Vinte farmacêuticos e enfermeiros que manipulam quimioterápicos foram monitorados durante uma semana de trabalho, tendo sido coletadas seis amostras de sangue, de segunda-feira, pela manhã e a tarde, e de terça a sexta-feira a tarde. Foi avaliada a genotoxicidade através do ensaio cometa, e o estresse oxidativo através dos produtos da reação do ácidotiobarbitúrico (TBARS) e das enzimas superóxido dismutase (Sod) e catalase (Cat). Foi realizado também o teste de micronúcleos em linfócitos, mas apenas em uma amostra. Os indivíduos expostos apresentaram um aumento no dano ao DNA pelo teste cometa em relação aos controles. Os resultados do ensaio cometa mostraram uma correlação positiva com os dias da semana e com o consumo de álcool. A freqüência de MN foi significativamente elevada nos expostos e apresentou uma significativa correlação com idade e tempo de serviço (anos). Nos parâmetros de estresse oxidativo, apenas a catalase apresentou aumento significativo no grupo exposto, considerando-se a média de todas as amostras. Porém, o TBARS apresentou um resultado interessante, considerando-se os diferentes dias de amostra; os expostos apresentaram uma correlação significante com os dias da semana e o resultado mais elevado na sexta-feira em relação ao controle e a si próprio, na segunda-feira de manhã. O monitoramento de profissionais em risco de forma mais prolongada, como neste estudo durante uma semana, pode apresentar novos aspectos do comportamento de risco, cujos resultados podem complementar o controle do risco de genotoxicidade. Este estudo mostra que, é interessante também, avaliar o estresse oxidativo nesses trabalhadores, já que ambos os fatores de risco são frequentemente resultantes dos mesmos agentes. / Submitted by Marcelo Teixeira (mvteixeira@ucs.br) on 2014-05-14T19:05:27Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Fernanda Rombaldi.pdf: 430180 bytes, checksum: 5ab8d65cad056cda4491934c5e62fbee (MD5) / Made available in DSpace on 2014-05-14T19:05:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Fernanda Rombaldi.pdf: 430180 bytes, checksum: 5ab8d65cad056cda4491934c5e62fbee (MD5) / Twenty pharmacists and nurses handling antineoplastic drugs in a hospital were monitored during a working week by six blood samplings, from Monday to Friday, in the morning (only on Monday) and afternoon (all days). Genotoxicity was analysed by comet assay and Micronucelus test (MN) and oxidative stress was analyzed in serum by thiobarbituric acid reaction substances (TBARS) and measurements of the antioxidants enzymes superoxide dismutase (Sod) and catalase (Cat). The exposed workers have presented an increase in DNA damage levels by comet assay in relation to the controls. The comet assay results have also shown significant positive correlation with the day of the week and alcohol consumption. The MN frequency was significantly higher in the exposed workers, and presented significant correlation with age and working time. In the oxidative stress parameters, only catalase presented a significant increase in the exposed group, considering all the samplings. However, TBARS data presented a interesting results, considering the different sampling times; the exposed group presented a significant correlation with the working days, and significant higher results on Friday in relation to the controls and to the Monday morning it self. Monitoring occupational risk during a longer time, e.g., during a working week as it was done in this study, presents more aspects of the risk behavior, which can improve the risk management. This work than demonstrates that in genotoxic risk assessment it is also interesting to evaluate the oxidative stress, once both often result of the same factors.

Vinte farmacêuticos e enfermeiros que manipulam quimioterápicos foram monitorados durante uma semana de trabalho, tendo sido coletadas seis amostras de sangue, de segunda-feira, pela manhã e a tarde, e de terça a sexta-feira a tarde. Foi avaliada a genotoxicidade através do ensaio cometa, e o estresse oxidativo através dos produtos da reação do ácidotiobarbitúrico (TBARS) e das enzimas superóxido dismutase (Sod) e catalase (Cat). Foi realizado também o teste de micronúcleos em linfócitos, mas apenas em uma amostra. Os indivíduos expostos apresentaram um aumento no dano ao DNA pelo teste cometa em relação aos controles. Os resultados do ensaio cometa mostraram uma correlação positiva com os dias da semana e com o consumo de álcool. A freqüência de MN foi significativamente elevada nos expostos e apresentou uma significativa correlação com idade e tempo de serviço (anos). Nos parâmetros de estresse oxidativo, apenas a catalase apresentou aumento significativo no grupo exposto, considerando-se a média de todas as amostras. Porém, o TBARS apresentou um resultado interessante, considerando-se os diferentes dias de amostra; os expostos apresentaram uma correlação significante com os dias da semana e o resultado mais elevado na sexta-feira em relação ao controle e a si próprio, na segunda-feira de manhã. O monitoramento de profissionais em risco de forma mais prolongada, como neste estudo durante uma semana, pode apresentar novos aspectos do comportamento de risco, cujos resultados podem complementar o controle do risco de genotoxicidade. Este estudo mostra que, é interessante também, avaliar o estresse oxidativo nesses trabalhadores, já que ambos os fatores de risco são frequentemente resultantes dos mesmos agentes. / Twenty pharmacists and nurses handling antineoplastic drugs in a hospital were monitored during a working week by six blood samplings, from Monday to Friday, in the morning (only on Monday) and afternoon (all days). Genotoxicity was analysed by comet assay and Micronucelus test (MN) and oxidative stress was analyzed in serum by thiobarbituric acid reaction substances (TBARS) and measurements of the antioxidants enzymes superoxide dismutase (Sod) and catalase (Cat). The exposed workers have presented an increase in DNA damage levels by comet assay in relation to the controls. The comet assay results have also shown significant positive correlation with the day of the week and alcohol consumption. The MN frequency was significantly higher in the exposed workers, and presented significant correlation with age and working time. In the oxidative stress parameters, only catalase presented a significant increase in the exposed group, considering all the samplings. However, TBARS data presented a interesting results, considering the different sampling times; the exposed group presented a significant correlation with the working days, and significant higher results on Friday in relation to the controls and to the Monday morning it self. Monitoring occupational risk during a longer time, e.g., during a working week as it was done in this study, presents more aspects of the risk behavior, which can improve the risk management. This work than demonstrates that in genotoxic risk assessment it is also interesting to evaluate the oxidative stress, once both often result of the same factors.

O objetivo geral desta pesquisa foi estudar os efeitos neurocomportamentais associados à administração de agentes antineoplásicos. Mais especificamente, investigamos os possíveis efeitos da cisplatina sobre a memória aversiva em ratos, medidos através das tarefas da esquiva inibitória. Diversos estudos associam à ação dos quimioterápicos as disfunções cognitivas constatadas em pacientes submetidos a tratamentos antineoplásicos. Cogita-se que eles teriam a capacidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica e estariam relacionados ao aumento do estresse oxidativo e dos níveis de citocinas. Além disso, fatores como deficiências no reparo do DNA, encurtamento dos telômeros, disfunções nos mecanismos de restauração neural e de liberação de neurotransmissores e a diminuição nos níveis de estrógeno e testosterona podem potencializar seus efeitos sobre a cognição. Em modelos animais, embora não haja unanimidade, há a indicação da existência de efeitos cognitivos, que aparecem na maioria das vezes em curto prazo e são reversíveis, e que variam de acordo com a dose utilizada. Além disso, os estudos começam a indicar que os quimioterápicos agem sobre funções cognitivas específicas. Em relação à cisplatina, estudos neurofisiológicos sugerem que ela pode influenciar a nocicepção, aumentar a excitabilidade dos neurônios de ampla faixa dinâmica da medula espinhal, diminuir a condução nervosa e afetar os neurônios do gânglio da raiz dorsal. No experimento realizado, foram administradas três doses de cisplatina (0,1, 0,3 e 1 mg/Kg i.p.) em ratos Wistar machos adultos, que em seguida realizaram a habituação em campo aberto. Uma semana depois, foram treinados na tarefa de esquiva inibitória e testados 24h e uma semana após. Os resultados mostram que a cisplatina não afetou o comportamento dos ratos em campo aberto, mas induziu um aumento de desempenho na tarefa da esquiva inibitória, medido uma semana após o treino, o que leva à conclusão de que essa droga pode induzir uma facilitação da memória de longo prazo.

O objetivo geral desta pesquisa foi estudar os efeitos neurocomportamentais associados à administração de agentes antineoplásicos. Mais especificamente, investigamos os possíveis efeitos da cisplatina sobre a memória aversiva em ratos, medidos através das tarefas da esquiva inibitória. Diversos estudos associam à ação dos quimioterápicos as disfunções cognitivas constatadas em pacientes submetidos a tratamentos antineoplásicos. Cogita-se que eles teriam a capacidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica e estariam relacionados ao aumento do estresse oxidativo e dos níveis de citocinas. Além disso, fatores como deficiências no reparo do DNA, encurtamento dos telômeros, disfunções nos mecanismos de restauração neural e de liberação de neurotransmissores e a diminuição nos níveis de estrógeno e testosterona podem potencializar seus efeitos sobre a cognição. Em modelos animais, embora não haja unanimidade, há a indicação da existência de efeitos cognitivos, que aparecem na maioria das vezes em curto prazo e são reversíveis, e que variam de acordo com a dose utilizada. Além disso, os estudos começam a indicar que os quimioterápicos agem sobre funções cognitivas específicas. Em relação à cisplatina, estudos neurofisiológicos sugerem que ela pode influenciar a nocicepção, aumentar a excitabilidade dos neurônios de ampla faixa dinâmica da medula espinhal, diminuir a condução nervosa e afetar os neurônios do gânglio da raiz dorsal. No experimento realizado, foram administradas três doses de cisplatina (0,1, 0,3 e 1 mg/Kg i.p.) em ratos Wistar machos adultos, que em seguida realizaram a habituação em campo aberto. Uma semana depois, foram treinados na tarefa de esquiva inibitória e testados 24h e uma semana após. Os resultados mostram que a cisplatina não afetou o comportamento dos ratos em campo aberto, mas induziu um aumento de desempenho na tarefa da esquiva inibitória, medido uma semana após o treino, o que leva à conclusão de que essa droga pode induzir uma facilitação da memória de longo prazo.

Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2017-10-24T13:09:10Z No. of bitstreams: 1 PDF - Rawny Galdino Gouveia.pdf: 21187770 bytes, checksum: 320540e5f560ea3cbfd7e23034f4444d (MD5) / Approved for entry into archive by Secta BC (secta.csu.bc@uepb.edu.br) on 2017-10-26T16:55:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 PDF - Rawny Galdino Gouveia.pdf: 21187770 bytes, checksum: 320540e5f560ea3cbfd7e23034f4444d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-26T16:55:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PDF - Rawny Galdino Gouveia.pdf: 21187770 bytes, checksum: 320540e5f560ea3cbfd7e23034f4444d (MD5) Previous issue date: 2017-02-24 / Among the main alternatives for cancer treatment, chemotherapy is one of them, but most chemotherapeutic agents act nonspecifically, damaging several types of body cells. DNA intercalators are standout among the existing chemotherapeutics, for example, among these compounds, acridine derivatives have inhibitory activity against nuclear regulatory enzymes, such as topoisomerase, and there is a strong interaction with pairs of DNA bases. Therefore, researchers are seeking to find new candidates intercalators of DNA drugs and a significant number of molecules have been evaluated for their antitumor and intercalators properties. This paper proposed the synthesis of novel spiro-acridines derivatives; it was conducted to evaluate their interaction with BSA, DNA, and inhibition of the enzyme topoisomerase IIα. Thus, eleven new spiro-acridínicos compounds were synthesized and were determined their physicochemical characteristics and demonstrated the possible reaction mechanisms for obtaining these compounds. The compounds were obtained in parallel and convergent manner, initially the diphenylamine suffered an acylation followed by cyclization, leading to 9-metilacridina that by successive reactions led to 9-carboxaldehyde acridine. In parallel, 2- cianoacetohidrazina reacted with aromatic aldehydes substituted in acid and ethanol, leading to N-acylhydrazones intermediates substituted, finally, the two intermediates were condensed, through a Knovenagel reaction and suffered spontaneous cyclization, leading to spiro-acridine derivates. The compounds show yields ranging from 24% to 86.75%, and melting points ranging between 3 and 5 °C. Most of the compounds were characterized and had their chemical structures elucidated by spectroscopic H-NMR and C-NMR; IR and MS. By 1^H NMR analysis were observed singlets referring to NH, protons coming from the formation of the C = N bond (imino carbon) and C = C (vinyl carbon) corroborating the structural elucidation of all compounds. The 13^C NMR spectra showed the absorptions of carbon atoms characteristic of spiro-acridine derivatives, especially the chemical shift showed by the quaternary carbon evidenced on the signals from 69.33 to 71.59, demonstrating the occurrence of spontaneous cyclization of spiro-acridine derivatives. The compounds evaluated against the enzyme Topoisomerase IIα, presented different degrees of inhibition when compared with the mAMSA standard, and AMTAC 06 presented the best capacity for inhibition. The compounds that interacted with the DNA showed binding constants (Kb) 10^5M^-1, thus suggesting that the likely mechanism of action of these compounds may be related to the formation of a ternary complex between compound, DNA and Topoisomerase. The interactions with the BSA showed that all compounds evaluated were able to cause fluorescence extinction in a dose-dependent manner, and AMTAC 14 showed the highest fluorescence extinction capacity, probably due to its electronic effects. / Uma das principais abordagens para o tratamento do câncer é a quimioterapia, porém a maioria dos agentes quimioterápicos atua de forma não específica, lesando vários tipos de células do organismo. Entre os quimioterápicos existentes, destacam-se os intercaladores de DNA, como por exemplo, os derivados de acridina que possuem atividade inibitória frente a enzimas reguladoras nucleares, como as topoisomerase, além de uma forte interação com pares de bases do DNA. Por isto, pesquisadores vêm buscando a descoberta de novos candidatos a fármacos intercaladores do DNA e um número expressivo de moléculas tem sido avaliado quanto às suas propriedades antitumorais e intercaladoras. Este trabalho propôs síntetizar novos derivados espiro-acridínicos, analisar a interação destes com o BSA, DNA e a inibição da enzima topoisomerase IIα. Assim, onze novos compostos espiro-acridínicos foram sintetizados e determinados as suas características físico-químicas e demonstrados os possíveis mecanismos reacionais para a obtenção destes compostos. Os compostos foram obtidos de forma paralela e convergente, onde inicialmente a difenilamina sofreu uma acilação seguido de ciclização, obtendo-se a 9-metilacridina que por sucessivas reações foi obtido a 9-carboxialdeido acridina. Em paralelo, a 2-cianoacetohidrazina reagiu com aldeídos aromáticos substituídos em meio ácido e etanólico, conduzindo aos intermediários N- acilidrazônicos substituídos, por fim os dois intermediários foram condensados, através de uma reação de Knovenagel e ciclizaram espontaneamente, conduzindo aos derivados espiro- acridínicos. Os compostos apresentaram rendimentos que variaram de 24% a 86,75% e as faixas de fusão oscilaram entre 3 e 5ºC. A maioria dos compostos tiveram suas estruturas químicas caracterizadas e elucidadas através de técnicas espectroscópicas de RMN de 1^H RMN de 13^C ; IV e EM. Através da análise do RMN de 1^H foram observados singletos referentes ao grupo NH, prótons oriundos da formação da ligação C=N (iminico) e C=C (vinílico) corroborando para a elucidação estrutural de todos os compostos. Os espectros de RMN de 13^C evidenciaram as absorções dos átomos de carbono característicos dos derivados espiro-acridinicos, principalmente o deslocamento que mostrou o carbono quaternário evidenciado nos sinais entre 69.33 a 71.59 o qual demonstra a ocorrência da ciclização espontânea dos derivados espiro-acridinicos. Os compostos avaliados frente a enzima Topoisomerase IIα, apresentaram diferentes graus de inibição quando comparados com o padrão mAMSA, sendo o AMTAC 06 o que apresentou a melhor capacidade de inibição. Os compostos que interagiram com o DNA apresentaram constantes de ligação (Kb) 10^5M^-1, sugerindo dessa forma que o provável mecanismo de ação desses compostos pode estar relacionado a formação de um complexo ternário entre composto, DNA e Topoisomerase. As interações com a BSA, mostraram que todos os compostos avaliados foram capazes de causar a extinção da fluorescência de forma dose-dependente, sendo o AMTAC 14 o que apresentou a maior capacidade de extinção da fluorescência, provavelmente devido aos seus efeitos eletrônicos.

O objetivo geral desta pesquisa foi estudar os efeitos neurocomportamentais associados à administração de agentes antineoplásicos. Mais especificamente, investigamos os possíveis efeitos da cisplatina sobre a memória aversiva em ratos, medidos através das tarefas da esquiva inibitória. Diversos estudos associam à ação dos quimioterápicos as disfunções cognitivas constatadas em pacientes submetidos a tratamentos antineoplásicos. Cogita-se que eles teriam a capacidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica e estariam relacionados ao aumento do estresse oxidativo e dos níveis de citocinas. Além disso, fatores como deficiências no reparo do DNA, encurtamento dos telômeros, disfunções nos mecanismos de restauração neural e de liberação de neurotransmissores e a diminuição nos níveis de estrógeno e testosterona podem potencializar seus efeitos sobre a cognição. Em modelos animais, embora não haja unanimidade, há a indicação da existência de efeitos cognitivos, que aparecem na maioria das vezes em curto prazo e são reversíveis, e que variam de acordo com a dose utilizada. Além disso, os estudos começam a indicar que os quimioterápicos agem sobre funções cognitivas específicas. Em relação à cisplatina, estudos neurofisiológicos sugerem que ela pode influenciar a nocicepção, aumentar a excitabilidade dos neurônios de ampla faixa dinâmica da medula espinhal, diminuir a condução nervosa e afetar os neurônios do gânglio da raiz dorsal. No experimento realizado, foram administradas três doses de cisplatina (0,1, 0,3 e 1 mg/Kg i.p.) em ratos Wistar machos adultos, que em seguida realizaram a habituação em campo aberto. Uma semana depois, foram treinados na tarefa de esquiva inibitória e testados 24h e uma semana após. Os resultados mostram que a cisplatina não afetou o comportamento dos ratos em campo aberto, mas induziu um aumento de desempenho na tarefa da esquiva inibitória, medido uma semana após o treino, o que leva à conclusão de que essa droga pode induzir uma facilitação da memória de longo prazo.

Os tumores de cabeça e pescoço ocupam o sexto lugar no ranking de incidência mundial, e estão localizados na região da face, fossas nasais, seios paranasais, boca, faringe, laringe entre outros tecidos moles do pescoço. O tabagismo, o etilismo, a radiação solar e o vírus HPV, são fatores de risco associados a esse tipo de tumors. A terapia combinada de drogas antineoplásicas tem sido utilizada para amenizar os efeitos colaterais e potencializar o tratamento antitumoral. A combinação de paclitaxel e cisplatina tem se mostrado eficaz em tumores sólidos, como o HNSCC. A morte celular induzida pelo paclitaxel é mediada pela ruptura da dinâmica dos microtúbulos normais, já a cisplatina induz ligações cruzadas de DNA estes tratamentos induzem a célula à morte por apoptose. A apoptose é um processo de morte dividido, didaticamente, em via intrínseca (via mitocondrial) e via extrínseca (via receptor de morte). Entender por qual via essas células tumorais são induzidas a morte é fundamental para tentar evitar a resistência dessas células ao tratamento. Nosso objetivo é entender se células tumorais de HNSCC são resistentes ou sensíveis ao tratamento com paclitaxel e cisplatina sozinhos ou em associação. Para isso, realizamos o tratamento da linhagem celular FaDu por um período de 48 horas com as drogas e verificamos sua resistência a indução de morte por esses tratamentos. Os resultados mostraram que o tratamento com paclitaxel não potencializa a morte desta célula, sendo a linhagem FaDu mais sensível ao tratamento com cisplatina e a associação apresenta o mesmo perfil de quando tratada com cisplatina. A morte desta linhagem é dependente de caspases e possui uma preferência pela via extrínseca da apoptose que, consequentemente, induz a morte também pela via intrínseca. A modulação desta morte se dá pelo balanço das proteínas pró- e anti-apoptóticas da família BCL-2 que são responsáveis pela regulação da apoptose, o tratamento com cisplatina induz a expressão da proteína pró-apoptótica BAK e a diminuição das proteínas anti-apoptóticas BCL-2 e BCL-XL. Com os resultados obtidos, concluímos que a associação de paclitaxel e cisplatina não potencializa a morte da linhagem celular FaDu. Contudo, a cisplatina apresentou-se efetiva na indução de morte por apoptose através do aumento da expressão da proteína BAK e a diminuição da expressão das proteínas BCL-2 e BCL-XL. / Head and neck squamous cell carcinoma is the sixth most common cancer in the world, and are located in the region of the face, nasal fossas, sinuses, mouth, pharynx, larynx and other soft tissues of the neck. Tobacco smoke, etilism, solar radiation and HPV are risk factors associated with this type of tumors. Combination therapy of anticancer drugs has been used to alleviate the side effects and potentiate the antitumor treatment. The combination of paclitaxel and cisplatin has been shown to be effective in solid tumors such as HNSCC. The paclitaxel-induced cell death is mediated by disruption of the normal microtubule dynamics, and the cisplatin induced DNA cross-links, these treatments induce cell death by apoptosis. Apoptosis is a death process divided in, intrinsic pathway (mitochondrial pathway) and extrinsic pathway (death receptor pathway). Understand by what pathway those tumor cells which are induced death is important to try and avoid the resistance of these cells to treatment. Our aims understand if HNSCC tumor cells are resistant or sensitive to treatment with paclitaxel and cisplatin alone or in combination. We carried out the treatment of cell line FADU a period of 48 hours with the drug and we verify their resistance to death induction by these treatments. The results showed that treatment with paclitaxel did not potentiate the cell death, in the other hand, FADU cell line appeared to be more sensitive to cisplatin treatment, and the association has the same profile when treated with cisplatin. The death of this line is dependent on caspases and has a preference for the extrinsic pathway of apoptosis, consequently, also induces the death by the intrinsic pathway. The modulation of death is caused by the balance of pro-and anti-apoptotic proteins of BCL-2 family proteins that are responsible for regulation of apoptosis, treatment with cisplatin induces the expression of pro-apoptotic protein BAK and the decrease of anti-apoptotic proteins BCL -2 and BCL-XL. With these results, we conclude that the combination of paclitaxel and cisplatin did not potentiate the cell death of the cell line Fadu. However, cisplatin showed to be effective in induction of death by apoptosis through increased expression of BAK protein and decreased expression of BCL-2 and BCL-XL.

Não consta resumo na publicação. / Abstract not available.

O presente estudo caracterizou o perfil farmacológico utilizado por pacientes submetidos a transplante de medula óssea (TMO), identificou as combinações existentes entre antimicrobianos potencialmente interativos e outros medicamentos decorrentes da co-administração e analisou, a partir das combinações identificadas, as interações medicamentosas (IM) potenciais quanto aos seguintes aspectos: tipo de IM, nível de severidade, evidência cientifica e implicações clínicas potenciais. Analisaram-se 70 prescrições de medicamentos de pacientes submetidos a TMO, que se encontraram na fase de condicionamento (dia –1), e que estiveram internados, no período de janeiro a junho de 2005, no Instituto do Coração do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Os dados relativos ao perfil terapêutico dos medicamentos foram coletados do prontuário do paciente, e aqueles acerca das IM foram obtidos por meio de consulta ao Drug Interactions Facts e Drug Interactions Handbook. Para análise dos dados utilizou-se estatística descritiva e analiinferencial sendo aplicada a regressão logística multivariada. Os resultados apontaram que a amostra foi composta em sua maioria por pacientes do sexo masculino (52,9%), com média de idade de 37 anos, com diagnósticos de linfomas (38,6%) e submetidos a transplantes do tipo autólogo (65,7%). Quanto ao perfil terapêutico observou-se 33 medicamentos distintos pertencentes a 8 classes terapêuticas com predomínio dos quimioterápicos (34%). Observou-se que 72,7% dos medicamentos apresentaram potencial para interação medicamentosa, sendo que 79,2% eram precipitadores. Quanto à análise das características farmacológicas que predispunham as IM verificou-se que 66,6% dos medicamentos afetavam o metabolismo hepático, inibindo-o (45,8%) ou estimulando-o (20,8%). Entre os quimioterápicos antimicrobianos 66,7% apresentaram características potencialmente interativas. Metade da amostra foi exposta a combinações de antimicrobianos potencialmente interativos (fluconazol, ciprofloxacina e sulfametoxazol+trimetoprima) e outros medicamentos; sendo identificadas 13 IM distintas, todas do tipo farmacocinética. A maioria das IM (92,3%) apresentou severidade moderada, com bom nível de evidência cientifica (61,6%), que poderiam resultar em elevação dos níveis séricos do agente combinado com o antimicrobiano (77,0%), com tempo de inicio dos efeitos demorado (61,5%). Houve associação estatisticamente significante entre ocorrência de IM e sexo (p<0,001); entre IM e faixa etária (p<0,001); entre IM e número de medicamentos (p<0,001) / The present study have characterized the pharmacologic profile used by patients who undergo bone marrow transplant (BMT); identified the existing combinations between the potentially interactive anti-microbial drugs and those deriving from co-administration; and analyzed, using identified combinations, the possible drug interactions (DI) in regard to the following aspects: type of DI, severity level, scientific evidence, and potential medical implications. There were analyzed 70 prescriptions medication for patients who underwent a BMT in the phase of conditioning (day – 1), and who were in the hospital within the period of January to June 2005, in the Heart Institute of the School of Medicine Hospital of the University of São Paulo (Instituto do Coração do Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo). The data related to the medication therapy profile were collected from the patient handbook and the DI data were obtained by looking up in the Drug Interactions Facts and Drug Interactions Handbook. For data analysis, the description and inferential statistics were used and the multi-diverse logistic regression was applied. The results pointed out that the sample was primarily of patients of masculine gender (52,9%), with an average age of 37 years old, with lymphoma diagnosis (38,6%) and who were undergoing auto-transplants (65,7%). In regard to therapeutic profile, there were observed 33 different drugs from 8 therapy classes mainly of chemotherapy (34%). 72,7% of the medications showed to be potentially drug interactive, whereas 79,2% of them were precipitators. As for the pharmacology characteristic analysis that predisposes DI, it was verified that 66,6% of the medications affected the hepatic metabolism by inhibiting it (45,8%) or stimulating it (20,8%). Among the anti-microbial chemotherapy drugs, 66,7% presented potentially interactive characteristics. Half of the sample were exposed to anti-microbial combinations potentially interactive (fluconazole, ciprofloxacin e sulphamethoxazole+trimethoprim) and other medicaments; where 13 different DI were identified, all of them of the pharmacokinetic type. Most of the DI (92,3%) presented moderate severity, with good level of scientific evidence (61,6%), which could result in a higher level of serum of the agent when combined with the anti-microbial drugs (77,0%), with prolonged time for starting the effects (61,5%). There was a statistically significant association between the DI occurrence and sex (p<0,001); between DI and 40-49 year-old age-group (p<0,001); between DI and more than 4 number of medicaments (p<0,001)

O câncer é umas das principais causas de morte no mundo. Com a falta de critério individual para o tratamento de câncer metastático, a quimioterapia ainda é realizada com fármacos de toxicidade significativa como antraciclinas e taxanos. Portanto, a busca por novos fármacos é de suma importância. Os alquilfosfolipídios constituem uma nova classe de fármacos antineoplásicos, tendo como protótipo a miltefosina, empregada para o tratamento tópico de metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Neste trabalho, investigou-se a rota sintética da miltefosina, bem como a síntese de novos análogos cicloalquílicos possivelmente menos hemolíticos e menos tóxicos. Para a síntese da miltefosina, 4 etapas foram realizadas: a) obtenção do Dicloreto de fosforoexadecila; b) obtenção de 2-(hexadeciloxi)-3-metil-oxa-1,3,2- oxazofosfolano; c) obtenção do fosfato de 2-(metilamino) etil hexadecila; d) obtenção da miltefosina (hexadecilfosfocolina); sendo o fármaco obtido com sucesso. Em seguida, metodologias de monossubstituição em dióis simétricos foram investigadas para obtenção de &#969;-hidroxidecil-cicloalquilmetil éteres a serem empregados na rota da miltefosina visando análogos alcoxicicloalquilicos. Diversas tentativas foram empregadas sem sucesso, impedindo-nos de dar continuidade à síntese destes análogos. Partindo-se do reagente cicloexanoetanol e empregando-se a rota de síntese aprimorada da miltefosina, obtivemos o intermediário fosfato de 2-(metilamino)etil cicloexila puro. A última etapa, referente à metilação da amina, resultou em composto dimetilado ao invés do trimetilado esperado. Um ajuste dos parâmetros reacionais como, por exemplo, aumento da concentração dos reagentes de partida, deve resultar no composto planejado. Tanto o intermediário obtido quanto o análogo desejado poderão ser futuramente ensaiados quanto à atividade antitumoral e potencial hemolítico. / Cancer is one of the major causes of death worldwide. Due to the lack of individual standard treatment for metastatic cancer, chemotherapy is still based in the use of significantly toxic drugs like anthracyclines and taxanes. Hence, there is a need to search for new anticancer agents. Alkylphospholipids recently emerged as a new antitumor class and its lead compound, miltefosine, has been used for the topical treatment of cutaneous metastasis in breast cancer. However, this drug exhibits gastrointestinal toxicity and hemolytic activity. We investigated miltefosine synthetic route as well as the synthesis of cycloalkyl analogues possibly less toxic and hemolytic. We started from miltefosine synthesis, which included four steps: a) generation of hexadecyl phosphorodichloridate; b) generation of 2-(hexadecyloxy)-3-methyl-oxo-1,3,2-oxazaphospholane; c) generation of hexadecyl 2-(methylamino) ethyl phosphate; d) production of the final product miltefosine (hexadecylphosphocholine). The route was optimized, resulting in the desired drug. After that, several methods for symmetrical diols monoprotection were investigated aiming at the generation of &#969;-hydroxydecyl cycloalkylmethyl ethers to be further employed in miltefosine synthetic route aiming at alkoxycycloalkyl analogues. Several attempts were realized however unsuccessfully, preventing us to move on in these analogues synthesis. In a different approach, we started from cyclohexylethanol and, employing the synthetic route of miltefosine, obtained the third intermediate, 2-cyclohexylethyl 2- (methylamino)ethyl phosphate pure. The methylation step, last one to obtain the cycloalkyl analogue, resulted in a dimethyl analogue instead of a trymethyl one. We believe that adjusting the reaction parameters, such as increasing reagents concentrations, should result in a successful methylation step. The intermediate obtained as well as the analogue planned might be future evaluated in terms of hemolytic potential and antitumor activity.