FREITAS, Marcos Rabelo de. Caracterização morfofuncional da ototoxicidade por cisplatina em ratos : avaliação do papel da apoptose e da otoproteção por amifostina . 2006. 170 f. Tese (Doutorado em Cirurgia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-03-21T13:25:01Z No. of bitstreams: 1 2006_tese_mrfreitas.pdf: 2221385 bytes, checksum: bc11010df643c7e4a4aebdb9c035e730 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2014-03-21T13:25:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_tese_mrfreitas.pdf: 2221385 bytes, checksum: bc11010df643c7e4a4aebdb9c035e730 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-03-21T13:25:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_tese_mrfreitas.pdf: 2221385 bytes, checksum: bc11010df643c7e4a4aebdb9c035e730 (MD5) Previous issue date: 2006 / Cisplatin (cis-diamminedicloroplatinum) is an antineoplastic drug frequently used in the treatment of a variety of cancers, specially the head-and-neck cancer. Ototoxicity, however, has been noted as a common side-effect of cisplatin, which may lead to significant interruptions in treatment, possibly impacting on local tumor control and patient survival. The aim of this work was to develop an experimental model in rats able to study the ototoxicity as a side effect of cisplatin and to perform otoprotection studies. In addition, we evaluated if apoptosis was involved in the cellular toxicity caused by cisplatin. Male Wistar rats were intraperitoneally (i.p.) treated with 24 mg/kg of cisplatin, which was divided into three equal doses (8mg/kg) or a single i.p. administration of 16 mg/kg. The animals were evaluated by distortion product otoacoustic emission (DPOAE) or brainstem evoked response audiometry (BERA) on the 3rd and 4th days after the cisplatin injection. After the functional hearing evaluation, a group of animals had their cochleas excised and processed for hematoxylin-eosin (HE) staining, terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated deoxyuridine triphosphate nick end-labeling (TUNEL), and immunostaining with a caspase-3 antibody. In another set of experiments, amifostine (240 mg/kg. i.p. divided in three daily doses of 80 mg/kg) was administered immediately before the cisplatin (24mg/kg). Treatment with cisplatin caused a significant body weigh loss starting on the 1st or 2nd days when compared to non-treated animals. The mortality rate remained low until the 3rd day with significant enhance on day 4. The treatment with cisplatin 24 mg/kg, but not 16 mg/kg, resulted in a significant decrease of the DPOAE. Both doses promoted an increase of the hearing limiar detected by BERA on day 3 and 4. Morphological observations indicate cochlear lesions mainly in the vascular stria and outer hair cells. Only the scores of cochlear lesions of animals treated with the highest dose of cisplatin were significant different when compared to the non-treated group. Apoptosis was involved in the cellular toxicity caused by cisplatin 16 mg/kg, on day 3. In the highest dose or for more drawn out time, however, others mechanisms of cell toxicity must be involved. Amifostine prevented the cisplatin ototoxicity detected by functional evaluation as well as the morphological analysis. Thus, in rats, the intraperitoneal injection of cisplatin 24 mg/kg, divided into 3 equal doses, consist in a viable model for study of this adverse effect of cisplatin, with ototoxicity detected by functional evaluation with BERA and morphologic evaluation by optic microscopy for HE stains, in the third day after the beginning of the administration. Moreover, it is useful for the research of the involved mechanisms with immunostaining techniques, and still for the evaluation of otoprotective drugs. / Cisplatina (cisdiaminodicloroplatinum) é um agente quimioterápico freqüentemente usado para o tratamento de várias linhagens de neoplasias, mormente as de cabeça e pescoço. Contudo, a ototoxicidade permanece sendo um dos efeitos colaterais causadores de significativa morbidade e que freqüentemente limita sua utilização. O objetivo principal deste trabalho foi desenvolver um modelo experimental para o estudo da ototoxicidade por cisplatina em ratos e, nesse modelo, avaliar se a apoptose fazia parte dos mecanismos de lesão celular. Buscou-se ainda averiguar se o modelo desenvolvido era viável para estudos de otoproteção. Foram utilizados ratos Wistar machos aos quais se administrou cisplatina por via intraperitoneal (IP) nas doses de 24 mg/kg, fracionada em três doses diárias de 8 mg/kg ou 16 mg/kg em infusão única. Os animais foram avaliados através de emissões otoacústicas evocadas produtos de distorção (EOAPD) ou potenciais auditivos evocados de tronco encefálico (PAETE) no terceiro (D3) e quarto (D4) dias após o início da infusão das drogas. Ao final da avaliação funcional auditiva, um grupo de animais teve suas cócleas removidas para estudo morfológico por microscopia óptica em colorações por hematoxilinaeosina (HE) e imunohistoquímica para apoptose pelo método TUNEL e para detecção de caspase 3. A um grupo de animais injetados com cisplatina 24 mg/kg foi realizada uma administração prévia de amifostina via IP na dose de 240 mg/kg, dividida em três doses diárias de 80 mg/kg/dia. Os animais tratados, diferente de seus controles, apresentaram uma significativa redução de peso a partir do primeiro ou segundo dia após a administração das drogas, que não foi diferente para ambas as doses. A mortalidade foi baixa até o terceiro dia, mas aumentou significativamente no quarto dia. O grupo tratado com 24 mg/kg mostrou diminuição significativa da amplitude das EOAPD e aumento do limiar eletrofisiológico pelo PAETE no D3 e D4. A dose de 16 mg/kg não foi capaz de promover redução significativa da amplitude das EOAPD, mas promoveu elevação do limiar auditivo dos animais, detectado através de PAETE. As lesões cocleares verificadas no estudo morfológico se deram na estria vascular e nas células ciliadas externas, e os escores de lesão foram significativamente maiores que nos grupos controle apenas com a dose de 24 mg/kg. A apoptose foi o mecanismo de lesão responsável pela ototoxicidade da cisplatina na dose de 16 mg/kg quando os animais foram avaliados no D3. Já em doses maiores (24 mg/kg) ou por um tempo mais prolongado de avaliação (D4) outras vias de lesão celular estavam envolvidas. A amifostina promoveu proteção contra a otoxicidade causada pela cisplatina tanto na avaliação funcional quanto na morfológica. Assim, em ratos, a dose fracionada de 24 mg/kg de cisplatina com avaliação funcional no terceiro dia após o início da administração por PAETE e morfológica por microscopia óptica em colorações por HE, constitui-se em um modelo viável para estudos de ototoxicidade. Também se presta para a pesquisa dos mecanismos envolvidos com técnicas de imunohistoquímica e ainda para a avaliação de drogas otoprotetoras.

MARTINS, Marcos Jullian Barreto. Efeito do pré-condicionamento isquêmico à distância na ototoxicidade em ratos induzida por cisplatina. 2015. 83 f. Dissertação (Mestrado em Cirurgia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T15:48:36Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_mjbmartins.pdf: 5330125 bytes, checksum: fcc2e74ec02b4cc3e6ffde951faf1c56 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2016-03-07T16:08:38Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_mjbmartins.pdf: 5330125 bytes, checksum: fcc2e74ec02b4cc3e6ffde951faf1c56 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-07T16:08:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_mjbmartins.pdf: 5330125 bytes, checksum: fcc2e74ec02b4cc3e6ffde951faf1c56 (MD5) Previous issue date: 2015 / Ototoxicity can be decribed as a lost of auditory or vestibular function as a consequence of injury in cells of the inner ear. Despite of this effect, same antineoplastic drugs, as cisplatin, can not be excluded as an option for the pacient with a malignant tumor, because of its efficiency and the lack of options for terapeutic protocols. Remote ischemic preconditioning (RIPC) was proposed from the study that the ischemic preconditioning (IPC) of a cardiac vascular area could protect another completely different. Among the studies with RIPC, studies on the induction of ischemia in animals by ischemia and reperfusion of anterior or posterior paws is widely used, due to its easy application and low cost. Based on these knowledge, a study was proposed with induction by cisplatin ototoxicity in rats at a dose of 32mg / kg, divided in 04 applications of 08 mg / kg / day, which proved to be a toxic dose and low mortality from the experience of our research group, and otoprotection with ischemic preconditioning in the right hind paw. The Wistar rats were anesthetized. Those with normal otoscopy were evaluated by hearing tests through auditory brainstem response (ABR). After this evaluation, cisplatin was administered intraperitoneally, group 1 (n=08 rats), and saline intraperitoneally, group 2 (n=08 rats). In groups 3 (n=09 rats) and 4 (n=07 rats), there was a right hind paw ischemia for 10 min followed by reperfusion for 30 minutes, when it was administered after intraperitoneal cisplatin (group 3) and saline (group 4). At the end (D4), all were evaluated by ABR. The right temporal bone was removed after euthanasia. The cochlea was dissected for the techniques of optical microscopy and immunohistochemistry. Based on the results of this study, it was found that the RIPC, a mechanism already largely established, protects significantly the functional damage in the cochlea by cisplatin, through functional evaluation ABR (p = 0.0477). There was no statistical difference in the analysis by optical microscopy (p> 0.05). Reversal immunostaining was observed in group 3, tumor necrosis factor α and nitric oxide synthase induced lesion stria vascularis of cisplatin. It was obtained protection of the sisthemic toxicity of cisplatin. This study found that the RIPC protected the cisplatin-induced ototoxicity in functional assessment by ABR and protected systemic toxicity by the evaluation of weight measures. / A ototoxicidade pode ser descrita como a perda da função auditiva e ou vestibular decorrente de lesões celulares das estruturas da orelha interna por substâncias químicas. Apesar do potencial ototóxico de algumas drogas antineoplásicas, como a cisplatina, não se deve desprezá-las como uma alternativa terapêutica para o paciente portador de neoplasia maligna, devido a sua eficácia e escassez de opções para protocolos terapêuticos. O pré-condicionamento isquêmico à distância (dPCI) foi proposto a partir do estudo de que o pré-condicionamento isquêmico (PCI) de uma área vascular cardíaca poderia proteger outra totalmente distinta. Dentre os estudos com dPCI, os estudos com indução de isquemia em animais através da isquemia e reperfusão de patas anteriores ou posteriores é bastante utilizado, devido à sua fácil aplicabilidade e ao baixo custo. Baseando-se nesses conhecimentos, propôs-se um estudo com indução de ototoxicidade em ratos por cisplatina na dose de 32mg/kg, dividida em 04 aplicações de 08mg/kg/dia, que mostrou ser uma dose tóxica e com baixa mortalidade a partir da experiência de nosso grupo de pesquisa, e otoproteção com pré-condicionamento isquêmico em pata traseira direita. Os ratos Wistar foram submetidos à anestesia. Aqueles com otoscopia normal realizaram avaliação auditiva por meio do potencial evocado auditivo de tronco encefálico (PAETE). Após essa avaliação, administrou-se cisplatina via intraperitoneal, grupo 1(n=08 animais), e salina via intraperitoneal, grupo 2 (n=08 animais). Nos grupos 3 (n=09 animais) e 4 (n=07 animais), realizou-se uma isquemia de pata traseira direita por 10 minutos seguida de reperfusão por 30 minutos, quando após administrou-se via intraperitoneal cisplatina (grupo 3) e salina (grupo 4). Ao final (D4), todos foram avaliados por PAETE. Foi removido o osso temporal direito, após eutanásia. A cóclea foi dissecada para realização das técnicas de microscopia óptica e imuno-histoquímica. Baseado nos resultados deste estudo, encontrou-se que o dPCI, mecanismo já amplamente estabelecido, protegeu de forma significante a lesão funcional na cóclea por cisplatina, através da avaliação funcional por PAETE (p=0,0477). Não se observou diferença estatística na análise por microscopia óptica (p>0,05). Foi observado reversão de imunomarcação, no grupo 3, de fator de necrose tumoral α e óxido nítrico sintase induzida da lesão em estria vascular por cisplatina. Obteve-se proteção na ototoxicidade sistêmica da cisplatina. Conclui-se que o dPCI protegeu a ototoxicidade por cisplatina na avaliação funcional por PAETE e protegeu a toxicidade sistêmica pela avaliação do peso.

Orientadores: Ubirajara Ferreira, Sidney Glina / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-07T05:07:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Castro_MarcosAntonioSantana_M.pdf: 1660960 bytes, checksum: 01fb3a36cde03c94c15d31bc92d19ac1 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: INTRODUÇÃO: A cisplatina é uma droga amplamente utilizada no tratamento do câncer e seu efeito antineoplásico deve-se à habilidade de inibir a síntese de ácido desoxirribonucléico (DNA). O grau de lesão testicular induzido por este quimioterápico é variável, podendo afetar tanto o epitélio seminífero como as estruturas do tecido intertubular. Sabe-se ainda, que a cisplatina induz à queda dos níveis de antioxidantes séricos, que pode resultar em falência do mecanismo de defesa contra a lesão oxidativa ocorrida. OBJETIVO: Verificar os efeitos da administração isolada da cisplatina ou associada a superóxido de dismutase (SOD) e catalase na quantificação da produção espermática através de contagens das células da linhagem espermatogênica e das reservas espermáticas testicular e epididimária, e nas proporções volumétricas dos componentes testiculares de ratos adultos. MATERIAL E MÉTODOS: Vinte e quatro ratos Wistar adultos foram divididos casualmente em três grupos: Grupo I - Controle: submetidos à injeção intraperitoneal (IP) de soro fisiológico (SF) a 0,9% e também, através da veia femoral (n = 8); Grupo II: submetidos à injeção IP de cisplatina na dose de 4 mg/kg de peso corporal e a SF 0,9%, através da veia femoral (n = 8) e Grupo III: submetidos à injeção IP de cisplatina na mesma dose e a SOD + catalase, na dose de 2,5 mg/ml cada, através da veia femoral (n = 8). Todos os animais foram sacrificados 13 dias após injeção intraperitoneal. RESULTADOS: O tratamento com cisplatina com ou sem uso de antioxidantes não afetou os seguintes parâmetros: (1) pesos testicular, epididimário e das glândulas anexas; (2) número de células da linhagem espermatogênica assim como nas razões destas células com as células de Sertoli; (3) reservas espermáticas testicular e epididimária totais ou por grama de parênquima; e (4) diâmetro nuclear/nucleolar médio das espermatogônias, espermatócitos primários em preleptóteno, em paquíteno e das células de Sertoli. Entretanto, o tratamento afetou significativamente os seguintes parâmetros: (1) peso corporal de ratos tratados com cisplatina e cisplatina + antioxidantes reduzidos; (2) proporção volumétrica que se mostrou diminuída no epitélio seminífero testicular nos animais tratados com cisplatina sugestivo de possível proteção pelos antioxidantes; (3) percentual da túnica própria dos testículos de ratos tratados com cisplatina + antioxidantes que se mostrou aumentado em relação aos tratados com cisplatina; (4) percentual do estroma testicular dos animais tratados com cisplatina aumentado em relação aos tratados com cisplatina + antioxidantes; (5) percentual de núcleos das células de Leydig dos testículos de ratos tratados com cisplatina e cisplatina + antioxidantes que se evidenciou reduzido; e (6) diâmetro nuclear médio de espermátides arredondadas nos animais tratados com cisplatina e cisplatina + antioxidantes que se mostrou reduzido. CONCLUSÕES: a proporção volumétrica dos componentes testiculares, principalmente o epitélio seminífero, foi o parâmetro mais afetado pela cisplatina, sendo este efeito redutor minimizado pelo uso de antioxidantes / Abstract: INTRODUCTION: Cisplatin is a common widely used antineoplasic drug with the ability to inhibit DNA synthesis. The extent of testicular lesion induced by cisplatin is variable affecting both the seminiferous epithelium and the structures of the intertubular spaces. Cisplatin is also known to lead to a reduction of the serum levels of antioxidants which could result in the failure of the defense mechanism against oxidative lesion. OBJECTIVE: To evaluate the effects of the administration of cisplatin alone or in association with superoxide dismutase (SOD) and catalase in the quantification of sperm production through the analysis of germ cell counts, of testicular and epidydimal sperm reserves as well as of the volumetric densities of the testicular components of adult rats. MATERIAL AND METHODS: Twenty-four adults Wistar rats were randomly assigned to either of three groups: Group I- Control: submitted to i.p. injection of 0,9% saline solution as well as through the femoral vein (n=8); Group II: submitted to i.p. injection of cisplatin (4mg/kg body weight) and 0,9% saline solution through the femoral vein (n=8) and Group III: submitted to i.p. injection of cisplatin (4mg/kg body weight) and SOD + catalase (2,5mg/ml each) injection through the femoral vein (n=8). All animals were killed 13 days following i.p injection. RESULTS: Treatment with cisplatin or cisplatin plus antioxidants did not affect the following parameters: (1) testicular, epidydimal and the accessory complex glands; (2) number of germ cells as well as their ratios to the Sertoli cells; (3) testicular and epidydimal sperm reserves (total or per gram) and (4) nuclear/nucleolar mean diameter of spermatogonia, primary spermatocytes at preleptotene and pachytene stages and the Sertoli cells. However, the treatment significantly affected the following parameters to a variable extent: (1) reduced body weight of rats treated with cisplatin and cisplatin plus antioxidants; (2) reduced volume density of testicular seminiferous epithelium in animals treated with cisplatin but protected with antioxidants; (3) increased percentage of the testicular tunica propria of the rats treated with cisplatin plus antioxidants in comparison with the cisplatin treated animals; (4) increased percentage of testicular stroma in animals treated with cisplatin as compared to the cisplatin plus antioxidants treated rats; (5) reduced percentage of the Leydig cell nuclei of rats treated both with cisplatin and cisplatin plus antioxidants and (6) reduced mean nuclear diameter of round spermatids of rats treated both with cisplatin and cisplatin plus antioxidants. CONCLUSION: volume density of the testicular components, mainly that of the seminiferous epithelium, was the most important parameter affected by cisplatin, its effect being ameliorated by the use of antioxidants / Mestrado / Cirurgia / Mestre em Cirurgia

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En la práctica clínica se han observado grandes variaciones interindividuales, tanto en la respuesta como en la toxicidad asociadas con las terapias anticancerígenas. El presente trabajo tiene por objetivo estudiar la asociación entre polimorfismos genéticos en enzimas de biotransformación y la toxicidad del esquema cisplatino-etopósido-bleomicina (PEB) en pacientes con cáncer testicular y evaluar la influencia del polimorfismo genético en GSTM1 en la farmacocinética de cisplatino. Para el cumplimiento de los objetivos se realizó la genotipificación de los polimorfismos CYP3A4*1B, GSTM1 nulo, GSTT1nulo y BLMH (A1450G) realizadas mediante PCR-RFLP a partir del ADN genómico total obtenido de sangre periférica de sesenta y tres (63) pacientes con cáncer testicular. Adicionalmente, a ocho (8) pacientes reclutados se les realizó un estudio farmacocinético en donde recibieron una infusión intravenosa por 2 horas de cisplatino (100 mg/m2). Los niveles plasmáticos de cisplatino fueron medidos por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los resultados muestran que los pacientes con el genotipo GSTM1 presente experimentan más leucopenia grado 3-4 (OR=0,2058; 95% IC 0,0405-1,0459, p=0,041chi2, p=0,052 Fisher). Linfocitopenia severa fue más frecuente en pacientes con el genotipo GSTT1 nulo (OR=29, 95% IC 1,29-650,0, p=0,002chi2, p=0,095 Fisher). Los pacientes con el genotipo BLMH A/G experimentaron más toxicidad hematológica grado 3-4 (OR=7,67, 95% IC 2,14-27,35-, p=0,001chi2, p=0,002 Fisher) y leucopenia grado 3-4 (OR=29, 95% IC 1,2938-650,015, p=0,002chi2, p=0,095 Fisher). Los datos farmacocinéticos se ajustaron a un modelo de dos compartimentos, el promedio poblacional estimado para el aclaramiento (CL) fue de 9,97 L/hr y el volumen de distribución en el compartimento central (V1) fue 6,48 L. Ninguna covariable mejoró la variabilidad intersujeto asociada con los parámetros farmacocinéticos. No se observó ninguna asociación significativa entre la farmacocinética y GSTM1. En conclusión, los polimorfismos GSTM1 nulo, GSTT1 nulo y BMLH (A1450G) están relacionados con la toxicidad luego del esquema de quimioterapia en pacientes con cáncer testicular. En el estudio farmacocinético preliminar de cisplatino, ningún parámetro se ve influenciado por el genotipo GSTM1 / In the clinical practice were observed large interindividual variations both the response and the toxicity in the anticancer therapy. The present work aimed to study the association among the genetics polymorphisms in the biotransformation enzymes and toxicity in cisplatin-etoposide-bleomycin (PEB) chemotherapy in testicular cancer patients and to evaluate the influence of genetic polymorphism in GSTM1 on the pharmacokinetics of cisplatin. Genotyping of CYP3A4*1B, GSTM1 null, GSTT1 null and BLMH (A1450G) polymorphisms was performed by PCR – RFLP of genomic DNA obtained from the peripheral blood of sixty three (63) testicular cancer patients. Additionally, the eight (8) patients recruited to the pharmacokinetics study received a 2 hours intravenous infusion of cisplatin (100 mg/m2). Plasma levels of cisplatin were measured by high-performance liquid chromatography (HPLC). Results showed that the patients GSTM1 present genotype experienced more grade 3-4 leucopenia (OR=0,2058; 95% CI 0,0405-1,0459, p=0,041chi2, p=0,052 fisher). Severe linfocitopenia was more frequent in patients GSTT1 null genotype (OR=29, 95% CI 1,2938-650,015, p=0,002chi2, p=0,095 fisher). Patients BLMH A/G genotype experienced more grade 3-4 hematological toxicity (OR=7,67, 95% CI 2,14-27,35-, p=0,001chi2, p=0,002 fisher) and grade 3-4 leucopenia (OR=29, 95% CI 1,2938-650,015, p=0,002chi2, p=0,095 fisher). Dates pharmacokinetics were adjusted to a linear two-compartment model, the mean population estimates for clearence (CL) were 9,97 L/hr and central distribution volume (V1) were 6,48 L. No covariate improved the intersubject variability associated with pharmacokinetics parameters. No association among pharmacokinetics parameters and GSTM1 genotype were significant. In conclusion, GSTM1 null, GSTT1 null and BLMH A1450G polymorphisms were related with toxicity from chemotherapy testicular cancer. In the pharmacokinetics preliminary study of cisplatin, no parameters were influenced for GSTM1 genotype. Key words: Pharmacogenetics, polymorphisms, testicular cancer

En esta tesis se desarrollan estudios teóricos relacionados con la adsorción del cisplatino, cis[PtCl2(NH3)2] (fármaco utilizado ampliamente en la terapia oncológica), y sus complejos cis[PtCl(NH3)2]+ y cis[Pt(NH3)2]2+, primeramente en una superficie hidratada de SiO2(111), y luego funcionalizando esta superficie con el grupo tiol –SH, y el grupo ciano –CN. En una segunda parte se estudia la adsorción del cisplatino y sus complejos en la superficie hidratada SiO2(100), y luego funcionalizando esta superficie con átomos de potasio K, magnesio Mg, y los grupos metilo -CH3 y amino -NH2. En todos los casos para obtener información detallada sobre las energías de adsorción, se realizan cálculos con el método Atom Superposition and Electron Delocalization (ASED). También se realizan cálculos complementarios de la estructura electrónica y enlace químico. Empleamos el programa Yet Another Extended Hückel Molecular Orbital (YAeHMOP) para la construcción de las curvas de densidad de estados (DOS) y las curvas de la superposición de poblaciones de orbitales cristalinos (COOP). Se analiza el efecto de la funcionalización en las propiedades de adsorción de las superficies SiO2(111) y SiO2(100), los enlaces responsables de la interacción molécula/complejos-superficie y los cambios producidos en la estructura electrónica durante el proceso de adsorción. / In this thesis, we developed theoretical studies related to the possibility of adsorption of cisplatin, cis[PtCl2(NH3)2] (a drug widely used in cancer therapy), and their complexes [PtCl(NH3)2]+ and cis[Pt(NH3)2]2+, initially in a hydrated SiO2(111) surface, and, then, by functionalizing the surface with the thiol -SH, and the cyano -CN groups. In the second section we studied the adsorption of cisplatin and its complexes in a SiO2(100) hydrated surface and, then, by functionalizing the surface with potassium, K, atoms and magnesium, Mg, atoms, and methyl -CH3 and amino -NH2 groups. In all cases the calculations are performed with the Atom Superposition and Electron Delocalization (ASED) method to obtain adsorption energies. Additional calculations are also performed on the electronic structure and chemical bonding. The Yet Another Extended Hückel Molecular Orbital (YAeHMOP) program is used to plot the density of states (DOS) and crystal overlap orbital population (COOP) curves. The effect of functionalization is analyzed during the adsorption on SiO2(111) and SiO2(100) surfaces, the main molecule/complex-surface bonds and the electronic structure changes after the adsorption process.

Introdução: A cisplatina tem sido associada à perda auditiva. O local da toxicidade são as células ciliadas externas da cóclea. Geralmente, o dano é irreversível, bilateral e a perda auditiva se caracteriza por ser neurossensorial em freqüências altas. Este estudo foi realizado para avaliar a função auditiva de crianças e adolescentes com câncer tratados com cisplatina. Procedimentos: Vinte e três pacientes sobreviventes do tratamento de câncer com cisplatina no Serviço de Oncologia Pediátrica do HCPA no período de 1991-2004 realizaram audiometria tonal liminar, emissões otoacústicas evocadas transitórias (TEOA) e emissões otoacústicas evocadas por produto de distorção (DPEOA). Resultados: 61% dos pacientes tinham o diagnóstico de osteossarcoma, 17% tumores de células germinativas e 22% tumor hepático. A mediana da idade dos pacientes foi de 12,3 anos e a mediana da dose total de cisplatina recebida foi 406mg/m2. A perda auditiva observada na audiometria foi moderada a severa, bilateral e em altas freqüências. As TEOA e as DPEOA detectaram 22% e 71% de alterações cocleares, respectivamente. Foi observada alta concordância entre os achados da audiometria e da DPEOA (P=0.01). Não houve influencia de sexo, diagnóstico e uso de outras drogas ototóxicas concomitantemente à cisplatina na perda auditiva. Observou-se uma tendência de aumento da perda auditiva para pacientes mais jovens e para aqueles com maior dose cumulativa de cisplatina. Conclusão: Este estudo fornece evidências do dano auditivo causado pela cisplatina e salienta a importância de monitorar a função auditiva em crianças e adolescentes submetidos a tratamento antineoplásico com cisplatina, especialmente em crianças pequenas, que apresentam um risco maior de perda auditiva, capaz de comprometer o desenvolvimento da linguagem oral e escrita.

O objetivo geral desta pesquisa foi estudar os efeitos neurocomportamentais associados à administração de agentes antineoplásicos. Mais especificamente, investigamos os possíveis efeitos da cisplatina sobre a memória aversiva em ratos, medidos através das tarefas da esquiva inibitória. Diversos estudos associam à ação dos quimioterápicos as disfunções cognitivas constatadas em pacientes submetidos a tratamentos antineoplásicos. Cogita-se que eles teriam a capacidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica e estariam relacionados ao aumento do estresse oxidativo e dos níveis de citocinas. Além disso, fatores como deficiências no reparo do DNA, encurtamento dos telômeros, disfunções nos mecanismos de restauração neural e de liberação de neurotransmissores e a diminuição nos níveis de estrógeno e testosterona podem potencializar seus efeitos sobre a cognição. Em modelos animais, embora não haja unanimidade, há a indicação da existência de efeitos cognitivos, que aparecem na maioria das vezes em curto prazo e são reversíveis, e que variam de acordo com a dose utilizada. Além disso, os estudos começam a indicar que os quimioterápicos agem sobre funções cognitivas específicas. Em relação à cisplatina, estudos neurofisiológicos sugerem que ela pode influenciar a nocicepção, aumentar a excitabilidade dos neurônios de ampla faixa dinâmica da medula espinhal, diminuir a condução nervosa e afetar os neurônios do gânglio da raiz dorsal. No experimento realizado, foram administradas três doses de cisplatina (0,1, 0,3 e 1 mg/Kg i.p.) em ratos Wistar machos adultos, que em seguida realizaram a habituação em campo aberto. Uma semana depois, foram treinados na tarefa de esquiva inibitória e testados 24h e uma semana após. Os resultados mostram que a cisplatina não afetou o comportamento dos ratos em campo aberto, mas induziu um aumento de desempenho na tarefa da esquiva inibitória, medido uma semana após o treino, o que leva à conclusão de que essa droga pode induzir uma facilitação da memória de longo prazo.

O objetivo geral desta pesquisa foi estudar os efeitos neurocomportamentais associados à administração de agentes antineoplásicos. Mais especificamente, investigamos os possíveis efeitos da cisplatina sobre a memória aversiva em ratos, medidos através das tarefas da esquiva inibitória. Diversos estudos associam à ação dos quimioterápicos as disfunções cognitivas constatadas em pacientes submetidos a tratamentos antineoplásicos. Cogita-se que eles teriam a capacidade de ultrapassar a barreira hematoencefálica e estariam relacionados ao aumento do estresse oxidativo e dos níveis de citocinas. Além disso, fatores como deficiências no reparo do DNA, encurtamento dos telômeros, disfunções nos mecanismos de restauração neural e de liberação de neurotransmissores e a diminuição nos níveis de estrógeno e testosterona podem potencializar seus efeitos sobre a cognição. Em modelos animais, embora não haja unanimidade, há a indicação da existência de efeitos cognitivos, que aparecem na maioria das vezes em curto prazo e são reversíveis, e que variam de acordo com a dose utilizada. Além disso, os estudos começam a indicar que os quimioterápicos agem sobre funções cognitivas específicas. Em relação à cisplatina, estudos neurofisiológicos sugerem que ela pode influenciar a nocicepção, aumentar a excitabilidade dos neurônios de ampla faixa dinâmica da medula espinhal, diminuir a condução nervosa e afetar os neurônios do gânglio da raiz dorsal. No experimento realizado, foram administradas três doses de cisplatina (0,1, 0,3 e 1 mg/Kg i.p.) em ratos Wistar machos adultos, que em seguida realizaram a habituação em campo aberto. Uma semana depois, foram treinados na tarefa de esquiva inibitória e testados 24h e uma semana após. Os resultados mostram que a cisplatina não afetou o comportamento dos ratos em campo aberto, mas induziu um aumento de desempenho na tarefa da esquiva inibitória, medido uma semana após o treino, o que leva à conclusão de que essa droga pode induzir uma facilitação da memória de longo prazo.

Introdução: A cisplatina tem sido associada à perda auditiva. O local da toxicidade são as células ciliadas externas da cóclea. Geralmente, o dano é irreversível, bilateral e a perda auditiva se caracteriza por ser neurossensorial em freqüências altas. Este estudo foi realizado para avaliar a função auditiva de crianças e adolescentes com câncer tratados com cisplatina. Procedimentos: Vinte e três pacientes sobreviventes do tratamento de câncer com cisplatina no Serviço de Oncologia Pediátrica do HCPA no período de 1991-2004 realizaram audiometria tonal liminar, emissões otoacústicas evocadas transitórias (TEOA) e emissões otoacústicas evocadas por produto de distorção (DPEOA). Resultados: 61% dos pacientes tinham o diagnóstico de osteossarcoma, 17% tumores de células germinativas e 22% tumor hepático. A mediana da idade dos pacientes foi de 12,3 anos e a mediana da dose total de cisplatina recebida foi 406mg/m2. A perda auditiva observada na audiometria foi moderada a severa, bilateral e em altas freqüências. As TEOA e as DPEOA detectaram 22% e 71% de alterações cocleares, respectivamente. Foi observada alta concordância entre os achados da audiometria e da DPEOA (P=0.01). Não houve influencia de sexo, diagnóstico e uso de outras drogas ototóxicas concomitantemente à cisplatina na perda auditiva. Observou-se uma tendência de aumento da perda auditiva para pacientes mais jovens e para aqueles com maior dose cumulativa de cisplatina. Conclusão: Este estudo fornece evidências do dano auditivo causado pela cisplatina e salienta a importância de monitorar a função auditiva em crianças e adolescentes submetidos a tratamento antineoplásico com cisplatina, especialmente em crianças pequenas, que apresentam um risco maior de perda auditiva, capaz de comprometer o desenvolvimento da linguagem oral e escrita.

Introdução: A cisplatina tem sido associada à perda auditiva. O local da toxicidade são as células ciliadas externas da cóclea. Geralmente, o dano é irreversível, bilateral e a perda auditiva se caracteriza por ser neurossensorial em freqüências altas. Este estudo foi realizado para avaliar a função auditiva de crianças e adolescentes com câncer tratados com cisplatina. Procedimentos: Vinte e três pacientes sobreviventes do tratamento de câncer com cisplatina no Serviço de Oncologia Pediátrica do HCPA no período de 1991-2004 realizaram audiometria tonal liminar, emissões otoacústicas evocadas transitórias (TEOA) e emissões otoacústicas evocadas por produto de distorção (DPEOA). Resultados: 61% dos pacientes tinham o diagnóstico de osteossarcoma, 17% tumores de células germinativas e 22% tumor hepático. A mediana da idade dos pacientes foi de 12,3 anos e a mediana da dose total de cisplatina recebida foi 406mg/m2. A perda auditiva observada na audiometria foi moderada a severa, bilateral e em altas freqüências. As TEOA e as DPEOA detectaram 22% e 71% de alterações cocleares, respectivamente. Foi observada alta concordância entre os achados da audiometria e da DPEOA (P=0.01). Não houve influencia de sexo, diagnóstico e uso de outras drogas ototóxicas concomitantemente à cisplatina na perda auditiva. Observou-se uma tendência de aumento da perda auditiva para pacientes mais jovens e para aqueles com maior dose cumulativa de cisplatina. Conclusão: Este estudo fornece evidências do dano auditivo causado pela cisplatina e salienta a importância de monitorar a função auditiva em crianças e adolescentes submetidos a tratamento antineoplásico com cisplatina, especialmente em crianças pequenas, que apresentam um risco maior de perda auditiva, capaz de comprometer o desenvolvimento da linguagem oral e escrita.