targeted drugs that present selectivity for the parasite, due to the presence of inositol in the structure. Several synthetic methods have been used with the aim of synthesizing the targeted dendrimers with NFOH. Synthetic studies suggested the targeted dendrimers of D-mannose and of myo-inositol have been obtained, although impure and without the bioactive agent. The major difficulty was the purification of the compounds. In addition, molecular modeling methods were applied to understand the bioactive compound releasing from the first generation leishmanicide targeted dendrimers. Molecular features as spatial hindrance and electrostatic potential were evaluated to predict which region would be the most available to an enzymatic action regarding the bioactive compound release.

O Problema dos K Menores Caminhos é uma generalização do Problema do Menor Caminho, em que desejamos encontrar os K caminhos de menor custo entre dois vértices de um grafo. Estudamos e implementamos algoritmos que resolvem esse problema em grafos dirigidos, com peso nos arcos e que permitem apenas caminhos sem repetição de vértices na resposta. Comparamos seus desempenhos utilizando grafos do 9th DIMACS Implementation Challenge. Identificamos os pontos fortes e fracos de cada algoritmo, e propusemos uma variante híbrida dos algoritmos de Feng e de Pascoal. Essa variante proposta obteve desempenho superior aos algoritmos base em alguns grafos, e resultado superior a pelo menos um deles na grande maioria dos testes. / The K-Shortest Path Problem is a generalization of the Shortest Path Problem, in which we must find the K paths between two vertices in a graph that have the lowest costs. We study some K-Shortest Path Problem algorithms applied to weighted directed graphs, allowing only paths with no repeated vertices. We compare empirically implementation of some algorithms, using instance graphs from the 9th DIMACS Implementation Challenge. We identify the strengths and weaknesses of each algorithm, and we propose a hybrid version of Feng\'s and Pascoal\'s algorithms. This proposed variant achieve better perfomance compared to both base algorithms in some graphs, and it is better than at least one of them in most cases.

Motores moleculares são proteínas capazes de transportar objetos tais como vesículas, organelas e macromoléculas ao longo do citoesqueleto. Tratam-se de dispositivos bastante interessantes do ponto de vista físico, pois produzem trabalho em um ambiente extremamente ruidoso. Recentemente, diversos experimentos realizados in vivo têm revelado que objetos transportados por motores moleculares ao longo dos microtúbulos apresentam movimento bidirecional. Embora o movimento unidirecional dos motores envolvidos no transporte destes objetos seja bem caracterizado tanto experimentalmente quanto teoricamente, o movimento bidirecional das partículas transportadas pelos motores ainda não é bem entendido. Contudo, acredita-se que este fenômeno seja causado pela cooperatividade dos motores moleculares. Existem na literatura diversos trabalhos que visam descrever o comportamento coletivo de partículas locomovendo-se sobre uma rede unidimensional com interações de volume excluído e taxas de transição assimétricas. Estes modelos são conhecidos como TASEP (Totally asymmetric simple exclusion processes ) ou ASEP (Asymmetric simple exclusion processes ) e fazem parte de uma classe de modelos denominados sistemas difusivos dirigidos_. Embora alguns autores tenham utilizado modelos do tipo ASEP e TASEP para descrever o movimento dos motores moleculares exclusivamente [37], [38], não há ainda nesta visão microscópica, extensões deste modelo para incorporar as partículas cuja dinâmica depende exclusivamente da presença de motores. No presente trabalho propomos um modelo de exclusão, desenvolvido com o intuito de descrever o movimento conjunto de motores moleculares e das partículas carregadas pelos mesmos, as quais por simplicidade denominamos vesículas. Neste modelo, as vesículas não possuem dinâmica própria, ou seja, dependem da interação com os motores moleculares para se movimentarem. Procuramos soluções analíticas para este modelo para o 1 RESUMO 2 caso em que há apenas uma vesícula locomovendo-se sobre a rede. Utilizando o método das matrizes [32], calculamos a velocidade média da vesícula no estado estacionário e analisamos seu comportamento em situações de interesse. / Molecular motors are proteins that transport objects such as vesicles, organelles and macromolecules along the cytoskeletum of cells. For physics, they are very interesting devices because they are able to generate work in an extremely viscous environment. Recently, many in vivo experiments have revealed that objects transported by molecular motors move bidirectionally along microtubules. Although the unidirectional movement of such molecular motors is experimentally and theoretically well characterized, the movement of particles transported by these motors is not well understood yet. However, this fenomenum is believed to be caused by the cooperativity of molecular motors. A great number of works are found in literature, which were formulated to describe the collective behaviour of many particles moving in a one-dimensional lattice with a preferred hop rate and exclusion. These models are known as TASEP (Totally asymmetric simple exclusion processes) or ASEP (Asymmetric simple exclusion processes) and are part of a class of models named _driven di_usive systems_. Although some authors made use of ASEP and TASEP models to describe the movement of molecular motors [37], [38], there is not yet, in this microscopic point of view, extensions of these models capable of incorporate particles which the dynamics depends exclusivaly from the presence of motors. In this work we propose a exclusion model developed to describe the joint movement of molecular motors and particles, generally called vesicles. In this model, vesicles do not have a proper dynamics, that is, they on the interaction with molecular motors to move. We look after analytical solutions of this model when there is only one vesicle moving on the lattice. We use a matrix formulation [32] to obtain the mean velocity of the vesicle and analyse its behaviour in situations of interest.

Motores moleculares são proteínas capazes de transportar objetos tais como vesículas, organelas e macromoléculas ao longo do citoesqueleto. Tratam-se de dispositivos bastante interessantes do ponto de vista físico, pois produzem trabalho em um ambiente extremamente ruidoso. Recentemente, diversos experimentos realizados in vivo têm revelado que objetos transportados por motores moleculares ao longo dos microtúbulos apresentam movimento bidirecional. Embora o movimento unidirecional dos motores envolvidos no transporte destes objetos seja bem caracterizado tanto experimentalmente quanto teoricamente, o movimento bidirecional das partículas transportadas pelos motores ainda não é bem entendido. Contudo, acredita-se que este fenômeno seja causado pela cooperatividade dos motores moleculares. Existem na literatura diversos trabalhos que visam descrever o comportamento coletivo de partículas locomovendo-se sobre uma rede unidimensional com interações de volume excluído e taxas de transição assimétricas. Estes modelos são conhecidos como TASEP (Totally asymmetric simple exclusion processes ) ou ASEP (Asymmetric simple exclusion processes ) e fazem parte de uma classe de modelos denominados sistemas difusivos dirigidos_. Embora alguns autores tenham utilizado modelos do tipo ASEP e TASEP para descrever o movimento dos motores moleculares exclusivamente [37], [38], não há ainda nesta visão microscópica, extensões deste modelo para incorporar as partículas cuja dinâmica depende exclusivamente da presença de motores. No presente trabalho propomos um modelo de exclusão, desenvolvido com o intuito de descrever o movimento conjunto de motores moleculares e das partículas carregadas pelos mesmos, as quais por simplicidade denominamos vesículas. Neste modelo, as vesículas não possuem dinâmica própria, ou seja, dependem da interação com os motores moleculares para se movimentarem. Procuramos soluções analíticas para este modelo para o 1 RESUMO 2 caso em que há apenas uma vesícula locomovendo-se sobre a rede. Utilizando o método das matrizes [32], calculamos a velocidade média da vesícula no estado estacionário e analisamos seu comportamento em situações de interesse. / Molecular motors are proteins that transport objects such as vesicles, organelles and macromolecules along the cytoskeletum of cells. For physics, they are very interesting devices because they are able to generate work in an extremely viscous environment. Recently, many in vivo experiments have revealed that objects transported by molecular motors move bidirectionally along microtubules. Although the unidirectional movement of such molecular motors is experimentally and theoretically well characterized, the movement of particles transported by these motors is not well understood yet. However, this fenomenum is believed to be caused by the cooperativity of molecular motors. A great number of works are found in literature, which were formulated to describe the collective behaviour of many particles moving in a one-dimensional lattice with a preferred hop rate and exclusion. These models are known as TASEP (Totally asymmetric simple exclusion processes) or ASEP (Asymmetric simple exclusion processes) and are part of a class of models named _driven di_usive systems_. Although some authors made use of ASEP and TASEP models to describe the movement of molecular motors [37], [38], there is not yet, in this microscopic point of view, extensions of these models capable of incorporate particles which the dynamics depends exclusivaly from the presence of motors. In this work we propose a exclusion model developed to describe the joint movement of molecular motors and particles, generally called vesicles. In this model, vesicles do not have a proper dynamics, that is, they on the interaction with molecular motors to move. We look after analytical solutions of this model when there is only one vesicle moving on the lattice. We use a matrix formulation [32] to obtain the mean velocity of the vesicle and analyse its behaviour in situations of interest.

In this thesis we propose to use a penalized maximum conditional likelihood criterion to estimate the graph of a general discrete Markov random field. We prove the almost sure convergence of the estimator of the graph in the case of a finite or countable infinite set of variables. Our method requires minimal assumptions on the probability distribution and contrary to other approaches in the literature, the usual positivity condition is not needed. We present several examples with a finite set of vertices and study the performance of the estimator on simulated data from theses examples. We also introduce an empirical procedure based on k-fold cross validation to select the best value of the constant in the estimators definition and show the application of this method in two real datasets. / Nesta tese propomos um critério de máxima verossimilhança penalizada para estimar o grafo de dependência condicional de um campo aleatório Markoviano discreto. Provamos a convergência quase certa do estimador do grafo no caso de um conjunto finito ou infinito enumerável de variáveis. Nosso método requer condições mínimas na distribuição de probabilidade e contrariamente a outras abordagens da literatura, a condição usual de positividade não é necessária. Introduzimos alguns exemplos com um conjunto finito de vértices e estudamos o desempenho do estimador em dados simulados desses exemplos. Também propomos um procedimento empírico baseado no método de validação cruzada para selecionar o melhor valor da constante na definição do estimador, e mostramos a aplicação deste procedimento em dois conjuntos de dados reais.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, AIDS,malária e tuberculose são as três maiores doenças infectantes do mundo, atingindo principalmente crianças. Regiões paupérrimas e de clima tropical, como a África sub-saariana, são as mais atingidas. Este quadro agrava-se com a disseminação de cepas do Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina e multi-resistentes.Além disso, alguns fármacos utilizados na terapêutica da malária apresentam vários efeitos adversos, comprometendo o tratamento. Trata-se de um grande desafio e o seu enfrentamento requer estratégias. O desenvolvimento de novos quimioterápicos deve fundamentar-se em diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células do hospedeiro e do parasita. A biossíntese de fosfolipídeos de membrana em parasitas do grupo Apicomplexa é de extrema importância para a maturação e a reprodução do parasita e constitui-se em bom alvo para novos antimaláricos, uma vez que é encontrada somente em parasitas. Hemácias infectadas têm sua absorção modificada em relação aos eritrócitos não-infectados, conferindo seletividade a substâncias como lipídeos. O trabalho em questão propõe a síntese de antimetabólitos da serina, visando à inibição das enzimas fosfatidilserina síntase e serina descarboxilase, fundamentais para a biossíntese de fosfolipídeos de membrana desses parasitas.. Cinco derivados heterocíclicos da serine foram sintetizados: derivados diidroimidazólico, diidroxazólico, diidroxazínico, diidropirimidínico e diidrooxatiólico. Também, o transportador fosfolipídico com o ácido esteárico foi sintetizado. Os antimetabólitos serão acoplados a esse e outros fosfolipídeos, obtendo-se fármacos dirigidos específicos direcionados seletivamente a eritrócitos infectados. / According to the World Health Organization, Aids, malaria and tuberculosis are the three greatest infectious diseases in the world. Children are the most involved in those diseases. Extremely poor regions, as sub-Saharan, Africa, are the most affected. In the worst case scenario, one of the parasites that causes malaria, Plasmodium falciparum, become resistant to chloroquine and the current therapy. Besides, some drugs used in the mataria chemotherapy are very toxic, showing many side effects, and compromising the treatment. This is a big challenge and facing it requires new strategies.. The development of chemotherapeutic has been inspired in biochemical differences between the parasite and the host. Plasmodíum falciparum needs to biosynthesize phospholipids for their membrane. These phospholipids are very important to the maturation and reproduction of the parasite and occur only in it.. This makes the phospholipids biosynthesis a good target for new and specific antimalarial drug design. Infected red blood cell shows modified permeation, allowing the lipids to be freely transported, what is not usual in the non-infected red blood cells. This said, in the present work the design and synthesis of serine metabolic inhibitors, using the bioisosteric strategy, have been proposed. The inhibition of the phosphatidylserine biosynthesis, an important phospholipid, is expected. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected red-blood cell.. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected redblood cell. In the present work five heterocyclic serine inhibitors: diidroimidazolic, diidroxazolic, diidroxazinico, diidropyriminic and diidroxatiolic. Also synthesized a phospholipid to be connected to the heterocyclic inhibitors.

De acordo com a Organização Mundial da Saúde, AIDS,malária e tuberculose são as três maiores doenças infectantes do mundo, atingindo principalmente crianças. Regiões paupérrimas e de clima tropical, como a África sub-saariana, são as mais atingidas. Este quadro agrava-se com a disseminação de cepas do Plasmodium falciparum resistentes à cloroquina e multi-resistentes.Além disso, alguns fármacos utilizados na terapêutica da malária apresentam vários efeitos adversos, comprometendo o tratamento. Trata-se de um grande desafio e o seu enfrentamento requer estratégias. O desenvolvimento de novos quimioterápicos deve fundamentar-se em diferenças bioquímicas e morfológicas entre as células do hospedeiro e do parasita. A biossíntese de fosfolipídeos de membrana em parasitas do grupo Apicomplexa é de extrema importância para a maturação e a reprodução do parasita e constitui-se em bom alvo para novos antimaláricos, uma vez que é encontrada somente em parasitas. Hemácias infectadas têm sua absorção modificada em relação aos eritrócitos não-infectados, conferindo seletividade a substâncias como lipídeos. O trabalho em questão propõe a síntese de antimetabólitos da serina, visando à inibição das enzimas fosfatidilserina síntase e serina descarboxilase, fundamentais para a biossíntese de fosfolipídeos de membrana desses parasitas.. Cinco derivados heterocíclicos da serine foram sintetizados: derivados diidroimidazólico, diidroxazólico, diidroxazínico, diidropirimidínico e diidrooxatiólico. Também, o transportador fosfolipídico com o ácido esteárico foi sintetizado. Os antimetabólitos serão acoplados a esse e outros fosfolipídeos, obtendo-se fármacos dirigidos específicos direcionados seletivamente a eritrócitos infectados. / According to the World Health Organization, Aids, malaria and tuberculosis are the three greatest infectious diseases in the world. Children are the most involved in those diseases. Extremely poor regions, as sub-Saharan, Africa, are the most affected. In the worst case scenario, one of the parasites that causes malaria, Plasmodium falciparum, become resistant to chloroquine and the current therapy. Besides, some drugs used in the mataria chemotherapy are very toxic, showing many side effects, and compromising the treatment. This is a big challenge and facing it requires new strategies.. The development of chemotherapeutic has been inspired in biochemical differences between the parasite and the host. Plasmodíum falciparum needs to biosynthesize phospholipids for their membrane. These phospholipids are very important to the maturation and reproduction of the parasite and occur only in it.. This makes the phospholipids biosynthesis a good target for new and specific antimalarial drug design. Infected red blood cell shows modified permeation, allowing the lipids to be freely transported, what is not usual in the non-infected red blood cells. This said, in the present work the design and synthesis of serine metabolic inhibitors, using the bioisosteric strategy, have been proposed. The inhibition of the phosphatidylserine biosynthesis, an important phospholipid, is expected. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected red-blood cell.. These inhibitors will be linked to phospholipids, to promote the selective permeation to the infected redblood cell. In the present work five heterocyclic serine inhibitors: diidroimidazolic, diidroxazolic, diidroxazinico, diidropyriminic and diidroxatiolic. Also synthesized a phospholipid to be connected to the heterocyclic inhibitors.

In this thesis we propose to use a penalized maximum conditional likelihood criterion to estimate the graph of a general discrete Markov random field. We prove the almost sure convergence of the estimator of the graph in the case of a finite or countable infinite set of variables. Our method requires minimal assumptions on the probability distribution and contrary to other approaches in the literature, the usual positivity condition is not needed. We present several examples with a finite set of vertices and study the performance of the estimator on simulated data from theses examples. We also introduce an empirical procedure based on k-fold cross validation to select the best value of the constant in the estimators definition and show the application of this method in two real datasets. / Nesta tese propomos um critério de máxima verossimilhança penalizada para estimar o grafo de dependência condicional de um campo aleatório Markoviano discreto. Provamos a convergência quase certa do estimador do grafo no caso de um conjunto finito ou infinito enumerável de variáveis. Nosso método requer condições mínimas na distribuição de probabilidade e contrariamente a outras abordagens da literatura, a condição usual de positividade não é necessária. Introduzimos alguns exemplos com um conjunto finito de vértices e estudamos o desempenho do estimador em dados simulados desses exemplos. Também propomos um procedimento empírico baseado no método de validação cruzada para selecionar o melhor valor da constante na definição do estimador, e mostramos a aplicação deste procedimento em dois conjuntos de dados reais.